尾加壓素Ⅱ受體拮抗劑研究進(jìn)展

徐為民 陳 歡 孫一平 孫 志

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130033)

尾加壓素(U)Ⅱ是一種在多種組織中都有表達(dá)的半胱氨酸鏈肽，是目前最有效的血管收縮劑，與許多心臟和代謝疾病相關(guān)。UⅡ受體(UT)拮抗劑分為肽類(lèi)與非肽類(lèi)兩種，肽類(lèi)是UⅡ類(lèi)似物，代表藥物是Urantide。非肽類(lèi)為人工合成的磺胺類(lèi)或氨基喹啉衍生物，代表藥物是Palosuran。目前很多體內(nèi)、體外、組織、分子甚至基因?qū)用娴难芯慷甲C實(shí)了UT拮抗劑的有效性。因此，UT已經(jīng)成為治療心血管疾病和一些代謝相關(guān)疾病最有希望的治療靶點(diǎn)之一。本文主要綜述近5年來(lái)UT拮抗劑的研究進(jìn)展。

1 心血管疾病

1.1肺動(dòng)脈高壓 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，近幾年新發(fā)現(xiàn)的KR36676，是一種人工合成的非肽類(lèi)UⅡ拮抗劑，在野百合堿誘發(fā)的肺動(dòng)脈高壓大鼠模型中發(fā)揮治療作用，能夠有效降低右室收縮壓、改善心肌肥厚和心肌纖維化，試驗(yàn)組較安慰劑組出現(xiàn)顯著的肺動(dòng)脈壁厚度下降、肺血管細(xì)胞增生和炎癥減輕〔1〕。另有研究證實(shí)〔2〕，經(jīng)典非肽類(lèi)UⅡ拮抗劑Palosuran對(duì)肺動(dòng)脈高壓的療效與目前最有效的藥物波生坦相比無(wú)顯著差別。在野百合堿誘發(fā)的肺動(dòng)脈高壓大鼠模型中，Palosuran能夠顯著降低肺小動(dòng)脈壁厚度、小動(dòng)脈直徑和平均肺動(dòng)脈壓。Palosuran是研究較早的非肽類(lèi)拮抗劑，屬于氨基喹啉吡啶衍生物，在完整的細(xì)胞和膜結(jié)構(gòu)中與人UⅡ有高競(jìng)爭(zhēng)與高選擇性交互作用，對(duì)UT卻表現(xiàn)出低親和力和低活性〔3〕，這可能是Palosuran在心血管疾病、糖尿病腎病方面缺乏臨床療效的原因。

