急性失代償性心力衰竭注冊研究(ADHERE研究)進展

邊 圓 曹盛川 呂瑞娟 曹立軍 于丹玉 張 健 徐 峰 陳玉國

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科/急性心衰單元(AHFU)，山東 濟南 250012)

ADHERE研究是美國國家急性失代償性心力衰竭注冊研究(Acute Decompensated Heart Failure National Registry)的簡稱，自2001年開始入組病例，距今已經(jīng)15年〔1〕。該研究是主要基于美國人群的多中心注冊研究，分中心達300個左右，總?cè)虢M人數(shù)近20萬例，其研究規(guī)模之大在心血管領(lǐng)域內(nèi)堪比Farmingham研究、TIMI系列研究等。研究前4年主要收集病例，2005年后至2014年，全部或部分基于該研究人群及與之相關(guān)的文獻發(fā)表了數(shù)十篇，總影響因子已近300，其中不乏NEJM、JAMA、JACC、Arch Intern Med等業(yè)內(nèi)頂尖雜志。2016年5月歐洲心臟年會(ESC)發(fā)布的《急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》在嗎啡和腦鈉肽(BNP)的使用等問題上引用了該研究的結(jié)論〔2〕。2015年ESC等發(fā)布的《急性心力衰竭院前和住院早期管理共識》〔3〕，亦在多處引用了ADHERE研究的相關(guān)結(jié)論。ADHERE研究回答了急性失代償性心力衰竭相關(guān)的眾多熱點問題，但也留下了更多研究空間。圍繞其中較有影響力的研究性論著共35篇〔1，4～37〕文章，我們做一綜述。

1 ADHERE研究的研究內(nèi)容和重要結(jié)論

1.1研究內(nèi)容 按照2014年的SCI影響因子把重要的35篇〔1,4～37〕文獻進行歸納整理，按照影響因子的高低排序，逐步梳理在過去十多年急性心力衰竭(AHF)領(lǐng)域的研究中，國際知名雜志最為關(guān)注的熱點問題。雖然ADHERE研究涉及AHF的方方面面，但是高影響因子雜志還是傾向發(fā)表危險分層類〔如肌鈣蛋白、BNP、AHF評分、健康教育分層、射血分?jǐn)?shù)(EF)〕文章〔4～8,10〕，治療方法(利尿劑、無創(chuàng)呼吸機、血管活性藥物、抗凝藥物、嗎啡等)文章雖然數(shù)量較多〔9,16,28,33,37〕，但是總體影響因子偏低，不同人群的AHF亦能得到關(guān)注(女性、肥胖、吸毒者等)〔15,22,36〕，除了醫(yī)療方面，護理研究的文章也受到重視〔10,11,36〕，另外，AHF自身相關(guān)的一些特點也受到專家認可(腎功能正常僅占9%、胸片陰性占20%等)〔20,27〕。

