中藥活性成分降尿酸作用機(jī)制研究進(jìn)展

周 潔，孫 超，李 飛

(湖北醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，湖北 十堰 442000)

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)向高脂、高蛋白的轉(zhuǎn)變，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)的發(fā)病率逐年上升，發(fā)病年齡趨于低齡化[1]。HUA是痛風(fēng)發(fā)作的生化基礎(chǔ)，也是心肌梗死、腦卒中、心血管疾病、冠心病、全因死亡、代謝性疾病以及慢性腎病等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。大量實(shí)驗(yàn)研究證明[3-4]，中藥活性成分如黃酮、皂苷、生物堿等均具有防治HUA的作用。本文主要圍繞HUA的發(fā)病機(jī)制，對(duì)中藥活性成分降尿酸作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為HUA的防治以及開(kāi)發(fā)新型降尿酸藥物提供研究思路。

1 HUA的發(fā)病機(jī)制

HUA的發(fā)生取決于體內(nèi)尿酸的生成與代謝。尿酸在肝臟中產(chǎn)生，是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物。人體內(nèi)尿酸的產(chǎn)生主要有兩種途徑：一是通過(guò)攝入富含嘌呤類食物產(chǎn)生(外源性)，占人體內(nèi)尿酸總量的0.20；二是通過(guò)體內(nèi)核蛋白、核酸等物質(zhì)分解代謝產(chǎn)生(內(nèi)源性)，占總量的0.80。機(jī)體合成的尿酸由腎臟和腸道排泄，分別占2/3和1/3[5]。生理情況下，尿酸的生成和排泄處于動(dòng)態(tài)平衡，若尿酸生成增多，腎臟排泄尿酸減少，或二者共同作用引起尿酸代謝失衡，從而導(dǎo)致HUA[6]。尿酸的生成主要是由嘌呤代謝關(guān)鍵酶調(diào)控，尿酸的排泄是由尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控。

1.1嘌呤代謝關(guān)鍵酶調(diào)控尿酸生成在尿酸合成途徑中，腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)和黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)是調(diào)節(jié)尿酸生成的兩個(gè)關(guān)鍵酶。ADA是嘌呤核苷代謝中重要的一類酶，屬于巰基酶，其作用是催化腺嘌呤核苷轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷，再經(jīng)核苷磷酸化酶作用生成次黃嘌呤，最終被XO轉(zhuǎn)化為尿酸。XO是一種復(fù)合黃素酶，其作用是催化嘌呤的兩個(gè)終端分解代謝反應(yīng)，即XO催化次黃嘌呤生成為黃嘌呤，又催化黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸[7]。

1.2離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)控尿酸排泄目前已發(fā)現(xiàn)多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與腎臟近曲小管尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，分為重吸收蛋白和分泌蛋白兩大類[5]。尿酸重吸收蛋白包括[8]尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urate transporter 1，URAT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(glucose transporter 9，GLUT9)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic anion transporters，OATs)家族蛋白中的OAT4、OAT10。尿酸分泌蛋白包括[9]：位于基底外側(cè)膜的OAT1、OAT2和OAT3，多藥耐藥蛋白4(multidrug resistance associated protein 4，MRP4)及磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependent phosphate transport proteins，NPTs)家族中的NPT1和NPT4。此外，腸道也表達(dá)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)分泌蛋白[10]，如三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員2(ATP-binding cassette, subfamily G, membrane 2，ABCG2)。血液尿酸經(jīng)過(guò)腎小球過(guò)濾進(jìn)入腎小管，主要經(jīng)過(guò)重吸收蛋白URAT1或GLUT9重吸收入血，由分泌蛋白OAT1/OAT3、ABCG2重新分泌入尿，最終排出體外[11]。若機(jī)體尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)異常，造成尿酸重吸收增加或排泄減少，就會(huì)導(dǎo)致HUA及其他相關(guān)的全身性疾病。此外，尿調(diào)節(jié)素的基因多態(tài)性也是HUA的誘發(fā)因素之一。該基因片段的多態(tài)性突變可能引起腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能失調(diào)及尿調(diào)節(jié)素的蛋白表達(dá)水平發(fā)生異常，使腎小管排泄尿酸的效率下降，從而導(dǎo)致尿酸在體內(nèi)聚積引起HUA[12]。SLC22A基因家族有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic cation transporters，OCTs)主要位于腎臟和肝臟，包括OCT1(SLC22A1)、OCT2(SLC22A2)和OCT3(SLC22A3)3個(gè)亞型[13]。其中，位于腎臟的OCTs介導(dǎo)毒物和內(nèi)源性化合物等一系列有機(jī)陽(yáng)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，以減少有毒物質(zhì)累積于腎臟造成損害。有機(jī)陽(yáng)離子/肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic cation/carnitine transporters，OCTNs)主要表達(dá)于腎近曲小管上皮細(xì)胞頂膜，包括人和動(dòng)物體內(nèi)的OCTN1(SLA22A4)、OCTN2(SLC22A5)和僅在小鼠體內(nèi)表達(dá)的OCTN3(SLC22A21)3種亞型，其介導(dǎo)有機(jī)陽(yáng)離子和肉毒堿在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄，從而改善腎功能[14]。