1.2心室重構(gòu)和心肌纖維化 研究證實(shí)KR36676對(duì)UT具有高度親和性和高選擇性，在兩種心室重構(gòu)動(dòng)物模型(壓力后負(fù)荷增加造成心肌肥厚模型和結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支心梗模型)中均能有效改善心肌重構(gòu)和心肌纖維化〔4〕。此團(tuán)隊(duì)還在體內(nèi)及體外試驗(yàn)證實(shí)了KR36676均能通過(guò)抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2通路減輕血管平滑肌細(xì)胞的增殖〔5〕。另有一種非肽類(lèi)UT拮抗劑KR-36996，是一種苯并噻吩甲酰胺衍生物，也被證實(shí)具有UT高親和力和高選擇性，能夠顯著抑制H9c2UT細(xì)胞系的應(yīng)激性纖維形成和細(xì)胞肥大，其機(jī)制是通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通道。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，14 d使主動(dòng)脈縮窄小鼠的左室重量減少40%，而心肌梗死導(dǎo)致的慢性心力衰竭大鼠則可以在12 w后獲得心功能的顯著改善，主要表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)和短軸縮短率的提高，試驗(yàn)還觀察到梗死邊緣缺血區(qū)的間質(zhì)纖維化和心肌肥厚得以減輕〔6〕。 有學(xué)者證實(shí)植物提取物的UⅡ拮抗作用。有學(xué)者證實(shí)〔7〕，杜鵑花總黃酮，主要成分金絲桃苷、槲皮素、映山紅素等，通過(guò)抑制UT-RhoA-Rho激酶(UT-RhoA-ROCK)通路，改善心肌梗死大鼠的心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷及心臟重構(gòu)。同一研究團(tuán)隊(duì)稍早前的研究發(fā)現(xiàn)，肽類(lèi)拮抗劑SB-710411也能通過(guò)抑制UT-RhoA-ROCK通路保護(hù)結(jié)扎前降支心肌梗死大鼠心肌缺血-再灌注損傷〔8〕。SB-710411有8個(gè)氨基酸殘基，與生長(zhǎng)抑素具有相似的結(jié)構(gòu)〔9〕，因此和其他肽類(lèi)拮抗劑類(lèi)似，都影響對(duì)UT抑制作用的特異性。研究證實(shí)〔10〕，KIOM-99，一種葛根素提取物的混合物，能夠在一種2型糖尿病動(dòng)物模型——Zucker糖尿病肥胖大鼠心肌組織中調(diào)節(jié)UⅡ及其受體的表達(dá)，從而減少纖維化相關(guān)因子的產(chǎn)生，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、纖連蛋白和膠原，并通過(guò)阻止晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的積累及其受體RAGE的過(guò)度表達(dá)，協(xié)同減輕心肌纖維化。Kompa等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，芳香磺胺類(lèi)UT拮抗劑SB657510并沒(méi)有使腹主動(dòng)脈縮窄模型大鼠獲益。經(jīng)過(guò)20 w的口服給藥，與對(duì)照組比較，該拮抗劑未能改善心力衰竭大鼠心功能各項(xiàng)指標(biāo)，也未能減輕心肌纖維化。該研究結(jié)果顯示，SB657510未能阻斷UⅡ誘導(dǎo)的EPK磷酸化是其無(wú)效的部分原因。

1.3動(dòng)脈粥樣硬化 學(xué)者證實(shí)，KR36676能夠減少炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1β產(chǎn)生，從而顯著增加ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子(ABC)A1在mRNA和蛋白水平的表達(dá)，ABCA1能夠維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)定，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生〔12〕。Kim等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，KR-36696也能抑制血管平滑肌增殖，在體外及體內(nèi)試驗(yàn)中均取得陽(yáng)性結(jié)果，從而減緩動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、支架后再狹窄等疾病的進(jìn)展，其作用較另一經(jīng)典拮抗劑GSK-1440115更強(qiáng)。兩者都是通過(guò)抑制活性氧(ROS)/ERK1/2信號(hào)通路發(fā)揮作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)UⅡ參與人及嚙齒動(dòng)物糖尿病相關(guān)粥樣斑塊形成過(guò)程，而UT拮抗劑SB657510則能減緩這一過(guò)程〔14〕。有學(xué)者〔15〕首次報(bào)道了Urantide作為經(jīng)典非肽類(lèi)UT拮抗劑抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。在高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，Urantide通過(guò)減少UⅡ及其受體的基因及蛋白表達(dá)、降低血清中三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，從而降低主動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣斑塊的密度和范圍及主動(dòng)脈中層的厚度。

2 呼吸系統(tǒng)疾病

有學(xué)者〔16〕發(fā)現(xiàn)，在卵白蛋白(OVA)誘導(dǎo)的大鼠哮喘模型血清和支氣管-肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)UⅡ的高表達(dá)。研究人員〔17〕早在2005年即發(fā)現(xiàn)UⅡ在貓的氣管和肺間質(zhì)中都有表達(dá)。

2.1肺纖維化 有學(xué)者〔18,19〕試驗(yàn)證實(shí)Palosuran能減輕大鼠肺纖維化進(jìn)程，其機(jī)制與抑制脯肽酶活性有關(guān)。在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠給予Palosuran灌胃2 w后，通過(guò)觀察石蠟切片發(fā)現(xiàn)纖維化評(píng)分和脯肽酶活性明顯下降。研究〔20〕發(fā)現(xiàn)Palosuran對(duì)于博來(lái)霉素誘導(dǎo)的硬皮病小鼠模型也有改善作用。在給藥3 w后，小鼠背部皮膚厚度及纖維化評(píng)分明顯下降，血清中內(nèi)皮素(ET)-1，UⅡ和 TGF-β1水平顯著降低。

