降糖藥對(duì)糖尿病患者骨代謝的影響及其作用機(jī)制

郭英真 何朝珠 龔軍梅 李如月

(南昌大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江西 南昌 330006)

糖尿病(DM)與脆性骨折關(guān)系密切，DM患者骨質(zhì)量下降與晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)在骨膠原中沉積、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1水平降低、尿鈣過(guò)高、腎衰竭、微血管病變及炎癥反應(yīng)有關(guān)〔1〕。胰島素缺乏、高血糖癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、某些降糖藥物的使用、年齡、激素等因素也在DM患者骨質(zhì)量下降的病理生理過(guò)程中起重要作用〔2〕。降糖藥在控制慢性高血糖持續(xù)狀態(tài)的同時(shí)也對(duì)骨代謝產(chǎn)生一定的影響，但仍存在爭(zhēng)議。本文就有關(guān)降糖藥對(duì)DM患者骨代謝的影響及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胰高血糖素樣肽(GLP)-1及其類似物

腸促胰素是人體在進(jìn)食后，由腸道黏膜細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激下分泌的具有促進(jìn)胰島素分泌功能的肽類物質(zhì),可發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用。主要包括GLP-1、GLP-2和葡萄糖依賴性促胰島素分泌肽(GIP)。GLP-1 及其類似物不僅可以通過(guò)降低血糖直接影響骨代謝〔3〕，還可通過(guò)其他途徑延緩骨質(zhì)量下降。

1.1GLP-1及其類似物對(duì)鈣平衡的影響 Kim等〔4〕研究顯示，艾塞那肽(GLP-1受體的長(zhǎng)效激動(dòng)劑)可通過(guò)抑制骨貼壁細(xì)胞(MLO-Y4)中硬骨素(SOST)/硬化蛋白(sclerostin)表達(dá),增加自發(fā)性2型DM大鼠(OLETF)的骨鈣鹽沉積及股骨骨密度。Ma等〔5，6〕研究表明，艾塞那肽不僅可降低卵巢切除(OVX)SD大鼠的體重，還可增加血清堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素(OC)的水平，減少尿鈣、尿磷的排泄，促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收，從而提高大鼠的骨質(zhì)量。

1.2GLP-1及其類似物對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的影響 Nuche-Berenguer等〔7〕的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，艾塞那肽可通過(guò)增加成骨細(xì)胞Wnt/β-catenin信號(hào)通路的表達(dá)增加骨生成。Nuche-Berenguer等〔8〕的另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GLP-1可通過(guò)糖基磷脂酰肌醇/肌醇磷酸多糖(GPI/IPG)信號(hào)通路直接作用于成骨細(xì)胞，使骨生成增加。有研究將高脂喂養(yǎng)35 d的Wistar大鼠分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分別予皮下注射GLP-1或艾塞那肽、生理鹽水。3 d后實(shí)驗(yàn)組血糖、三酰甘油和總膽固醇水平均下降，而脛骨OC基因表達(dá)上調(diào)、骨保護(hù)素(OPG)/核因子κB受體活化因子配體RANKL的比值增加〔9〕。因此，認(rèn)為GLP-1和艾塞那肽可通過(guò)抑制破骨細(xì)胞(RANKL)信號(hào)通路達(dá)到骨保護(hù)的作用。也有研究認(rèn)為成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞表面并無(wú)GLP-1受體表達(dá)〔10〕。

1.3GLP-1及其類似物對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)的影響 Sanz等〔10〕研究表明，GLP-1不僅對(duì)BMSC有促進(jìn)增殖和細(xì)胞保護(hù)的作用，還可抑制BMSC向脂肪細(xì)胞分化，而向成骨細(xì)胞分化。Meng等〔11〕研究表明，GLP-1受體可調(diào)節(jié)BMSC的成骨性分化，為GLP-1治療DM性骨質(zhì)疏松提供了分子基礎(chǔ)。然而，Mabilleau等〔12〕Meta分析顯示，2型DM患者使用GLP-1受體激動(dòng)劑與使用其他類別降糖藥相比，GLP-1受體激動(dòng)劑并不能降低DM患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。此外，Su等〔13〕的Meta分析指出,利拉魯肽可明顯減少骨折的發(fā)生率，而艾塞那肽顯著增高骨折的發(fā)生率。阿必魯肽是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的第3個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑，其與骨代謝的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，GLP-1對(duì)人體骨骼系統(tǒng)的影響仍需進(jìn)一步研究。

