紅景天抗衰老作用機(jī)制研究進(jìn)展

林曉月 孫 新

(北華大學(xué)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

在傳統(tǒng)的醫(yī)療系統(tǒng)，紅景天用于刺激神經(jīng)系統(tǒng)，消除疲勞，減少抑郁和防止高原病。近年來發(fā)現(xiàn)紅景天含有多種有效成分如多糖類、苷類、萜類、甾醇類、鞣酸類、有機(jī)酸類、黃酮類、氨基酸類、香豆素類、揮發(fā)油類、酶類、有機(jī)酸類、礦物質(zhì)元素、甾體化合物和生物堿類等[1，2]。具有抗衰老、抗缺氧、抗腫瘤、抗寒冷、抗疲勞、抗輻射、抗病毒、調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)和免疫力等功效〔3〕。本文主要從清除自由基，抗氧化酶活性，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面對紅景天抗衰老機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 清除自由基

現(xiàn)代衰老學(xué)說認(rèn)為，機(jī)體的衰老過程與自由基及所誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化對細(xì)胞和機(jī)體的損傷有關(guān)〔4〕。自由基及其衍生物是指具有高度活性的含有不配對電子的原子團(tuán)，是參與人體內(nèi)氧化還原反應(yīng)的重要反應(yīng)成分。生物體常見的自由基有：氧離子自由基(OH·)、羥自由基、脂質(zhì)自由基、氫自由基等。適量的自由基能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，刺激白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞從而殺滅細(xì)菌，消除炎癥。但過量的自由基對蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等產(chǎn)生傷害作用，從而導(dǎo)致和加速衰老。正常情況機(jī)體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡，但隨著年齡的增長，機(jī)體清除自由基的能力減弱，使自由基在機(jī)體內(nèi)大量積累，而過多的自由基可使生物膜上磷脂所含的不飽和脂肪酸氧化分解，產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)(LPO)及丙二醛(MDA)等代謝產(chǎn)物。同時，它也是一種強(qiáng)氧化劑，可以損傷DNA分子，使細(xì)胞死亡或發(fā)生突變，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一系列衰老表現(xiàn)〔5〕。

研究顯示紅景天苷、紅景天多糖、紅景天總黃酮對1，1-二苯基-2-三硝基苯腫(DPPH·)、超氧陰離子(O2·)、OH·具有較強(qiáng)的清除作用，減少自由基的生成，進(jìn)而說明紅景天具很強(qiáng)的體外抗氧化活性〔6～8〕。紅景天提取物不僅在體外可以有效清除自由基，也有實(shí)驗(yàn)證明紅景天提取物可以清除體內(nèi)過多的自由基〔9〕。近年研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病(AD) 形成的中心環(huán)節(jié)是β淀粉樣蛋白(Aβ)異常代謝和沉積所致〔10〕，有實(shí)驗(yàn)證明紅景天苷能夠通過清除Aβ1～40誘導(dǎo)的海馬組織內(nèi)自由基產(chǎn)生及抑制脂質(zhì)過氧化而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，從而起到治療AD的作用〔11〕。

2 提高抗氧化酶活性

抗氧化酶包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和過氧化氫酶(CAT)等。一旦在體內(nèi)形成過氧化物，它們會利用氧化還原作用將過氧化物轉(zhuǎn)換為毒害較低或無害的物質(zhì)。而人體代謝自身會生成抗氧化劑，在成長期，GSH-Px和SOD等抗氧化劑含量很高，平衡人體的代謝，但隨著年齡的增長，體內(nèi)抗氧化物質(zhì)合成的速度逐漸減慢，進(jìn)而影響到體內(nèi)器官的正常運(yùn)作，導(dǎo)致器官功能衰退。因此提高抗氧化酶的活性，可以減緩氧化的速度，延緩衰老。當(dāng)體內(nèi)抗氧化酶(SOD、GSH-Px、CAT)活性下降時，體內(nèi)受外界刺激或細(xì)胞老化產(chǎn)生的過量自由基導(dǎo)致的氧化損傷就不能被有效抑制，使細(xì)胞損傷或死亡，導(dǎo)致衰老。雖然自由基堆積造成的老化是一種正常的代謝現(xiàn)象，但若能及時充分補(bǔ)充外源性抗氧化劑，就能提升體內(nèi)GSH-Px、SOD的含量，有效抑制自由基氧化損傷，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)延緩衰老的作用。大量實(shí)驗(yàn)證明紅景天可以通過SOD、GSH-Px和CAT的活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，降低酸性磷酸酶活性，抑制LPO的形成，減少過多LPO最終分解產(chǎn)物MDA的含量，從而增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力，降低生物膜的過氧化程度，保護(hù)機(jī)體細(xì)胞和組織不受自由基的損害，起到預(yù)防和延緩機(jī)體衰老的作用〔12～14〕。