1.2重要結(jié)論 盡管國內(nèi)外多個急性心力衰竭指南引用了該系列研究的多篇文章，提出了不同級別的推薦意見。在這里我們還是把本研究的重要結(jié)論總結(jié)一下，看看單由本研究對于AHF的指導(dǎo)意義。①肌鈣蛋白、BNP均是AHF患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子〔4,8,23〕。應(yīng)注意BNP測定的延遲與AHF的治療延遲密切相關(guān)，且增加患者死亡率，尤其是在BNP水平較高的患者〔6〕。約20%的AHF患者胸片無充血征，應(yīng)提高對該部分患者的警惕〔20〕。②根據(jù)血尿素氮(BUN)、收縮壓(SBP)、血肌酐(sCr)三個指標(biāo)逐步將急性失代償性心力衰竭患者分為低危、中危(3，2，1)，高危人群，這5組人群死亡率逐漸升高。該方法簡便易行，有助于臨床醫(yī)師對患者進行危險分層〔5〕，男、女均可應(yīng)用該模型進行危險分層〔32〕。亦可根據(jù)EF值(25%，40%，55%)把AHF患者進行分層管理〔24〕。③老年AHF患者靜脈用藥的延遲與住院死亡率和住院時間延長相關(guān)，但不影響30 d轉(zhuǎn)歸〔19〕。④AHF患者首先嘗試無創(chuàng)通氣比直接氣管插管機械通氣獲益更大〔33〕。約15%的AHF患者接受了嗎啡治療，嗎啡的應(yīng)用可能帶來諸如機械通氣增加，ICU入住率增加和死亡率提高等風(fēng)險〔37〕。⑤早期應(yīng)用BNP能夠獲得較好臨床轉(zhuǎn)歸〔34〕。BNP合并利尿劑與單用利尿劑相比不增加住院死亡率〔16〕。BNP或擴血管藥物比正性肌力藥物(多巴酚丁胺和米力農(nóng))更能降低急性失代償性心力衰竭的死亡率，且使用腦鈉肽和硝酸甘油的住院死亡率無差異〔9〕。⑥AHF患者應(yīng)用預(yù)防靜脈血栓藥物比例偏低，約占1/3，使用低分子肝素和普通肝素對出院30 d轉(zhuǎn)歸影響無差別〔25,28〕。⑦呋塞米用量在160 mg/24 h以下的AHF患者住院死亡率低、ICU及住院時間縮短、對腎功影響小〔35〕。⑧AHF患者進行個體化健康教育是必要的，并且在指南指導(dǎo)下合理用藥，能夠改善住院期間的AHF的發(fā)病率和死亡率〔10,14〕。

其他要點：①女性AHF患者的特點：高齡多合并冠心病，高血壓，較少吸煙和高脂血癥，較高的入院左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，出院后依從性更差，因此，需要得到更多關(guān)注〔36〕。②左室收縮功能保留和不保留(40%為界)的AHF患者大約各占一半，收縮功能保留的AHF患者有以下特點：高齡、女性、血壓高，較少的心肌梗死病史、正在服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)類藥物，住院死亡率低〔7〕。③僅有9%的AHF患者入院時腎功能正常，腎功能異常影響AHF的治療和轉(zhuǎn)歸〔27〕。④AHF患者體重指數(shù)(BMI)越高，住院死亡率越低〔15〕。雖然以上的部分觀點已經(jīng)略顯過時，比如胸片幾乎已經(jīng)被床旁肺部超聲代替〔1,38〕，及BNP在急性失代償性心力衰竭的使用策略問題〔39〕等，而一些新的診治手段，如ST2〔40〕、松弛素〔41〕、左西孟旦〔42〕、超濾〔43〕等也需要大規(guī)模臨床研究的進一步驗證。但AHF的早期診斷和治療得到了進一步肯定，這與我們提出的“早期診斷、危險分層、正確分流、科學(xué)救治”急診科十六字方針不謀而合，因此AHF的救治應(yīng)提倡“早期診治、戰(zhàn)線前移”，這也是我們在國內(nèi)率先提出以急診科為主導(dǎo)，建立AHF單元(AHFU)，對該類患者進行綜合管理的思想基礎(chǔ)。

2 ADHERE研究的特點與思索

2.1研究設(shè)計縝密，采用電子表格 本研究有多篇重要文獻的發(fā)表，回答了在AHF領(lǐng)域內(nèi)許多困惑的問題，顯而易見在研究開始之前就已經(jīng)做好合理的試驗設(shè)計，納入指標(biāo)完整、有效，不能遺漏，否則不但容易出現(xiàn)偏倚，而且無法在關(guān)鍵問題上得到想要的答案。研究在設(shè)計之初就采用了電子病歷表格(eCRF)的形式，設(shè)計了一整套的數(shù)據(jù)處理軟件，方便大數(shù)據(jù)的管理維護，對于今天我們開展的大樣本、多中心臨床研究而言仍然具有重要的意義。