2.2急性哮喘 GSK1440115作為經(jīng)典的非肽類(lèi)UT拮抗劑，在2010年被證實(shí)能夠高選擇性、高競(jìng)爭(zhēng)性地抑制UⅡ的生理作用〔21〕，值得一提的是GSK1440115是為數(shù)不多的進(jìn)入臨床試驗(yàn)的UT拮抗劑。但在美國(guó)進(jìn)行的此臨床試驗(yàn)〔22〕未能取得臨床療效。在70個(gè)健康人類(lèi)志愿者加入的藥物安全試驗(yàn)中，GSK被證實(shí)安全且耐受性良好，但隨后的12個(gè)哮喘患者入選的有效性試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，GSK未能改善醋甲膽堿誘發(fā)的急性氣道痙攣。該團(tuán)隊(duì)分析了無(wú)效原因，認(rèn)為可能與GSK應(yīng)用單一劑量進(jìn)行試驗(yàn)有關(guān)。聯(lián)想到Palosuran治療糖尿病腎病未能取得臨床效果的原因是對(duì)細(xì)胞和組織的UT低結(jié)合力和低活性〔23〕。在該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的預(yù)實(shí)驗(yàn)——藥物分布研究中，發(fā)現(xiàn)GSK在周?chē)M織、包括肺組織中的廣泛分布提示，GSK與UT的結(jié)合可能不是其作用的唯一途徑。

2.3重癥肺炎 在最新發(fā)表的Palosuran治療糖尿病小鼠的膿毒血癥肺損傷實(shí)驗(yàn)〔24〕中，研究者發(fā)現(xiàn)，在由鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型建立1個(gè)月后，再由盲腸結(jié)扎穿刺誘導(dǎo)的膿毒血癥模型中，給予層級(jí)濃度的Palosuran，分別在6 h和12 h觀察生化、分子和組織病理學(xué)檢查，結(jié)果提示，UⅡ及其受體導(dǎo)致膿毒血癥惡化，包括TNF-α、IL-1β、IL-6、核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB顯著升高，生化指標(biāo)如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、丙二醛增多，而Palosuran可以顯著改善上述情況，并可以降低損毀肺中的UⅡ及其受體水平，且呈明顯的劑量依賴(lài)性。此前，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，SB657510能夠抑制由卡拉膠腹腔注射誘導(dǎo)的大鼠足部炎癥，其機(jī)制也與抑制UⅡ誘導(dǎo)的TNF-α及IL-6升高有關(guān)〔25〕。

