慢性阻塞性肺疾病結(jié)構(gòu)重塑機(jī)制與中醫(yī)藥治療進(jìn)展

謝文英 季 書 尚立芝 劉 坦

(河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046)

慢性阻塞性肺病(COPD)是以不完全可逆氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)常見病〔1〕。因其高發(fā)病率、高病死率、高疾病負(fù)擔(dān)，引起全球廣泛重視〔2〕?；贑OPD氣道、肺和血管的結(jié)構(gòu)重塑的病機(jī)，探尋控制COPD的治療方法及新藥的作用機(jī)制，具有重要的臨床意義〔3～7〕。大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究顯示，中醫(yī)藥在治療COPD方面有一定的優(yōu)勢(shì)〔8～13〕。

1 COPD結(jié)構(gòu)重塑的病理機(jī)制

1.1COPD氣道結(jié)構(gòu)重塑 蛋白酶/抗蛋白酶失衡參與COPD氣道重塑。COPD的特征是呼氣氣流受限，氣道重構(gòu)是COPD氣流受限的主要機(jī)制〔12〕，蛋白酶/抗蛋白酶失衡，使小氣道細(xì)胞外基質(zhì)的合成/降解失衡致氣道纖維化、氣道阻力增加〔14〕。①基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)而引起氣道破壞和重構(gòu)〔15〕。MMP-9、MMP抑制劑(TIMP)-1由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等合成，MMP-9是MMPs家族中的重要成員，主要功能是降解ECM成分。MMP-9濃度的增高使氣道破壞及重塑增加〔16〕。COPD過程中炎癥介質(zhì)可激活p38MAPK信號(hào)通路。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β/p38MAPK信號(hào)通路，激活TIMP1、TIMP2，抑制MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-13的活性，使ECM降解減少〔17〕。②TGF-β/Smad信號(hào)通路是COPD氣道重構(gòu)機(jī)制中的主要通路之一。TGF-β1與其受體結(jié)合后，由Smad蛋白將信號(hào)經(jīng)胞質(zhì)傳至胞核〔18〕。Smad蛋白分子中磷酸化的Smad2、Smad3誘導(dǎo)Tβ1R/Smad復(fù)合物形成，增加合成Ⅰ型膠原、蛋白多糖、纖連蛋白等多種ECM；而Smad6、Smad7屬于抑制型Smad，Smad7的表達(dá)上調(diào)，通過抑制Smad2、Smad3磷酸化而阻止纖維化〔19〕。使用藥物干預(yù)TGF-β/Smad信號(hào)通路可望為基質(zhì)沉積的防治提供新的思路〔20〕。③上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)參與氣道重塑的全過程。TGF-β1是EMT發(fā)生所必不可少的誘導(dǎo)因子，在COPD的過程中，香煙煙霧、尼古丁、炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞及炎癥細(xì)胞釋放并活化TGF-β1增多，通過TGF-β/Smad、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Wnt、Hedgehog、Notch、Ras-MAPK和PI3K/AKT等一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同調(diào)節(jié)，激發(fā)氣道EMT，EMT導(dǎo)致上皮特征的丟失和間質(zhì)標(biāo)志的獲得〔21～23〕。上皮細(xì)胞極性消失，上皮細(xì)胞的標(biāo)記物表達(dá)減弱；而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物(纖維連接蛋白、成纖維細(xì)胞蛋白、波形蛋白等)及MMPs表達(dá)及活性增強(qiáng)，尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)受體(uPAR)表達(dá)增多，上皮細(xì)胞基膜的完整性被破壞，細(xì)胞獲得移動(dòng)和侵襲的特性〔24〕；同時(shí)EMT釋放的纖維連接蛋白和Ⅰ型膠原，致使COPD氣道管壁增厚，管腔狹窄，氣流受限〔25〕。COPD病理改變是小氣道壁膠原沉積和肺泡壁基質(zhì)破壞的共存〔26,27〕。氣道黏膜上皮細(xì)胞的損傷與EMT，小氣道彈性纖維蛋白降解，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白沉積于氣道壁及其周圍，使小氣道周圍纖維化〔28〕；然而肺泡壁基底膜被降解后未能修復(fù)〔29〕，使肺泡壁破壞，肺泡腔擴(kuò)大與融合，肺氣腫〔30〕形成。