3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

3.1絲裂原活化蛋白激酶(MARK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) MARK途徑主要有細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、P38MARK和c-Jun N末端激酶(JNK)。ERK信號通路與細(xì)胞增殖有關(guān)，P38MARK和JNK途徑與細(xì)胞凋亡相關(guān)〔15〕。Wang等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以增加SOD的活性，降低血清中肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、MDA含量，增加p-ERK蛋白表達(dá)，降低p-P38蛋白表達(dá)，從酶學(xué)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平來預(yù)防和治療心血管疾病。表明紅景天苷可以通過減少自由基的產(chǎn)生及其引發(fā)的脂質(zhì)過氧化，直接或間接阻斷MARK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減輕氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)急性力竭運(yùn)動受損心臟。

3.2磷酸酰肌醇激酶/絲氨酸激酶(PI3K/Akt)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以通過PI3K/Akt激活缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α表達(dá)抑制缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。PI3K抑制劑LY294002是一種能夠阻斷PI3K細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的蛋白激酶抑制劑，可以阻斷PI3K的下游靶蛋白Akt的磷酸化(p-Akt)表達(dá)。而紅景天苷可以顯著增加缺氧后細(xì)胞p-Akt蛋白表達(dá)，但經(jīng)LY294002預(yù)處理后，紅景天苷提高p-Akt的作用被阻斷,p-Akt蛋白表達(dá)水平明顯下降。除此之外，LY294002可明顯減少HIF-1α的蛋白表達(dá)，紅景天苷預(yù)處理后，細(xì)胞凋亡率明顯升高，這說明紅景天苷可能通過激活p-Akt進(jìn)而誘導(dǎo)HIF-1α的穩(wěn)定表達(dá)途徑來抑制對缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡,延緩組織衰竭〔17〕。也有實(shí)驗(yàn)表明紅景天苷可能通過增加發(fā)育及DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因(REDD1)表達(dá)防止活性氧(ROS)的生成，調(diào)節(jié)HIF-1α的表達(dá)及通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和特異性蛋白6(SP)的下游分子來調(diào)節(jié)激活PI3K/Akt通路對抗過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的氧化損傷〔18〕。

3.3細(xì)胞核因子(NF)-κB-誘導(dǎo)型一氧化氮(iNOS)-NO信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 已有研究表明氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)互相影響，而NF-κB可能是兩者損傷細(xì)胞共同的樞紐〔19〕。張佳等〔11〕研究表明紅景天苷可能抑制NF-κB-iNOS-NO信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過抑制NF-κB表達(dá)，從而減少iNOS表達(dá)，降低NO的生成，從而減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。另一方面，紅景天苷還可能通過抑制氧化應(yīng)激，抑制NF-κB 表達(dá)，從而減少晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)的表達(dá)。然而，紅景天苷通過抑制RAGE表達(dá)，又可反過來抑制NF-κB表達(dá)，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的炎性損傷。所以紅景天苷可能通過抑制氧化應(yīng)激NF-κB-RAGE 雙向通路，從而抑制氧化應(yīng)激的惡性循環(huán)，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善神經(jīng)中樞結(jié)構(gòu)和功能，延緩衰老。

3.4其他 研究表明紅景天還可以影響細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡，延緩衰老，其中紅景天苷可以減少含半胱氨酰的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-3表達(dá)，增加B細(xì)胞淋巴/(Bcl)-2相關(guān)X蛋白(Bax)/Bcl比值，減少細(xì)胞凋亡，預(yù)防大鼠慢性腦缺血引起的認(rèn)知功能障礙〔20〕。李婷等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，提高線粒體細(xì)胞色素C的蛋白表達(dá)水平，抑制細(xì)胞凋亡。除此之外，紅景天多糖還可以通過Fas/FasL-Caspase-3凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo),減少骨髓細(xì)胞凋亡〔22〕。綜上，紅景天可以通過清除自由基，提高抗氧化酶活性，作用信號通路，影響細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白來減少機(jī)體脂質(zhì)代謝，促進(jìn)細(xì)胞增長，減少細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮其抗衰老作用。

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