3 腫 瘤

UⅡ拮抗劑的抗腫瘤作用是近兩年來(lái)比較新的研究方向。主要針對(duì)兩種拮抗劑，Urantide和SB657510。這兩種拮抗劑在近幾年的主要研究方向是心血管疾病的治療。其中Urantide是UⅡ的類(lèi)似物，是目前最有效的UⅡ拮抗劑，其對(duì)于大鼠離體主動(dòng)脈的受體拮抗作用是其他已知化合物的50～100倍〔26〕。目前對(duì)Urantide研究主要集中在心血管疾病方面。意大利學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤作用〔27〕。他們的試驗(yàn)證實(shí)，UT在結(jié)腸癌細(xì)胞系和人結(jié)腸癌細(xì)胞中有過(guò)度表達(dá)，而幾種肽類(lèi)拮抗劑則能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。在21例結(jié)腸腺瘤樣息肉患者和48例結(jié)腸癌患者入組的研究〔28〕中，通過(guò)Western印跡和熒光染色等方法證實(shí)，UT在結(jié)腸癌細(xì)胞和息肉中的表達(dá)遠(yuǎn)高于正常結(jié)腸組織，而在體外實(shí)驗(yàn)中，兩種肽類(lèi)UT拮抗劑UPG83、UPG85能顯著抑制3種結(jié)腸癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)：HT29(35%、45%)，LOVO細(xì)胞系(45%、50%)，WIDR細(xì)胞系(45%、55%)。同時(shí)，Urantide也表現(xiàn)出對(duì)上述細(xì)胞系的遷移和侵襲活性的明顯抑制，LOVO(遷移40%、侵襲55%)，WIDR(遷移70%、侵襲80%)。此實(shí)驗(yàn)使Urantide的治療方向拓寬至抗腫瘤，是其作用的一大飛躍。學(xué)者〔28〕發(fā)現(xiàn)另一UT拮抗劑SB657510的抗腫瘤作用。該團(tuán)隊(duì)在淋巴管平滑肌瘤病(LAM)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種腫瘤抑制蛋白結(jié)節(jié)硬化復(fù)合體(TSC)2的缺失，這也是一種神經(jīng)嵴分化標(biāo)志物。TSC2缺失的大鼠子宮平滑肌瘤ELT3細(xì)胞在UⅡ的誘導(dǎo)下表現(xiàn)出更強(qiáng)的遷移、抗錨定細(xì)胞生成和侵襲能力。而SB657510可以阻斷UⅡ?qū)υ摷?xì)胞系的影響。在體內(nèi)試驗(yàn)中，SB657510能夠阻斷小鼠異種移植模型ELT3腫瘤的生長(zhǎng)，減少了循環(huán)腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，并降低LAM腫瘤標(biāo)志物血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)-D的水平，從而證實(shí)，UT拮抗劑可能成為L(zhǎng)AM或其他神經(jīng)嵴衍生腫瘤的選擇性藥物。

4 其他疾病

4.1神經(jīng)痛 學(xué)者發(fā)現(xiàn)〔29〕，SB657510能夠減輕慢性坐骨神經(jīng)縮窄性損傷(CCI)大鼠模型的溫度性痛覺(jué)敏感和機(jī)械性疼痛。在其研究中發(fā)現(xiàn)，SB657510能夠減少I(mǎi)L-1β、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，隨之減少磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)和NF-κB的表達(dá)，在實(shí)驗(yàn)中，后兩者的抑制劑SP600125及PDTC都能顯著減輕CCI大鼠的疼痛。

4.2代謝綜合征 動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，SB657510還有治療代謝綜合征的作用〔30〕。該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，UⅡ及其受體在肥胖小鼠的心肌細(xì)胞中表達(dá)明顯增多，且伴有肌漿網(wǎng)-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子-ATP酶(SERCA)2a的表達(dá)減少。SB657510能顯著改善肥胖小鼠的血糖、血脂、血壓、SERCA2a水平，并能降低近年來(lái)心血管疾病治療的新靶點(diǎn)雷帕霉素靶蛋白(mTOR)〔31，32〕和鈉氫交換體(NHE)-1〔33,34〕的水平，且能減輕小鼠體重及改善其心功能。

4.3糖尿病腎病 盡管2005年最有希望成為臨床藥物的Palosuran臨床2期試驗(yàn)未能取得陽(yáng)性結(jié)果，但試驗(yàn)啟示我們，除了抑制UⅡ活動(dòng)外，UⅡ拮抗劑可能通過(guò)未明確的機(jī)制保護(hù)器官功能。北京的研究團(tuán)隊(duì)〔35〕利用UT基因敲除小鼠糖尿病模型第一次證實(shí)：UⅡ能下調(diào)糖尿病小鼠腎小管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬活性，這種下調(diào)伴隨著糖尿病早期的細(xì)胞外基質(zhì)增生。早前有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，自噬活動(dòng)能減緩糖尿病腎病的進(jìn)程〔36,37〕，故UT拮抗劑SB657510是通過(guò)間接增強(qiáng)腎臟的自噬活性控制而起到治療糖尿病腎病的作用。