2.2既有回顧性研究，又有前瞻性研究 在整個系列研究中，既有回顧性研究，又有前瞻性研究，大部分文章是針對于AHF真實世界的研究，但是部分前瞻性研究為隊列研究，并非RCT研究，這也是依據(jù)本研究的許多證據(jù)推薦級別不高的原因，也受注冊研究的自身特點所限。

2.3既有大學(xué)附院，也有社區(qū)醫(yī)院 多中心研究究竟能否、如何納入不同級別的醫(yī)院，這個研究給予了答案，非大學(xué)附屬、社區(qū)醫(yī)院占到了2/3多，社區(qū)醫(yī)院納入人群與大學(xué)附屬醫(yī)院究竟有無差別？另一篇文章給出的結(jié)論是沒有差別〔17〕。但是相對于社區(qū)醫(yī)療比較完善的國家而言，我國基層醫(yī)院與大型醫(yī)院之間各方面的差別仍然較大，隨著分級診療等政策的進一步推廣，AHF患者在社區(qū)醫(yī)院也必將得到更好的救治。

2.4最重要的文章集中在4～8年 ADHERE研究自2001年開始至2004年初具規(guī)模(樣本量超10萬例)后，相應(yīng)的研究結(jié)果匯總、文章發(fā)表逐漸展開，研究初步完成后的第三、四年，無論是文章數(shù)量還是總影響因子才達到高峰。這也說明，大型臨床研究的成果產(chǎn)出比較晚，因此，大型臨床類課題的設(shè)計實施乃至驗收評價不應(yīng)限制在2～3年的時間甚至更少的時間，至少(10萬例規(guī)模)應(yīng)在6～7年，這也是符合客觀規(guī)律的，否則欲速則不達。

2.5第一作者大多是通訊作者 目前我國多中心的臨床研究正在如火如荼地開展，參研者均是學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)的翹楚，但研究成果如何分配卻成了一個難題，除了文章末尾有“專家委員會”和“致謝”外，ADHERE研究也給我們了一些借鑒。在這35篇重要文章中，第一作者大多是通訊作者，來自加州大學(xué)洛杉磯分校的Fonarow教授共有7篇文章作為第一作者/通信作者，為數(shù)量最多〔5,8,10,14,15,21,23〕；Peacock等〔4,34,35,37〕則有4篇文章入圍，包括一篇發(fā)表在NEJM，還有Yancy等〔7〕發(fā)表在JACC的1篇文章。提倡合作共贏，互惠互利，數(shù)據(jù)共享，多勞多得為原則，共同促成一項大型臨床研究得以成功完成是可取的。

2.6文章發(fā)表的一些技巧 這個大型研究文章發(fā)表的35篇重要的文章中，中位影響因子4.333(Am Heart J)，總平均影響因子7.610，7篇〔1,14～19〕文章發(fā)表在Am Heart J上，為最多，另外各有4篇〔6～9，25～28〕文章發(fā)表在JACC和J Cardiac Fail。因此，大型臨床產(chǎn)生的高質(zhì)量的研究文章會得到編輯部良好印象，利于開展進一步的合作。

總之，ADHERE研究作為一項急性失代償心力衰竭的大型多中心注冊研究，具有較大的指導(dǎo)意義，之后世界范圍內(nèi)開展的國家規(guī)模的AHF研究還有AHEAD〔44〕研究、ATTEND〔45〕研究、MOCA〔46〕研究、RICA〔47〕研究、RO-AHFS〔48〕研究等。相對而言，我國在急性心力衰竭的研究領(lǐng)域相對薄弱，缺乏翔實的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2014年8月5日在國內(nèi)率先成立了AHFU，此后又聯(lián)合50余家醫(yī)院相關(guān)專業(yè)成立了山東省急性心力衰竭協(xié)作組，通過調(diào)研AHF發(fā)病規(guī)律和流行病學(xué)特征，規(guī)范AHF的診治流程，提供開展AHF的基礎(chǔ)和臨床研究合作平臺，為國家衛(wèi)生主管部門醫(yī)療決策提供理論支持，并使其惠及民生。