1.2COPD肺泡壁結(jié)構(gòu)重塑

1.2.1肺泡細(xì)胞凋亡/增殖失衡參與COPD肺泡壁結(jié)構(gòu)重塑 研究發(fā)現(xiàn)COPD患者肺組織肺泡上皮細(xì)胞存在凋亡/增殖失平衡的現(xiàn)象〔31〕。肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(AECⅡ)是一種多功能干細(xì)胞，它既可以分化為AECⅠ，也可以通過有絲分裂產(chǎn)生子代AECⅡ。AECⅡ能分泌肺泡表面活性物質(zhì)，維持肺泡正常形態(tài)。若AECⅡ受損，使肺泡上皮細(xì)胞難以維持正常形態(tài)，病灶內(nèi)肺泡塌陷，病灶周圍的肺泡因過度代償而導(dǎo)致肺氣腫。AECⅡ能分泌單核細(xì)胞趨化蛋白1、白細(xì)胞介素-8和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2α等趨化因子，它們主要趨化巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。因此，AECⅡ是一個(gè)潛在的COPD抗炎治療和預(yù)防肺氣腫的靶細(xì)胞〔32〕。AECⅡ細(xì)胞凋亡途徑有3種：①內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)途徑〔33〕。絲氨酸/蘇氨酸的蛋白激酶(PERK)活化使eIF2a磷酸化，對(duì)細(xì)胞存活是必不可少的〔34〕。eIF2a的磷酸化在ERS中是一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。細(xì)胞滲透壓改變等多種刺激激活PERK，導(dǎo)致eIF2a的磷酸化，磷酸化的eIF2a是對(duì)錯(cuò)誤折疊蛋白的早期反應(yīng)〔35〕。COPD中AECⅡ細(xì)胞凋亡及肺泡結(jié)構(gòu)的破壞是由于ERS所致〔36〕。②線粒體通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。各種促細(xì)胞凋亡因素，使線粒體通透性增加，線粒體跨膜崩解，呼吸鏈氧化-磷酸化脫耦聯(lián)，細(xì)胞色素C等釋放進(jìn)入胞質(zhì)。細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶活化因子(Apaf)-1結(jié)合成復(fù)合體，啟動(dòng)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng),激活caspase3和caspase7，切割相應(yīng)底物，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡〔37〕。③死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路。Fas是典型的死亡受體，F(xiàn)as胞內(nèi)段及胞質(zhì)中的Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域募集到Caspase8，活化的caspase8激活caspase3、caspase6和caspase7，胞質(zhì)和胞核中的底物被剪切，染色質(zhì)降解，凋亡發(fā)生。吸煙等刺激因素，激活死亡受體通路，加重AECⅡ細(xì)胞凋亡，繼而鄰近肺泡過度膨脹形成肺氣腫〔38〕。Caspase以酶原形式存在于細(xì)胞，是一種半胱氨酸蛋白酶體,Caspase活化，凋亡發(fā)生，caspase2、3、4、7、9和12可能存在于ERS所致的細(xì)胞凋亡中〔39〕。Caspase12可直接啟動(dòng)凋亡,其中大鼠細(xì)胞特異性表達(dá)caspase12，而人細(xì)胞則表達(dá)caspase4，caspase誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，在COPD的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用〔40〕。