4.4骨關(guān)節(jié)炎 已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，UⅡ參與骨關(guān)節(jié)炎滑膜纖維化的發(fā)病進(jìn)程〔38〕，但尚無(wú)拮抗劑的相關(guān)試驗(yàn)。

4.5肝纖維化 劉殿剛等〔39〕發(fā)現(xiàn)，Palosuran對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷有保護(hù)作用。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，四氯化碳造模后4 w的大鼠，出現(xiàn)UⅡmRNA及其受體mRNA表達(dá)增加，血清GPF、GOT和TBIL水平升高，而經(jīng)Palosuran灌胃的大鼠則出現(xiàn)上述指標(biāo)的明顯降低。其機(jī)制與以下兩點(diǎn)有關(guān)，UⅡ及其受體參與急性肝衰竭過(guò)程中TNF-α、IL-1β等炎癥因子的表達(dá)〔40,41〕，并參與肝枯否細(xì)胞生成TGF-β〔42〕，故Palosuran通過(guò)抑制UⅡ合成、下調(diào)TGF-β表達(dá)抑制肝纖維化、改善肝功能〔43〕。

5 結(jié) 語(yǔ)

盡管UT已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近20年，且被證實(shí)在心血管系統(tǒng)、代謝性疾病及腎臟疾病等發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用，但目前仍未發(fā)現(xiàn)一種在臨床上安全且有效的UT拮抗劑。目前的研究主要有以下特點(diǎn)：①主要集中在基礎(chǔ)研究、尤其是動(dòng)物試驗(yàn)上，缺乏臨床證據(jù)支持。②已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述三大系統(tǒng)疾病通過(guò)UⅡ及其受體參與的幾種機(jī)制互相關(guān)聯(lián)，如EPK1/2、NF-κB、Rho/ROCK等信號(hào)系統(tǒng)，但這些通道信號(hào)系統(tǒng)之間是否形成網(wǎng)絡(luò)、如何運(yùn)作還不清楚。③新合成的一些拮抗劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得較好療效，但他們的種屬特異性、組織特異性、所拮抗的受體分布密度及藥物有效濃度等情況尚不完全明確，需進(jìn)一步研究。

1Lee JH,Park BK,Oh KS,etal.A urotensin Ⅱ receptor antagonist，KR36676，decreases vascular remodeling and inflammation in experimental pulmonary hypertension〔J〕.Int Immunopharmacol，2016;40：196-202.

2Pehlivan Y,Dokugucn R,Demir T,etal.Palosuran treatment effective as bosentan in the treatment model of pulmonary arterial hypertension〔J〕.Inflammation,2014;37(4)：1280-8.

3Tsoukas P,Kane E,Giaid A.Potential clinical implications of the urotensin Ⅱ receptor antagonists〔J〕.Front Pharmacol,2011;2:38.

4Oh KS，Lee JH,Yi KY,etal.Theorally active urotensin receptor antagonist，KR36676，attenuates cellular and cardiac hypertrophy〔J〕.Br J Pharmacol，2015;172(10)：2618-33.

5Kim YA,Lee DG,Yi KY,etal.Blockade of urotensin Ⅱ receptor prevents vascular dysfunction〔J〕.Biomol Ther (Seoul),2016；24(5)：523-8.

6Oh KS,Lee JH,Yi KY,etal.A novel urotensin Ⅱ receptor antagonist，KR-36996，improved cardiac function and attenuated cardiac hypertrophy in experimental heart failure〔J〕.Eur J Pharmacol，2017;799：94-102.

7Cheng X,Zhang J,Chen Z.Effects of total flavone from rhododendron simsii planch.Flower on postischemic cardiac dysfunction and cardiac remodeling in rats〔J〕.Evid Based Complement Alternat Med，2017;2017：5389272.

8Luo SY,Chen S,Qin YD,etal.Urotensin-Ⅱ receptor antagonist SB-710411 protects rat heart against ischemia-reperfusion injury via RhoA/ROCK pathway〔J〕.PLoS One,2016;11(1):e0146094.

