鋁神經(jīng)毒性作用機(jī)制研究進(jìn)展

夏佳蕊 劉佳琪 李宗高 洪帆 喬 喬 劉芳華 趙鑫榮 張立豐

(沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110034)

地殼中元素含量從大到小依次為氧、硅、鋁、鐵、鈣、鈉、鉀、鎂、氫，金屬元素鋁位居第三，含量豐富且存在廣泛。它是一種重要的環(huán)境神經(jīng)毒劑，可通過(guò)飲用水、食品添加劑、化妝品及飲食等來(lái)源〔1〕與人類(lèi)頻繁接觸，進(jìn)入人體后，在腦部海馬區(qū)〔2〕、額皮質(zhì)等敏感區(qū)域蓄積并發(fā)揮神經(jīng)毒性作用。大量研究證明，鋁作為以學(xué)習(xí)記憶能力減退為主要癥狀的神經(jīng)退行性疾病的重要危害因素，與阿爾茨海默病(AD)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥及帕金森綜合征(PD)等認(rèn)知功能障礙疾病緊密相關(guān)〔3,4〕。流行病學(xué)調(diào)查研究表明，長(zhǎng)期接觸鋁會(huì)導(dǎo)致人群出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如學(xué)習(xí)記憶能力減退、輕度認(rèn)知功能障礙等〔5〕。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的進(jìn)一步提高及人口老齡化趨勢(shì)的飛速發(fā)展，各種癡呆的發(fā)病率逐年升高〔6,7〕，擁有較小離子半徑的鋁在生物系統(tǒng)中能夠有效替代許多酶反應(yīng)中的必需生物金屬，從而產(chǎn)生毒性效應(yīng)〔8〕，它是一種確切的神經(jīng)毒物。鋁暴露引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害已成為近幾年來(lái)公共衛(wèi)生領(lǐng)域重要的全球性問(wèn)題〔9〕，但其引起退行性神經(jīng)疾病，如認(rèn)知能力障礙等的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，至今未有定論〔10〕。本文將從鋁對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、Tau蛋白異常磷酸化致神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)、神經(jīng)遞質(zhì)、膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)及鈣穩(wěn)態(tài)失衡六個(gè)方面對(duì)鋁的神經(jīng)毒性作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 鋁對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化的影響

有學(xué)者認(rèn)為鋁導(dǎo)致神經(jīng)毒性的重要機(jī)制可能與氧化損傷有關(guān)〔2〕。實(shí)驗(yàn)研究表明，活性氧簇(ROS)氧化應(yīng)激可能是包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制之一〔11〕。鋁可以影響體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶的活性，發(fā)揮其促氧化活性，降低體內(nèi)酶類(lèi)的抗氧化能力，影響其清除超氧陰離子自由基的能力而增強(qiáng)ROS引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，造成細(xì)胞膜的破壞，進(jìn)一步引起組織氧化損傷。研究表明，鋁暴露的同時(shí)有丙二醛(MDA)含量增加及抗氧化酶活力降低的現(xiàn)象出現(xiàn)，提示鋁導(dǎo)致的毒性效應(yīng)可能與抗氧化系統(tǒng)受抑制及脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高有關(guān)〔12〕。鋁通過(guò)干擾抗氧化酶活性以促進(jìn)ROS的生成，進(jìn)而導(dǎo)致氧化損傷，產(chǎn)生毒性〔13〕。

鐵可發(fā)生本身的氧化還原反應(yīng)——Fenton反應(yīng)，鐵具有過(guò)渡態(tài)金屬性質(zhì)，鋁可加強(qiáng)過(guò)渡態(tài)金屬對(duì)機(jī)體的氧化損傷并產(chǎn)生大量氫氧自由基攻擊脂質(zhì)分子膜，最終表現(xiàn)為機(jī)體的氧化損傷〔14〕。機(jī)體的氧化應(yīng)激可進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，相關(guān)研究也指出，更多的鐵在AD類(lèi)疾病患者中的蓄積部位是神經(jīng)系統(tǒng)〔15〕。此外，體內(nèi)微量元素動(dòng)態(tài)平衡的紊亂也可能與 AD 的形成及病理改變有關(guān)〔16〕，如鋁所致超氧化物自由基的產(chǎn)生，與體內(nèi)微量元素釩提供電子、參與催化還原型輔酶I(NADH)的氧化或促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)，這一過(guò)程最終表現(xiàn)為對(duì)細(xì)胞的毒害作用〔17〕。人類(lèi)通過(guò)各種途徑接觸的鋁有很少量可以透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，一旦進(jìn)入便很難被消除，從而產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化與自由基產(chǎn)生之間的惡性循環(huán)，使機(jī)體的氧化應(yīng)激越來(lái)越強(qiáng)〔18〕。鋁對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化的影響在神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制研究中有著非常重要的作用。