1.2.2肺泡壁基底膜降解 uPA系統(tǒng)參與COPD。該系統(tǒng)包括uPA及其特異性受體uPAR及其抑制劑(PAIs)。細(xì)胞通過其表面的uPAR濃集uPA，纖溶酶原被激活為纖溶酶,纖溶酶不僅可直接降解基膜中的纖連蛋白、纖維蛋白、層聯(lián)蛋白等；而且激活原MMPs(pro-MMPs)，使MMPs增多，導(dǎo)致肺泡壁降解而形成肺氣腫〔41〕。PAIs包括PAI-1和PAI-2，能抑制uPA的活性，它們與uPA、uPAR相互作用，調(diào)控ECM合成和降解的動(dòng)態(tài)平衡〔42〕。uPA既參與纖溶系統(tǒng)，也調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、運(yùn)動(dòng)、分化及增殖/凋亡〔43〕。脂多糖、生物燃料、香煙煙霧等可誘導(dǎo)COPD肺泡上皮細(xì)胞異常表達(dá)uPA和PAI-1〔44〕。中醫(yī)藥能否影響肺泡上皮細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞uPA、uPAR和PAI-1、PAI-2的表達(dá)，延緩或阻止肺氣腫的發(fā)展，有待研究。

1.3COPD肺血管重塑 肺血管重塑表現(xiàn)為ECM增多(或纖維化)，管壁平滑肌細(xì)胞增生肥大，肺動(dòng)脈管壁增厚、管腔狹窄，阻力增加，肺動(dòng)脈壓升高，導(dǎo)致肺源性心臟病〔45〕。

1.3.1COPD肺血管重塑的原因 ①吸煙：吸煙者肺動(dòng)脈管壁增厚、管腔狹窄，是由于煙草中所含的有害物質(zhì)直接作用于血管內(nèi)膜膠原纖維、彈性纖維及中膜平滑肌細(xì)胞所致的肺小動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)重塑〔44〕。②低氧：低氧干擾蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)平衡、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生致肺血管重塑及肺動(dòng)脈高壓〔45〕。③炎癥，長(zhǎng)期反復(fù)的肺部慢性炎癥刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、炎細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞生長(zhǎng)因子，使血管壁結(jié)構(gòu)重塑。吸煙、炎癥反應(yīng)和低氧等因素使MMPs表達(dá)增多、肺血管平滑肌細(xì)胞及外膜成纖維細(xì)胞增生肥大、膠原降解和ECM沉積增加〔46〕。

1.3.2COPD肺血管重塑機(jī)制 (1)細(xì)胞機(jī)制:①內(nèi)皮細(xì)胞。COPD肺血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮舒血管因子釋放減少，肺血管收縮，內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖，使肺血流阻力增加，致肺動(dòng)脈高壓。②平滑肌細(xì)胞。COPD肺動(dòng)脈高壓及血管重建的主要機(jī)制是肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的高增殖和低凋亡。肺動(dòng)脈高壓時(shí)，中層平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜層并大量增殖，合成、分泌的ECM增多，使肺動(dòng)脈壁增厚，管腔變窄，彈性降低，阻力增加〔47〕。③成纖維細(xì)胞。血管外膜成纖維細(xì)胞增殖及ECM沉積，加重肺血管的結(jié)構(gòu)重構(gòu)〔48〕。(2)分子機(jī)制:①內(nèi)皮素(ET)。ET-1是強(qiáng)縮血管物質(zhì)，因其增強(qiáng)肺血管平滑肌和成纖維細(xì)胞的增殖而促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓及肺血管重建；而肺動(dòng)脈高壓、慢性低氧刺激肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞表達(dá)、釋放的ET-1增加，清除減少，ET-1又促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓及肺血管重建，ET-1與肺血管重建互為因果〔49〕。②血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。吸煙等有害因素導(dǎo)致多種細(xì)胞因子表達(dá)異常，如VEGF在COPD肺血管重塑中具有重要作用〔50〕。炎癥、低氧等因素促進(jìn)肺部VEGF及其受體的表達(dá)上調(diào)，VEGF刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管形成，從而導(dǎo)致肺血管重塑，繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓〔51〕。COPD并發(fā)的肺動(dòng)脈高壓直接影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。研究針對(duì)COPD的新靶點(diǎn)，預(yù)防或控制肺動(dòng)脈高壓，是開發(fā)治療COPD新藥、改變COPD預(yù)后的關(guān)鍵〔52〕。③Toll樣受體(TLRs)是一類最早發(fā)現(xiàn)的天然免疫受體，TLR-4主要分布于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞〔53〕，TLRs與配體結(jié)合，經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、級(jí)聯(lián)放大誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子等活化，促進(jìn)腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-8、IL-6、IL-1等細(xì)胞因子大量釋放〔54〕，介導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)及肺血管重塑〔55〕。④過氧化物酶體激活受體(PPAR)-γ。PPAR-γ是一種免疫調(diào)節(jié)受體，被其配體激活后，能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性，抑制炎性細(xì)胞及促炎介質(zhì)的釋放，通過阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，發(fā)揮廣泛的抗炎、抗重塑、促凋亡作用，維護(hù)肺血管結(jié)構(gòu)和功能。PPAR-γ激動(dòng)后可抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移，在抗血管重塑方面有重要潛在價(jià)值。羅格列酮激動(dòng)PPAR-γ能降低肺動(dòng)脈壓力和血管壁增厚，有效預(yù)防因肺動(dòng)脈高壓引起的肺心病〔56〕。PPAR-γ可對(duì)抗血管炎癥，抑制膠原沉積和管壁增厚，在血管壁結(jié)構(gòu)重建中發(fā)揮保護(hù)作用〔57〕。