9彭林平，黃貴心.UT拮抗劑的研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2013;19(20)：3679-82.

10Kim J,Sohn E,Kim CS,etal.Effect of KIOM-79 on diabetes-induced myocardial fibrosis in zucker diabetic fatty rats〔J〕.Evid Based Complement Alternat Med,2013;2013：547653.

11Kompa AR,Wang BH,Phrommintikul A,etal.Chronic urotensin Ⅱ receptor antagonist treatment does not alter hypertrophy or fibrosis in a rat model of pressure-overload hypertrophy〔J〕.Peptides，2010;31(8)：1523-30.

12Kim MY,Ilyosbek S,Lee BH,etal.A novel urotensin Ⅱ receptor antagonist，KR-36676，prevents ABCA1 repression via ERK/IL-1β pathway〔J〕.Eur J Pharmacol,2017;803：174-8.

13Kim TH,Lee DG,Kim YA,etal.A novel urotensin Ⅱ receptor antagonist，KR-36996 inhibits smooth muscle proliferation through ERK/ROS pathway〔J〕.Biomol Ther(Seoul)，2017;25(3)：308-14.

14Watson AM,Olukman M,Koulis C,etal.Urotensin Ⅱ receptor antagonism confers vasoprotective effects in diabetes associated atherosclerosis：studies in humans and in a mouse model of diabetes〔J〕.Diabetologia,2013;56(5)：1155-65.

15Zhao J,Yu QX,Kong W,etal.The urotensin Ⅱ receptor antagonist，urantide，protects against atherosclerosis in rats〔J〕.Exp Ther Med,2013;5(6)：1765-9.

16梁亞峰，張維溪，李昌崇，等.哮喘大鼠氣道重塑中尾加壓素-Ⅱ的表達(dá)變化〔J〕.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2010;12(4)：287-9.

17Behm DJ，Ao Z,Camarda V,etal.Inhibitory effects of putative peptidic urotensin-Ⅱ receptor antagonists on urotensin-Ⅱ-induced contraction of cat isolated respiratory smooth muscle〔J〕.Eur J Pharmacol,2005;516(3)：276-81.

18Türkbeyler I,Demir T,Pehlivan Y,etal.Prolidase could act as a diagnosis and treatment mediator in lung fibrosis〔J〕.Inflammation，2012;35(5):1747-52.

19Onat AM,Turkbeyler IH,Pehlivan Y,etal.The efficiency of a urotensin Ⅱ antagonist in an experimental lung fibrosis model〔J〕.Inflammation，2012;35(3)：1138-43.

20Demir T,Turkbeyler I,Kaplan DS,etal.Effectiveness of palosuran in bleomycin-induced experimental scleroderma〔J〕.Inflammation,2013;36(1)：75-9.

21Behm DJ,Aiyar NV,Olzinski AR,etal.GSK1562590，a slowly dissociating urotensin-Ⅱ receptor antagonist，exhibits prolonged pharmacodynamic activity ex vivo〔J〕.Br J Pharmacol,2010;161(1)：207-28.

22Portnoy A,Kumar S,Behm DJ,etal.Effects of urotensin Ⅱ receptor antagonist，GSK1440115，in asthma〔J〕.Front Pharmacol,2013;4:54.

23Behm DJ,McAtee JJ,Dodson JW,etal.Palosuran inhibits binding to primate UT-II receptors in cell membranes but demonstrates differential activity in intact cells and vascular tissues〔J〕.Br J Pharmacol,2008;155(3)：374-86.

24Ugan RA,Cadirci E,Halici Z,etal.The role of urotensin-II and its receptors in sepsis-induced lung injury under diabetic conditions〔J〕.Eur J Pharmacol,2018;818：457-69.

25Cadirci E,Halici Z,Yayla M,etal.Blocking of urotensin receptors as new target for treatment of carrageenan induced inflammation in rats〔J〕.Peptides，2016;82：35-43.