2 鋁對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響

鋁誘導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制與慢性鋁暴露所致神經(jīng)細(xì)胞凋亡及神經(jīng)細(xì)胞嚴(yán)重丟失有關(guān)〔19〕。張立豐等〔20〕研究表明，染鋁能夠損傷神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，影響突觸活性，AlCl3可引起海馬 CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損，同時(shí)細(xì)胞功能及c-fos表達(dá)水平均下降，這些改變都可能與亞慢性鋁暴露致大鼠學(xué)習(xí)記憶能力損傷有關(guān)。鋁能夠通過(guò)誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的途徑損害海馬突觸可塑性，最終表現(xiàn)為對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力產(chǎn)生相應(yīng)影響〔21〕，鋁對(duì)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的損傷與線粒體功能障礙所致氧化應(yīng)激之間存在惡性循環(huán)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡并對(duì)認(rèn)知功能造成損傷〔22～24〕。其次，相關(guān)研究表明，鋁誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡是通過(guò)改變線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔通透性實(shí)現(xiàn)的，向腦池內(nèi)注射鋁化合物，能導(dǎo)致家兔出現(xiàn)一系列AD樣生理、生化正常功能改變的現(xiàn)象，如Bcl-2、Bax轉(zhuǎn)入線粒體降低等，Bcl-2家族中最重要的死亡促進(jìn)基因可能就是Bax，Bcl-2發(fā)揮抗凋亡作用是建立在Bc1-2與Bax 結(jié)合形成異二聚體的基礎(chǔ)之上的〔25〕，降低Bax活性能顯著減慢神經(jīng)退行性疾病的病理?yè)p害進(jìn)程〔26〕。

另外，有研究顯示，細(xì)胞內(nèi)ATP除作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)外，還具有參與細(xì)胞凋亡過(guò)程等作用〔27〕。鋁導(dǎo)致腦組織損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)ATP逐漸耗竭的同時(shí)鈉泵及鈣泵活力降低，引起細(xì)胞內(nèi)鈉離子(Na+)和鈣離子(Ca2+)超載等離子平衡紊亂的現(xiàn)象出現(xiàn)，進(jìn)而激活一系列蛋白水解酶，誘發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡；此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在調(diào)控細(xì)胞凋亡的過(guò)程中也有著重要的作用，細(xì)胞凋亡在線粒體獨(dú)自參與的情況下，也有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體起始通道的交互作用，即協(xié)同作用〔28〕。細(xì)胞凋亡是神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)細(xì)胞死亡的重要機(jī)制之一〔29〕，在神經(jīng)退行性疾病和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中有重要作用。

3 鋁對(duì)Tau蛋白異常磷酸化及其導(dǎo)致NFTs的影響

AD是一種神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)有進(jìn)行性記憶功能受損、分辨能力衰退和人格、情緒改變等，特征性病理表現(xiàn)包括NFTs等〔30〕。Fagan等〔31〕研究認(rèn)為，磷酸化過(guò)程中的Tau 蛋白是 NFTs的主要成分。又有研究發(fā)現(xiàn)，鋁可誘導(dǎo)Tau 蛋白異常磷酸化的出現(xiàn)，并使異常磷酸化的Tau蛋白聚積〔32〕。即鋁可通過(guò)引起Tau蛋白的異常磷酸化，導(dǎo)致以認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病的出現(xiàn)。在Tau蛋白的40多種磷酸化位點(diǎn)中，ser 396位點(diǎn)與AD密切相關(guān)，是輕度認(rèn)知功能障礙向AD過(guò)度的重要及可靠位點(diǎn)之一，也與NFTs的形成有著密不可分的聯(lián)系〔33〕，磷酸化過(guò)程中的Tau蛋白與正常情況下的Tau蛋白相比，對(duì)于鋁的敏感性提高了3.5倍〔34〕。AD患者NFTs密度與病變區(qū)域鋁含量及認(rèn)知功能損傷程度呈正相關(guān)〔35〕，AD患者腦鋁含量與正常人相比，含量高達(dá)正常值的1.5～30倍。

Tau 蛋白的積聚在癡呆前期便已發(fā)生〔36〕。在病理狀態(tài)下，慢性鋁暴露可導(dǎo)致Tau蛋白聚集并產(chǎn)生異常磷酸化，影響Tau蛋白微管組裝的正常功能而導(dǎo)致微管解聚，此外，在此過(guò)程中，還有軸突運(yùn)輸中斷及聚集的現(xiàn)象出現(xiàn)〔37〕。Lu等〔38〕研究表明，與對(duì)照組相比，從事過(guò)鋁熔化作業(yè)的退休工人認(rèn)知能力明顯減退的同時(shí)有Tau蛋白過(guò)度表達(dá)的現(xiàn)象，說(shuō)明鋁與Tau蛋白有關(guān)。王昊等〔39〕在體外實(shí)驗(yàn)中用AlCl3處理SH-SY5Y細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，隨著給予鋁濃度逐漸升高，實(shí)驗(yàn)組相較于對(duì)照組神經(jīng)元的死亡率逐漸增高，神經(jīng)元功能也受到了影響，神經(jīng)元突觸收縮的同時(shí)伴有顯著的異常磷酸化Tau蛋白的出現(xiàn)。目前已證明，腦組織Tau蛋白的聚集及NFTs形成是鋁神經(jīng)毒性動(dòng)物模型的主要病理變化，進(jìn)一步證明鋁引起學(xué)習(xí)記憶損害的機(jī)制與Tau蛋白密切相關(guān)。

