血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2與心血管疾病研究進(jìn)展

金惠敬 冷吉燕 鄭恩來 秦俊杰

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春 130021)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在心血管疾病的病理生理過程中發(fā)揮直接作用。在RAS血管緊張素原在腎素的作用下裂解為血管緊張素(Ang)Ⅰ，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)使AngⅠ轉(zhuǎn)換生成AngⅡ。AngⅡ是RAS中主要活性物質(zhì)，一方面，通過血管收縮、水鈉潴溜導(dǎo)致血壓升高，另一方面引起心肌重構(gòu)、炎癥、血栓形成及斑塊破裂等〔1〕。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及AngⅡ受體阻滯劑(ARB)可達(dá)到降壓、延緩心肌重構(gòu)等治療效果，從而延緩疾病進(jìn)展。本文就ACE2的生理特性及其在主要心血管疾病中的作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ACE2的生理特性

在2000年，兩個(gè)獨(dú)立的研究小組從心臟移植受體的外植心臟制備的人心臟左心室cDNA文庫和人淋巴瘤cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)了ACE2〔2,3〕。ACE2氨基酸序列與ACE氨基酸序列具有40%的同源性，ACE2是一種在細(xì)胞外表面具有催化結(jié)構(gòu)域的1型膜蛋白〔2,3〕。ACE2蛋白長度為805個(gè)氨基酸，由位于染色體Xp22上的ACE2基因編碼。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，重組ACE2水解來自AngⅠ的羧基末端亮氨酸以產(chǎn)生九肽的Ang(1-9)〔3〕。ACE2還可將AngⅡ作為底物，降解為七肽的Ang(1-7)〔4〕。有研究報(bào)道，ACE2對AngⅡ的催化作用較對AngⅠ的作用強(qiáng)約360倍，產(chǎn)生更多的保護(hù)性肽Ang(1-7)〔5〕。Ang(1-7)則與G蛋白耦聯(lián)受體Mas相互作用，形成ACE2/Ang-(1-7)/Mas受體軸，作用于全身或局部，逆轉(zhuǎn)經(jīng)典RAS。

2 ACE2與心血管疾病

2.1ACE2與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化的重要病理生理改變是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。Zhang等〔6〕通過腺病毒載體介導(dǎo)的ACE2基因在血管內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)實(shí)驗(yàn)，提示ACE2過表達(dá)和Ang(1-7)通過調(diào)節(jié)AngⅡ抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，有助于早期預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。AngⅡ可使巨噬細(xì)胞浸潤、誘導(dǎo)炎癥因子及黏附分子，包括白細(xì)胞介素(IL)-6、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、血管內(nèi)細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1、選擇蛋白E，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移造成內(nèi)皮功能障礙，這與Sahara等〔7〕研究結(jié)果一致。ACE2基因缺失加劇機(jī)械損傷所致的新生內(nèi)皮增生〔7〕。然而，ACE2通過降低AngⅡ濃度，增加Ang(1-7)濃度，不僅抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮，還明顯增加抗氧化能力和超氧化歧化酶活性〔6〕。ACE2也參與促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性。通過ACE2基因過度表達(dá)研究及基因敲除研究，發(fā)現(xiàn)ACE2的斑塊穩(wěn)定作用可能為減少的ACE/AngⅡ/AT1R和增加的ACE2/Ang(1-7)/Mas的凈效應(yīng)〔5〕。ACE2活化劑三氮脒通過增加膠原蛋白含量、減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9表達(dá)和巨噬細(xì)胞浸潤改善動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的組成，增加斑塊穩(wěn)定性〔8〕。

2.2ACE2與高血壓 Wang等〔9〕比較雄性WKY大鼠與自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)下丘腦和垂體組織中ACE2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SHR血壓升高與下丘腦中ACE2表達(dá)下調(diào)有關(guān)，垂體RAS不參與大鼠機(jī)體血壓的調(diào)解。Sriramula等〔10〕向大鼠下丘腦室旁核(PVN)輸注AngⅡ，顯著增加了各種促炎細(xì)胞因子(PICs)如腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6和IL-1β，提示高血壓是一種炎癥性疾病。在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓大鼠的PVN中注射腺病毒介導(dǎo)的ACE2基因使ACE2過度表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)PICs在PVN的表達(dá)下調(diào)，AT1R在PVN表達(dá)亦下調(diào)，而ACE2、MAS和AT2R在PVN表達(dá)增加，最終起抗高血壓效應(yīng)。然而ACE2過表達(dá)的降壓效應(yīng)僅在于高血壓的病理生理，ACE2過表達(dá)對基礎(chǔ)血壓無調(diào)節(jié)作用。Liu等〔11〕報(bào)道，女性原發(fā)性高血壓患者循環(huán)Ang-(1-7)水平的決定性因素可能是ACE2基因多態(tài)性。從遺傳學(xué)角度進(jìn)一步認(rèn)識了ACE2對血壓的調(diào)節(jié)作用。

2.3ACE2與心律失常 心房顫動(dòng)被認(rèn)為是最常見的心律失常之一，常合并于器質(zhì)性心臟病。Walters等〔12〕發(fā)現(xiàn)血漿ACE2活性與心房顫動(dòng)患者心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)程度之間有直接關(guān)系。Fan等〔13〕發(fā)現(xiàn)：①快速心房起搏增加了AngⅡ和AT1R的表達(dá)水平，同時(shí)使ACE2、Ang(1-7)和AT2R表達(dá)下降；②注射腺病毒介導(dǎo)的ACE2基因使得ACE2過表達(dá)，與對照組比較發(fā)現(xiàn)ACE2過表達(dá)可減弱與MKP-1表達(dá)上調(diào)和MAP激酶活性降低相關(guān)的心肌纖維化重塑，也就是說ACE2過表達(dá)可改善心房快速起搏誘導(dǎo)的離子通道和心肌重塑，從而減少心房顫動(dòng)的誘發(fā)和持續(xù)時(shí)間。Zhou等〔14〕研究通過轉(zhuǎn)染腺病毒介導(dǎo)的ACE2基因的動(dòng)物與對照組的對比試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ACE2過表達(dá)抑制心房組織內(nèi)瞬間受體電位通道TRPM7的表達(dá)，抑制心房有效不應(yīng)期的縮短，減輕心房點(diǎn)重構(gòu)，減少心房顫動(dòng)的誘導(dǎo)率，從而降低心房顫動(dòng)的發(fā)生。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，通過認(rèn)識ACE2的生理特性及其在主要心血管疾病中的作用機(jī)制研究，使我們更加豐富了對RAS系統(tǒng)的認(rèn)識。雖然ACE2與Ang(1-7)的具體轉(zhuǎn)化機(jī)制的影響因素尚不清楚，但可以明確的是ACE2/Ang(1-7)/MasR軸與ACE/AngⅡ/AT1R軸相互制約，調(diào)節(jié)生命多種系統(tǒng)平衡，在機(jī)體生理機(jī)制中充當(dāng)重要角色。目前大部分研究通過ACE2基因敲除或過表達(dá)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，認(rèn)識ACE2在早期預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓或心律失常等心血管疾病中的作用，為研究ACE2是治療心血管疾病的治療靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)。將會(huì)有更多的研究支持ACE2在人類心血管疾病中的作用，更加完善ACE2是治療心血管疾病乃至其他系統(tǒng)疾病的新熱點(diǎn)的思路。希望安全有效的ACE2刺激劑的研究，能開啟未來治療心血管疾病的新時(shí)代。

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