26Patacchini R,Santicioli P,Gluliani S,etal.Urantide，an ultrapotent urotensin Ⅱ antagonist peptide in the rat aorta〔J〕.Br J Pharmacol,2003；140(7)：1155-8.

27Federico A,Zappavigna S,Romano M,etal.Urotensin-Ⅱ receptor is over-expressed in colon cancer cell lines and in colon carcinoma in humans〔J〕.Eur J Clin Invest,2014；44(3)：285-94.

28Goldberg AA,Joung KB,Mansuri A,etal.Oncogenic effects of urotensin-Ⅱ in cells lacking tuberous sclerosis complex-2〔J〕.Oncotarget,2016；7(38)：61152-65.

29Li J,Zhao PP,Hao T,etal.Urotensin Ⅱ inhibitor eases neuropathic pain by suppressing the JNK/NF-κB pathway〔J〕.J Endocrinol,2017；232(2)：165-74.

30You Z,Alkindi H,Abdulkarim A,etal.Blocking the urotensin Ⅱ receptor pathway ameliorates the metabolic syndrome and improves cardiac function in obese mice〔J〕.FASEB J,2014；28(3)：1210-20.

31Ma LL,Ma X,Kong FJ,etal.Mammalian target of rapamycin inhibition attenuates myocardial ischaemia-reperfusion injury in hypertrophic heart〔J〕.J Cell Mol Med,2018;22(3):1708-19.

32Huang WQ,Wen JL,Lin RQ,etal.Effects of mTOR/NF-κB signaling pathway and high thoracic epidural anesthesia on myocardial ischemia-reperfusion injury via autophagy in rats〔J〕.J Cell Physiol,2017;〔Epub ahead of print〕.

33Karmazyn M.NHE-1：Still a viable therapeutic target〔J〕.J Mol Cell Cardiol,2013;61(16)：77-82.

34Kato K，Yasutake M,Jia D,etal.Urotensin Ⅱ activates sarcolemmal Na+/H+exchanger in adult rat ventric-ular myocytes〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol,2010;55(2)：191-7.

35Chen GJ,Wu F,Pang XX,etal.Urotensin Ⅱ inhibits autophagy in renal tubular epithelial cells and induces extracellular matrix production in early diabetic mice〔J〕.J Diabetes Investig,2016;〔Epub ahead of print〕

36Tanaka Y，Kume S，Kitada M,etal.Autophagy as a therapeutic target in diabetic nephropathy〔J〕.Exp Diabetes Res，2012;2012:628978.

37Yamahara K，Yasuda M，Kume S,etal.The role of autophagy in the pathogenesis of diabetic nephropathy〔J〕.J Diabetes Res，2013;2013:193757.

38G?gebakan B,Uruc V,Ozden R,etal.Urotensin Ⅱ (U-Ⅱ)，a novel cyclic peptide，possibly associated with the pathophysiology of osteoarthritis〔J〕.Peptides,2014;54：159-61.

39劉殿剛,張育先，張若蹊，等.尾加壓素Ⅱ受體拮抗劑Palosuran對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝損傷的影響〔J〕.中華實(shí)用診斷與治療雜志,2017;31(7)：636-9.

40Liu LM，Liang DY，Ye CG，etal.The UⅡ/UT system mediates upregulation of proinflammatorycytokines through p38 MAPK and NF-kappaB pathways in LPS-stimulated Kupfer cels〔J〕.PLoS One，2015;10(3)：e121383.

41趙 亮,梁冬雨，劉亮明，等.急性肝衰竭早期尾加壓素Ⅱ表達(dá)及其與前炎癥細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的關(guān)系〔J〕.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012;32(5)：543-9.

42余曉紅,呂宏迪，楊 旺，等.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 和Smad7信號(hào)通路 與大鼠肝纖維化的相關(guān)性〔J〕.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2015;29(7)：648-50.

43劉殿剛,張育先，陳 輝，等.尾加壓素II對(duì)原代大鼠肝臟枯否細(xì)胞分泌TGF-β1的影響〔J〕.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016;15(18)：1761-4.