COPD的病理改變存在氣道、肺泡壁和肺血管的結(jié)構(gòu)重塑，這些組織結(jié)構(gòu)變化是COPD并發(fā)肺源性心臟病和呼吸衰竭的主要原因。COPD氣道和肺部的炎癥、氧化損傷、修復(fù)和重塑環(huán)環(huán)相扣，不斷進(jìn)展，反復(fù)循環(huán)，導(dǎo)致氣道膠原沉積、小氣道管腔狹窄、氣道呼氣阻力增加，形成肺氣腫〔58〕；血管重建導(dǎo)致肺血管管壁增厚和管腔狹窄，發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓〔59〕。故對(duì)COPD的防治重點(diǎn)應(yīng)早期抗炎，后期改善缺氧及降低肺動(dòng)脈壓，有效防治COPD和肺源性心臟病〔60〕。

2 COPD結(jié)構(gòu)重塑的中醫(yī)病機(jī)與治則

COPD氣管、血管壁的鏡下觀呈不規(guī)則增生和膠原沉積與中醫(yī)聚而成形的觀點(diǎn)一致，氣血津液運(yùn)行受阻積聚于肺之絡(luò)脈血絡(luò)中，痰瘀壅阻肺氣，肺失宣肅、百脈不暢，肺久病耗傷正氣，肺絡(luò)不暢，痰瘀交阻，血滯津凝，稽留肺絡(luò)，釀生毒邪，痹阻肺絡(luò)，氣道重構(gòu)。表現(xiàn)咳嗽、咯痰、喘息氣促，胸滿發(fā)紺、心悸浮腫等癥狀〔61〕。COPD結(jié)構(gòu)重建致肺功能下降，合并肺動(dòng)脈高壓及肺心病，需要長(zhǎng)期維持治療。常用的主要藥物有：支氣管舒張劑，β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥和甲基黃嘌呤類；糖皮質(zhì)激素僅限于有適應(yīng)證的C0PD穩(wěn)定期患者。聯(lián)合吸入激素、β2受體激動(dòng)劑和噻托溴銨比各自單用效果更好。其他藥物如抗生素，不推薦在C0PD穩(wěn)定期常規(guī)應(yīng)用，治療C0PD感染性加重及明確細(xì)菌性感染除外；祛痰藥，除少數(shù)有黏痰患者獲得較好效果外，總的效果并不滿意；抗氧化劑，可降低C0PD反復(fù)加重頻率，用于反復(fù)發(fā)作急性加重的患者；還有氧療、康復(fù)治療、外科治療等〔62〕。中醫(yī)藥防治COPD的有效性和安全性得到臨床認(rèn)可。中醫(yī)辨證論治，標(biāo)本兼治，整體調(diào)理，綜合中醫(yī)藥各種特色療法，不僅減輕COPD急性發(fā)作期患者的癥狀，還可以提高緩解期患者的免疫力〔63〕，改善肺功能及整體營(yíng)養(yǎng)狀況〔64〕。中醫(yī)藥可抑制炎癥反應(yīng)，緩解肺動(dòng)脈高壓，延緩并阻止病情的發(fā)展〔65〕。中醫(yī)藥治療COPD的優(yōu)勢(shì)在緩解期。根據(jù)COPD臨床特點(diǎn)，中醫(yī)學(xué)將其納入“肺脹”、“咳嗽”、“喘病”等范疇。