前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的破壞病理機(jī)制及治療方案

張洪團(tuán)　連振鵬　孫廣玉　徐　勇　劉冉錄　

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，天津　300211)

與其他實(shí)體腫瘤相比，前列腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有明顯的嗜骨性轉(zhuǎn)移特征，骨為其最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位〔1〕。和其他組織相比，前列腺癌對(duì)骨髓組織的親和力更強(qiáng)，可引起成骨細(xì)胞的損傷和增生活躍。有關(guān)報(bào)道資料顯示，大概有七成前列腺癌患者在癌癥常態(tài)發(fā)展的過程中會(huì)產(chǎn)生骨轉(zhuǎn)移病癥〔2〕。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移可引起病理性骨折、脊髓壓迫及惡性高鈣血癥等并發(fā)癥，稱為骨相關(guān)事件(SRE)〔3〕，本文就近年來前列腺癌骨破壞病理機(jī)制及治療研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1　前列腺癌骨損傷的發(fā)病機(jī)制

結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病區(qū)通常是成骨骨性發(fā)生病理性改變導(dǎo)致，該種現(xiàn)象在骨轉(zhuǎn)移患者總數(shù)中所占比例高達(dá)95%，其余5%的患者是混合性，單純?nèi)芄切赞D(zhuǎn)移患者在臨床治療領(lǐng)域中極為罕見〔4〕。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病區(qū)以反常性凸起成骨性體現(xiàn)為重要臨床特點(diǎn)，其能夠致使膠原濃度降低及骨形成相關(guān)分子表達(dá)性增強(qiáng)。病理形態(tài)學(xué)專研表明，絕大多數(shù)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病區(qū)中骨骼生成與損傷活動(dòng)相當(dāng)劇烈，破骨細(xì)胞數(shù)目逐日攀增并且活躍程度有所提升〔5,6〕，尿液內(nèi)α和β1型膠原羧基末端肽、血清中羧基末端肽、耐酒石酸酸性磷酸酶等骨吸收標(biāo)記物含量也有不同程度的增長(zhǎng)〔7,8〕。機(jī)體在出現(xiàn)上述病理性改變以后，有很大的可能性引發(fā)骨細(xì)胞數(shù)目上漲及活躍度提升，引發(fā)骨礦物質(zhì)累積率上升，病理性成骨活躍度進(jìn)一步提升。影像學(xué)檢查結(jié)果提示成骨發(fā)生病理性改變，引發(fā)骨質(zhì)結(jié)構(gòu)處于混亂狀態(tài)，骨骼生物力學(xué)屬性發(fā)生相應(yīng)改動(dòng)，致使骨強(qiáng)度降低，SRE的發(fā)生率進(jìn)一步加大〔9〕?？偠灾傲邢侔┕菗p傷病變的發(fā)生機(jī)制是癌細(xì)胞遷徙至骨后以使破骨細(xì)胞活躍度增加，致使骨質(zhì)含量溶解降低，從而導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性上升，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶的產(chǎn)生是最后結(jié)局。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者參與臨床治療的意義在于降低由骨轉(zhuǎn)移灶引發(fā)的疼痛，調(diào)節(jié)患者各項(xiàng)功能，改善與提升運(yùn)動(dòng)功能，以規(guī)避骨折等不良事件。內(nèi)分泌治療、化療、放療、放射性核素治療、雙磷酸鹽類藥物治療、分子靶向等治療方法是本病常用的治療手段。

2　內(nèi)分泌治療

雄激素敏感性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移者，內(nèi)分泌治療通常是首選的治療方法〔10〕。當(dāng)下，通常應(yīng)用全雄激素阻斷與間歇性雄激素阻斷兩類治療方法。前者的作用機(jī)制是削弱并阻斷雄激素對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)促進(jìn)功能，可以被視為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移晚期患者有效的治療方式，具體應(yīng)用的藥劑類型是雙側(cè)睪丸切除或促黃體生成激素釋放激素類似物加用非甾體類抗雄激素藥物。后者治療手段是以間斷阻斷雄激素為基礎(chǔ)的，將足量的雄激素注射到機(jī)體現(xiàn)存的癌細(xì)胞內(nèi)，癌細(xì)胞分化能力就會(huì)恢復(fù)，具備細(xì)胞凋亡性能，進(jìn)而拖延雄激素非依賴細(xì)胞生長(zhǎng)與發(fā)育進(jìn)程。理論上，采用全雄激素阻斷療法致最大限度的激素依賴性前列腺癌細(xì)胞凋亡，而在出現(xiàn)激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞之前停止。上述治療手段應(yīng)用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床治療期間，能夠有效管控其病情蔓延速率，減輕患者家庭經(jīng)濟(jì)壓力，優(yōu)化患者生活質(zhì)量，提高存活年限〔11〕。