2 中藥活性成分降尿酸作用機(jī)制研究

2.1抑制嘌呤代謝關(guān)鍵酶的活性嘌呤代謝過(guò)程中由于關(guān)鍵酶的缺陷導(dǎo)致的嘌呤利用障礙和(或)嘌呤氧化酶的活性增強(qiáng)是使尿酸生成增加的主要原因。中藥活性成分主要通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶和腺苷脫氨酶的活性，抑制尿酸的生成。

葛根素(puerarin)是從中藥葛根中提取的一種單一成分黃酮苷。史珅等[15]采用酵母膏與氧嗪酸鉀混合灌胃建立大鼠HUA模型，結(jié)果表明葛根素通過(guò)抑制XO活性，同時(shí)通過(guò)增加尿液中尿酸的溶解度促進(jìn)其排泄，從而有效降低HUA大鼠的血清尿酸水平。陳剛等[16]研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚(green tea polyphenols，GTP)能明顯降低HUA小鼠肝臟XO的活性和表達(dá)，對(duì)氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的HUA小鼠血尿酸水平有明顯降低作用。芹菜素(apigenin)是天然存在的一種黃酮類化合物，以植物黃色素的形式在茶葉、蔬菜、水果和香料中廣泛分布，其中以芹菜中含量最高。姚芳芳等[17]采用腺嘌呤+鹽酸乙胺丁醇片灌胃法制備HUA動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)芹菜素能增強(qiáng)HUA大鼠體內(nèi)抗氧化和清除氧自由基的能力，減少脂質(zhì)過(guò)氧化。通過(guò)進(jìn)一步研究表明，芹菜素對(duì)血清和肝臟中ADA的活性具有明顯的抑制作用，表明其降低尿酸作用機(jī)制是通過(guò)抑制ADA活性而減少尿酸生成。另有研究報(bào)道[18]，芹菜素能明顯影響HUA小鼠體內(nèi)XO活性，但對(duì)體外XO活性并無(wú)抑制作用。芹菜素可能通過(guò)抑制ADA活性減少尿酸合成，也可能通過(guò)抑制體內(nèi)XO活性發(fā)揮降尿酸作用，其確切的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。海參皂苷為海參的主要次級(jí)代謝產(chǎn)物，是海參體內(nèi)特有的一類三萜皂苷，徐慧靜等[19]給小鼠喂食酵母浸粉建立飲食誘導(dǎo)的HUA小鼠模型，研究海參皂苷和除皂苷殘余物對(duì)HUA的影響，發(fā)現(xiàn)海參皂苷及其除皂苷殘余物抑制小鼠血清尿酸升高與肝臟XO和ADA的活性受到抑制明顯相關(guān)。穿山龍總皂苷為皂苷類化合物，研究表明穿山龍總皂苷和海參皂苷均可通過(guò)抑制XO和ADA的活性，改善小鼠的HUA[19-20]。