2 雙胍類藥物

二甲雙胍作為2型DM的經(jīng)典用藥，能有效控制血糖，改善糖脂代謝和胰島素抵抗，減輕體重。目前，有研究表明二甲雙胍對(duì)骨代謝有一定的影響〔14〕。

2.1二甲雙胍可減少AGEs在骨膠原中的沉積 AGEs在骨膠原中沉積不僅降低骨強(qiáng)度，還抑制成骨細(xì)胞的骨生成作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收作用〔15〕。Molinuevo 等〔16〕實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可以逆轉(zhuǎn)由AGEs引起的骨質(zhì)量下降，增加ALP水平、Ⅰ型膠原合成、OC表達(dá)和鈣鹽沉積。

2.2二甲雙胍對(duì)BMSC的影響 有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可誘導(dǎo)SD大鼠脛骨BMSC向成骨細(xì)胞分化,并抑制BMSC中的過(guò)氧化物配體增殖物激活受體(PPARγ)表達(dá),抑制其向脂肪細(xì)胞分化〔16〕。另一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍不能促進(jìn)小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞(MC3T3-E1)和前成骨細(xì)胞礦化，而二甲雙胍能否促進(jìn)BMSC向成骨細(xì)胞分化則取決于其濃度的高低〔17〕。

2.3二甲雙胍對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的影響 Jang等〔18〕的研究表明，二甲雙胍可以通過(guò)激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路促使小鼠顱骨成骨細(xì)胞分化。Zhen等〔19〕研究顯示，二甲雙胍不僅可以通過(guò)促進(jìn)成骨分化特異性轉(zhuǎn)化錄因子(Runx)2和IGF-1的表達(dá)增加ALP的活性，促進(jìn)鈣鹽沉積，減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物活性氧簇(ROS)的生成和成骨細(xì)胞凋亡，還對(duì)成骨細(xì)胞有直接的骨生成作用。Sedlinsky等〔20〕研究證明，無(wú)論在體內(nèi)、體外，二甲雙胍都可直接誘導(dǎo)骨生成，且二甲雙胍與羅格列酮聯(lián)合應(yīng)用可減輕羅格列酮對(duì)骨組織的不良反應(yīng)。Gao等〔21〕體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化。而B(niǎo)ak等〔22〕報(bào)道，二甲雙胍可促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞礦化，但對(duì)1,25-二羥維生素D3、脂多糖和前列腺素E誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成無(wú)顯著影響，對(duì)脂肪細(xì)胞的分化亦無(wú)明顯作用。Zinman等〔14〕發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的DM患者，Ⅰ型前膠原氨基末端肽(P1NP)和ALP下降，而Ⅰ型膠原C 端肽顯著下降。Hegazy〔23〕研究顯示，絕經(jīng)后女性2型DM患者服用二甲雙胍12 w后，OC、ALP、脫氧吡啶林(DPD)等骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物無(wú)明顯變化,僅血清OC略有降低。因此，認(rèn)為二甲雙胍與骨代謝之間并無(wú)明顯聯(lián)系。Kanazawa等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)，男性DM患者和絕經(jīng)后女性DM患者服用二甲雙胍與椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯聯(lián)系。但目前關(guān)于不同濃度的二甲雙胍對(duì)骨代謝的影響及二甲雙胍與骨質(zhì)疏松、骨折關(guān)系的具體機(jī)制尚未明確。因此，仍需進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究闡明其中的聯(lián)系。