3　原發(fā)灶減瘤性前列腺切除術(shù)

目前，國(guó)內(nèi)外指南認(rèn)為局限性前列腺癌接受根治性治療能使患者獲益，而出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者則建議選擇全身綜合性治療，不推薦包括根治性前列腺切除術(shù)和前列腺放療在內(nèi)的局部治療〔12〕。然而，轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療觀點(diǎn)正在逐漸更新，以往認(rèn)為少量骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌已不再是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證。研究提示原發(fā)灶減瘤手術(shù)對(duì)于少量骨轉(zhuǎn)移患者是可行的，原發(fā)灶減瘤手術(shù)結(jié)合系統(tǒng)性治療可以延長(zhǎng)患者的總生存期和無疾病進(jìn)展生存期，同時(shí)手術(shù)并發(fā)癥并未增加〔13〕。

3.1減瘤性經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性雄激素敏感性前列腺癌研究結(jié)果顯示〔14〕，減瘤性采用經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)治療方法，可以較好地管控轉(zhuǎn)移性雄激素敏感性前列腺癌患者病情發(fā)展進(jìn)程，盡管此手術(shù)僅適用于治療晚期前列腺癌患者伴膀胱出口梗阻或頑固性血尿。雖然該治療方案不能根治前列腺癌，但能有效解除患者的下尿路梗阻癥狀，顯著提高患者的生活質(zhì)量〔15〕。

3.2減瘤性根治性前列腺切除術(shù)腫瘤的產(chǎn)生過程中，往往在一個(gè)原發(fā)瘤灶中存在多個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性亞克隆，這一過程在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中表現(xiàn)最為明顯。通過全基因組測(cè)序等方法發(fā)現(xiàn)同一患者不同器官位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移灶起源于多個(gè)不同細(xì)胞克隆，有的呈線性轉(zhuǎn)移，即原發(fā)腫瘤-轉(zhuǎn)移灶播種；有的呈分支轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移灶-轉(zhuǎn)移灶播種?；谏鲜鍪聦?shí)，轉(zhuǎn)移性前列腺癌行原發(fā)腫瘤灶切除將有助于減少腫瘤負(fù)荷及減少線性轉(zhuǎn)移的發(fā)生。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)〔16,17〕，減瘤性根治性前列腺切除可以增加轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的總體生存率和推遲激素抵抗性前列腺癌的進(jìn)展。

隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，少量骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，如果影像學(xué)評(píng)估認(rèn)為原發(fā)灶具有切除的可行性，建議盡量最大限度地行原發(fā)灶減瘤性前列腺切除術(shù)，術(shù)后輔以內(nèi)分泌治療，這樣可以達(dá)到最好的治療效果。

4　放射性核素

骨是前列腺癌患者最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。外反射治療可控制80%單個(gè)轉(zhuǎn)移病灶引起的局限性骨痛，為避免播散性轉(zhuǎn)移引起的多灶性疼痛可考慮采用骨靶向放射性核素〔18〕。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移具有顯著的成骨性和硬化性特點(diǎn)，放射性核素可以與骨基質(zhì)配體結(jié)合，在骨形成增多的部位聚集。因此，放射性核素更適宜用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。大部分親骨性放射性核素(如89Sr、186Re)發(fā)射β粒子，僅223Ra發(fā)射α粒子。骨改建增多區(qū)可選擇性吸收α粒子，進(jìn)而分解靶區(qū)內(nèi)的雙鏈DNA，223Ra可顯著延長(zhǎng)患者生存期，減少阿片類藥物使用劑量。ALSYMPCA試驗(yàn)顯示，有癥狀的骨轉(zhuǎn)移性進(jìn)展期患者經(jīng)過6個(gè)周期223Ra治療后，中位總體生存期獲益5.1個(gè)月，首次骨相關(guān)事件時(shí)間顯著延遲，安慰劑組更多見不良反應(yīng)〔19〕。因此，223Ra對(duì)不伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者是較好的選擇。

5　化　療

有臨床實(shí)踐研究資料顯示，大概有三成以上的前列腺癌晚期患者適用于內(nèi)分泌治療方法，并且雄激素敏感性前列腺癌患者采用1～1.5年內(nèi)分泌治療以后，通常會(huì)轉(zhuǎn)型為去勢(shì)抵抗性前列腺癌?；熕幬锏膽?yīng)用，實(shí)用價(jià)值在如下兩方面體現(xiàn)出來：①調(diào)整并優(yōu)化骨密度；②阻礙骨轉(zhuǎn)移病區(qū)中腫瘤細(xì)胞增殖發(fā)展進(jìn)程等〔20〕，是去勢(shì)抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者有效的治療手段之一?；熗ǔ？梢院头派湫院怂刂委焻f(xié)同應(yīng)用。當(dāng)下，臨床領(lǐng)域中經(jīng)常采用的化療計(jì)劃是以多西他賽及米托蒽醌為基礎(chǔ)的化療方案。