2.2調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其mRNA的表達(dá)蘆丁(rutin)和槲皮素(quercetin)均為生物活性較強(qiáng)的黃酮類化合物，研究表明二者均下調(diào)GLUT9、URAT1的蛋白及mRNA的表達(dá)水平，同時(shí)下調(diào)UMOD的mRNA表達(dá)水平，上調(diào)OAT1、OCT1、OCT2和OCTN1、OCTN2的蛋白及mRNA表達(dá)水平[21-22]，從而明顯降低氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的HUA小鼠的血清尿酸水平，表明蘆丁和槲皮素均可通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白而發(fā)揮降尿酸作用，同時(shí)對(duì)腎臟具有一定的保護(hù)作用。芒果苷(mangiferin)是芒果葉中的主要活性成分，屬雙苯吡酮類黃酮類化合物。梔子苷(geniposide)是梔子果實(shí)中的主要有效成分之一，為環(huán)烯醚萜苷類化合物。胡慶華等[23-24]研究表明，芒果苷和梔子苷均能通過(guò)下調(diào)URAT1、GLUT9蛋白及mRNA的表達(dá)，上調(diào)OAT1蛋白及mRNA的表達(dá)，從而降低HUA小鼠血清中尿酸、肌酐和尿素氮水平，提高其24 h尿液尿酸、肌酐排泄量及尿酸排泄分?jǐn)?shù)，抑制腎臟尿酸重吸收，并促進(jìn)尿酸排泄。桑皮苷A(mulberroside A)為桑枝中的主要有效成分之一，研究發(fā)現(xiàn)桑皮苷A可明顯下調(diào)HUA小鼠URAT1、GLUT9的mRNA和蛋白質(zhì)水平，上調(diào)OAT1、OCT1、OCT2、OCTN1和OCTN2的mRNA和蛋白水平[25]。桑皮苷A的降尿酸和腎保護(hù)作用可能正是基于以上作用機(jī)制，即降低對(duì)尿酸鹽的重吸收，增加尿酸鹽的排泄。3，5，2′，4′-四羥基查爾酮(C15H12O5，P40)廣泛存在于甘草、啤酒花、鐮形棘豆等藥用植物中，其促進(jìn)尿酸排泄的作用與下調(diào)GLUT9 的蛋白表達(dá)有關(guān)[26]。陳光亮等[27]研究萆薢總皂苷(total saponin of dioscorea，TSD)對(duì)大鼠慢性HUA的防治作用及對(duì)腎臟URAT1表達(dá)的影響，采用RT-PCR法、免疫組化法檢測(cè)大鼠腎小管上皮細(xì)胞中URAT1蛋白和mRNA水平，結(jié)果表明TSD降尿酸的作用機(jī)制可能與抑制腎小管上皮細(xì)胞URAT1的表達(dá)有關(guān)。巖白菜素(bergenin)是巖白菜的主要有效成分，屬于異香豆素類化合物。其降尿酸的主要作用機(jī)制可能為下調(diào)HUA小鼠腎臟mURAT1、mGLUT9的蛋白及mRNA表達(dá)水平[28]，從而體現(xiàn)抗高尿酸活性，并具有一定的劑量效應(yīng)關(guān)系。甜菜堿(betaine)與荷葉堿(nuciferine)屬于生物堿類化合物，研究表明[29-30]，兩者均能明顯下調(diào)HUA小鼠腎臟mURAT1和mGLUT9的表達(dá)水平，從而抑制尿酸重吸收，上調(diào)mOAT1和mABCG2的表達(dá)水平，促進(jìn)尿酸排泄。這些作用與其提高模型動(dòng)物尿酸排泄分?jǐn)?shù)(fractional excretion of uric acid，F(xiàn)EUA)的效應(yīng)一致，表明甜菜堿和荷葉堿可通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，促進(jìn)HUA小鼠腎臟尿酸排泄，從而改善HUA。此外，兩者均可上調(diào)HUA小鼠腎臟OCT1/2和OCTN1/2的蛋白表達(dá)水平，利于其發(fā)揮一定的腎保護(hù)作用。

3 展望

中藥防治HUA療效確切，研究已闡明多種中藥活性成分如黃酮類、皂苷類、生物堿類等化合物的降尿酸作用機(jī)制，即抑制尿酸的生成，或促進(jìn)尿酸的排泄。以HUA為疾病模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究時(shí)，在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)體系中，同一中藥活性成分對(duì)HUA相同生化指標(biāo)的影響有時(shí)并不一致，有待進(jìn)一步建立規(guī)范的實(shí)驗(yàn)體系；且實(shí)驗(yàn)測(cè)量指標(biāo)多偏向于血清和肝臟中XO活性和ADA活性的測(cè)定，而對(duì)中藥活性成分降尿酸作用機(jī)制的基因組學(xué)和蛋白組學(xué)等研究缺乏足夠證據(jù)，尤其是各活性成分對(duì)腸道尿酸分泌蛋白ABCG2的調(diào)控作用還有待進(jìn)一步探索。本課題組近年來(lái)一直從事武當(dāng)山地區(qū)櫻桃降尿酸的藥理活性及作用機(jī)制研究，結(jié)果表明武當(dāng)山地區(qū)櫻桃可明顯降低HUA小鼠血清尿酸水平，且對(duì)其肝腎功能無(wú)明顯影響；分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，武當(dāng)山地區(qū)櫻桃可明顯下調(diào)尿酸重吸收蛋白URAT1和GLUT9的表達(dá)。目前，我們正在研究其對(duì)尿酸分泌蛋白表達(dá)的影響，以及各尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA的表達(dá)變化，并確認(rèn)其發(fā)揮降尿酸作用的主要活性成分。此外，中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性決定了中藥發(fā)揮藥效的多靶點(diǎn)、多途徑，雖然對(duì)中藥活性成分降尿酸作用機(jī)制的研究已深入到分子生物學(xué)水平，但目前多停留在動(dòng)物水平實(shí)驗(yàn)研究，缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

綜上所述，從多方面、多角度明確中藥治療HUA的作用環(huán)節(jié)，明確其降尿酸藥理活性的新靶點(diǎn)，進(jìn)一步對(duì)防治HUA的常用中藥及其有效活性成分進(jìn)行深入研究已成為該領(lǐng)域亟待解決的熱點(diǎn)。

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