3 胰島素促泌劑

格列美脲是第三代磺脲類降糖藥，是臨床上2型DM的一線用藥。 Ma等〔25〕研究表明，格列美脲不僅可以刺激大鼠胰腺分泌胰島素，還可以通過(guò)激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號(hào)通路誘導(dǎo)大鼠的成骨細(xì)胞增生與分化。Kanazawa等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物可降低絕經(jīng)后女性DM患者椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，而在口服相同藥物的男性DM患者中卻沒(méi)有得出相同的結(jié)論。Monami等〔26〕研究顯示，磺脲類藥物的使用與DM患者骨折的發(fā)生率無(wú)顯著相關(guān)性。另一項(xiàng)研究認(rèn)為，磺脲類降糖藥可增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因而患者服用此類藥物可能增加摔倒性骨折的風(fēng)險(xiǎn)〔27〕。綜上，磺脲類藥物對(duì)骨代謝的影響暫無(wú)定論，尚需更多的研究論證。

4 胰島素

Kayal等〔28〕研究顯示，胰島素可下調(diào)DM小鼠RANKL、腫瘤壞死因子(TNF)-α、聚蛋白多糖酶(ADAMTS)-4和ADAMTS-5的mRNA表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞的活性，逆轉(zhuǎn)軟骨細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)骨折愈合。Park等〔29〕實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦顯示，在DM及正常大鼠骨折模型中局部應(yīng)用胰島素治療,大鼠的股骨骨折愈合速度明顯增快。而Vestergaard〔30〕認(rèn)為，血糖控制不佳的老年2型DM患者加用胰島素治療可損害骨骼的完整性。Monami等〔27〕發(fā)現(xiàn)，盡管胰島素治療對(duì)骨密度是中性的影響，但可增加患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。Kanazawa等〔24〕在校正了年齡等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可使絕經(jīng)后女性DM患者發(fā)生與年齡無(wú)關(guān)的脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)增高2.27倍，但在男性患者中沒(méi)有得出相同的結(jié)論。Napoli等〔31〕研究發(fā)現(xiàn)，與非DM老年男性相比,老年男性DM患者發(fā)生外周骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)增高，而胰島素可使老年男性DM患者發(fā)生外周骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)增高1.74 倍。

5 二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑

DPP-4抑制劑可提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的濃度,從而達(dá)到控制血糖的目的。Monami等〔27〕Meta分析顯示，DPP-4抑制劑有骨保護(hù)作用，能有效降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。Kyle等〔32〕研究顯示，西格列汀可顯著增加雄性大鼠的椎骨面積骨密度和雌性大鼠的椎骨體積骨密度，對(duì)OVX大鼠椎骨骨密度無(wú)明顯影響,對(duì)上述三類大鼠的股骨骨密度無(wú)明顯影響。西格列汀可顯著增強(qiáng)雌性大鼠骨小梁結(jié)構(gòu)，減小骨小梁之間的間隙，相同的結(jié)果并未見(jiàn)于雄性及OVX大鼠。西格列汀與雄性和雌性大鼠椎體壓縮性骨折的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯聯(lián)系，但它可使OVX大鼠的楊氏模量明顯下降。Hegazy〔23〕認(rèn)為西格列汀具有促進(jìn)骨生成，減緩骨質(zhì)疏松的正性調(diào)節(jié)作用。Bunck等〔33〕試驗(yàn)表明，輕度2型DM患者服用維格列汀1年，患者的骨吸收和鈣平衡標(biāo)志物較用藥前無(wú)明顯改變。Sbaraglini 等〔34〕研究發(fā)現(xiàn)，沙格列汀顯著降低股骨干骺端骨密度、減少成骨細(xì)胞的數(shù)量，抑制胰島素等生長(zhǎng)因子細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路的磷酸化,抑制BMSC和MC3T3-E1向成骨細(xì)胞分化。

DM是一種以高血糖為特征的代謝性綜合征,不僅易合并各類急、慢性并發(fā)癥,還是骨代謝紊亂疾病(骨量減少、骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)病)的危險(xiǎn)因素。而降糖藥在控制慢性高血糖持續(xù)狀態(tài)的同時(shí)也對(duì)患者骨代謝產(chǎn)生一定的影響。目前，在骨代謝方面存在爭(zhēng)議的降糖藥主要有GLP-1、二甲雙胍、胰島素促泌劑、胰島素、DPP-4抑制劑等。因此，仍需進(jìn)一步探討其與骨代謝的關(guān)系。

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