6　放　療

6.1局部外照射放療外照射放療方法多數(shù)被應(yīng)用在骨轉(zhuǎn)移灶存在單一或數(shù)個(gè)位置的患者。可以大幅度降低患者因骨轉(zhuǎn)移灶引發(fā)的疼痛感，降低鎮(zhèn)痛類藥物的服用量，降低病理性骨折時(shí)間的發(fā)生率，緩解腫瘤對(duì)脊髓的壓迫性，優(yōu)化患者生存與生活質(zhì)量。盡管如期，其對(duì)延長(zhǎng)總生存期作用不大。

6.2半身照射放療對(duì)絕大多數(shù)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者而言，放射治療的照射范圍通常為轉(zhuǎn)移灶局部，但如果轉(zhuǎn)移灶多發(fā)、患者預(yù)期生存時(shí)間較短，也可以采用半身照射。半身照射主要被用于止痛劑無效，其他治療如內(nèi)分泌治療、化療、局部放療也無效的多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移疼痛劇烈的前列腺癌患者。半身照射的照射范圍為上半身或下半身。半身照射比局部分次照射效果好，疼痛復(fù)發(fā)少。但半身照射有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放射性肺炎綜合征、低熱等不良反應(yīng)，故而限制了其在臨床上的廣范使用〔21〕。

7　雙膦酸鹽類藥物治療

雙膦酸鹽類可被細(xì)化為不含氮類和含氮類兩類。該類藥物在控制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁結(jié)構(gòu)損傷與溶解、預(yù)防骨轉(zhuǎn)移腫瘤引發(fā)的溶解和吸收現(xiàn)象，并以降低骨質(zhì)流失量的方式緩解患者的痛苦〔22〕。唑來膦酸為第三代雙膦酸鹽藥物，是含氮雙膦酸鹽，作為一類效能較強(qiáng)的雙膦酸鹽類藥物，也是當(dāng)下控制骨轉(zhuǎn)移與抵抗骨吸收程度的藥劑〔23,24〕。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)將其評(píng)價(jià)為治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的一線藥物。唑來膦酸藥物治療方法也可以和內(nèi)分泌治療、化療、放療等方法共同應(yīng)用，但是無法控制各類不良反應(yīng)〔25～27〕。

8　手術(shù)治療

手術(shù)治療方法的應(yīng)用宗旨是降低機(jī)體中腫瘤負(fù)荷、緩解各類臨床癥狀，預(yù)防病理性骨折，穩(wěn)固骨骼系統(tǒng)，恢復(fù)與提升負(fù)重。腫瘤切除、骨水泥填塞、內(nèi)固定、外固定等為臨床中常用的手術(shù)治療方式。相關(guān)臨床實(shí)踐研究〔28〕證實(shí)，醫(yī)者在明確手術(shù)適應(yīng)證與禁忌證的情況下，選用最佳手術(shù)方式，對(duì)大幅度降低患者疼痛感、優(yōu)化生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命等目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)還是有很大可能性的。①椎弓根椎體射頻消融術(shù)與骨水泥椎體成形術(shù)：在患者接受放射治療、內(nèi)分泌治療等方法以后，疼痛感沒有緩解的椎體前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，椎弓根椎體射頻消融及椎體成形術(shù)等局部治療方法通常是臨床后續(xù)治療期間常用方法。接受該類術(shù)式治療的患者，疼痛感緩解、存活率、神經(jīng)壓迫癥狀改善程度均會(huì)有不同程度的優(yōu)化。為了進(jìn)一步優(yōu)化手術(shù)治療效果，于骨水泥灌注初期先采用射頻消融術(shù)(RFA)栓塞椎旁靜脈叢，以降低骨水泥滲漏與有關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。骨水泥灌注能夠進(jìn)一步提升椎體生理結(jié)構(gòu)的安穩(wěn)性，預(yù)防SRE〔29〕。②經(jīng)皮椎體成形術(shù)：該類術(shù)式是治療椎體病理性骨折的主要辦法之一，現(xiàn)階段其治療效果獲得了醫(yī)患的一致肯定。椎體成形術(shù)能夠在短期中協(xié)助前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者處理最為急切的癥狀問題，在術(shù)后半年中各項(xiàng)癥狀改善顯著。經(jīng)皮椎體成形術(shù)能夠協(xié)助患者大幅度降低鎮(zhèn)痛類藥物的服用量，防治繼發(fā)性骨折〔30〕，在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移老年群體與體質(zhì)相對(duì)較差的患者中經(jīng)常被應(yīng)用。

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