多種慢性肺系疾患反復(fù)遷延，肺氣壅塞，胸膺脹滿，肺脾腎三臟俱損。COPD急性加重期多以實(shí)證類為主，急性期也可輔助西醫(yī)綜合治療取得更顯著的療效。急性加重期病機(jī)為痰(痰熱、濕濁)壅或痰瘀互阻，氣陰受損，可伴腑氣不通，以痰瘀互阻為關(guān)鍵。治以宣肺降氣，開竅滌痰，清熱活血；風(fēng)寒襲肺者施以止咳平喘、宣肺散寒；兼有血瘀證者，在上述治療基礎(chǔ)上佐以活血化瘀〔8～11〕。COPD穩(wěn)定期的病機(jī)特點(diǎn)多以虛為主、本虛標(biāo)實(shí)。以正虛為主，久病致虛，臟腑虛損。多以肺脾腎三臟虛損及氣虛、陽虛、陰虛為主，病位以肺為主，涉及脾、腎。穩(wěn)定期根據(jù)虛證的不同，辨證施治，補(bǔ)益肺氣、健脾化痰、溫腎納氣、扶正固本為主、佐以化痰活血，臨床效果顯著〔12,13〕。某些中藥具有舒張支氣管、祛痰、調(diào)節(jié)免疫等作用，被臨床廣泛運(yùn)用〔8～13〕。

近年來，對(duì)COPD氣道重塑病理變化的研究取得了重要進(jìn)展，卻鮮有對(duì)其中醫(yī)病機(jī)的研究。COPD過程中產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，刺激平滑肌細(xì)胞增殖，激活成纖維細(xì)胞合成膠原增加，支氣管壁和血管壁大量的ECM沉積，導(dǎo)致氣道管腔狹窄和氣流阻力增加，即氣道重塑。COPD結(jié)構(gòu)重塑的中醫(yī)病機(jī)為肺脹痰瘀，即久病肺虛，痰瘀互結(jié)，阻滯氣道。中醫(yī)在補(bǔ)虛榮絡(luò)的基礎(chǔ)上辨證論治，行氣化痰、軟堅(jiān)散結(jié)、消癥通絡(luò)，諸法并施，使肺絡(luò)通暢，恢復(fù)肺主肅降功能和氣血滋養(yǎng)作用，以控制和阻斷病情發(fā)展。

基于上述，COPD結(jié)構(gòu)重塑與氣管、肺泡壁、血管壁中的蛋白酶/抗蛋白酶失衡、細(xì)胞凋亡/再生失衡等有關(guān)?；贑OPD的病機(jī)和肺主肅降理論，中醫(yī)藥可能通過調(diào)整細(xì)胞因子、蛋白酶/抗蛋白酶、調(diào)控細(xì)胞凋亡/再生，多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮對(duì)COPD的治療作用。但有關(guān)中醫(yī)藥抑制氣道纖維化和狹窄，減少肺泡及血管壁結(jié)構(gòu)的破壞，調(diào)控COPD氣道、肺泡壁及肺血管結(jié)構(gòu)重建的細(xì)胞分子機(jī)制有待深入研究。對(duì)中醫(yī)藥治療COPD的療效及藥理機(jī)制的研究，為證實(shí)和臨床應(yīng)用中醫(yī)藥改善肺的宣發(fā)肅降功能提供依據(jù)。