4 鋁對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

鋁可影響細(xì)胞形態(tài)、神經(jīng)遞質(zhì)及有關(guān)酶類(lèi)在內(nèi)的神經(jīng)活動(dòng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，早在數(shù)十年前便已證實(shí)，患者學(xué)習(xí)記憶功能下降的同時(shí)多伴有腦內(nèi)一系列神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，中樞神經(jīng)遞質(zhì)的正常狀態(tài)在維持正常的學(xué)習(xí)記憶能力中起重要作用〔40〕。神經(jīng)遞質(zhì)分為興奮性及抑制性?xún)煞N，谷氨酸是含量最高、分布最廣、作用最強(qiáng)的中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體有5個(gè)亞型(NMDA，KA，AMPA，LAP4，ACPD)，其中NMDA受體和突觸可塑性在學(xué)習(xí)記憶能力、神經(jīng)元可塑性等方面均扮演重要角色〔41〕。有研究發(fā)現(xiàn)，鋁暴露可影響谷氨酸攝取量，而且兩者存在一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系〔42〕。鋁可加強(qiáng)經(jīng)谷氨酸介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性〔43〕，通過(guò)顯著減少突觸小體對(duì)谷氨酸的攝取來(lái)阻礙其傳遞學(xué)習(xí)記憶相關(guān)信號(hào)，進(jìn)而抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)的生成，谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)的失衡必然伴隨著腦學(xué)習(xí)記憶功能的損傷。另外，中樞重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸(GABA)等，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力及認(rèn)知功能也起重要的調(diào)節(jié)作用。近幾年來(lái)有許多研究均表明，鋁可以損傷動(dòng)物的多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)及神經(jīng)行為〔44,45〕。鋁暴露可損傷海馬CA1區(qū)突觸超微結(jié)構(gòu)及神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，這可能是鋁影響大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)制之一〔46〕。

5 鋁對(duì)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的影響

在AD中，神經(jīng)細(xì)胞凋亡以膽堿能神經(jīng)元凋亡最為顯著，神經(jīng)元凋亡后可對(duì)認(rèn)知功能及學(xué)習(xí)記憶能力存在顯著影響〔47,48〕。以注射途徑給予動(dòng)物類(lèi)似于乙酰膽堿作用的擬膽堿藥毒扁豆堿，則其學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)明顯增強(qiáng)；相反，若給予具有相反作用的抗膽堿藥東莨菪堿，則對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響也相反。目前，大多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為皮質(zhì)和海馬的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶能力之間聯(lián)系密切〔49〕。鋁可能通過(guò)以下三方面破壞膽堿能神經(jīng)元的功能〔50〕：①直接抑制膽堿乙?；?ChAT)活性。②破壞膽堿能細(xì)胞或減少ChAT的合成。③增加乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性〔51〕，從而影響乙酰膽堿(Ach)合成及釋放，使其含量降低。體內(nèi)Ach含量增加還會(huì)引起致命的疾病，如AD等〔52〕，即學(xué)習(xí)記憶功能明顯降低。有研究表明〔53〕，患有AD的病人，腦內(nèi)海馬和顳葉皮質(zhì)部位Ach 顯著缺乏，AChE和ChAT明顯降低，膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)伴有嚴(yán)重的損害，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)記憶能力減退等癡呆癥狀。王繼芬等〔54〕研究表明，鋁可減少大鼠腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元、海馬CA3區(qū)ChAT陽(yáng)性神經(jīng)元的數(shù)目，降低Ach的釋放及其含量，并對(duì)大鼠及子代的學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生有害影響。鋁促進(jìn)淀粉樣蛋白(Aβ)沉積可能與其對(duì)膽堿能系統(tǒng)造成損害的神經(jīng)毒性作用機(jī)制相關(guān)聯(lián)〔55〕。Aβ可從多方面抑制膽堿類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)并對(duì)認(rèn)知功能及記憶的形成產(chǎn)生影響，誘發(fā)神經(jīng)毒性〔56〕，其中包括降低ChAT的活性，阻礙Ach的釋放及攝取，降低Ach的聚集等。

6 鋁對(duì)鈣穩(wěn)態(tài)的影響

Ca2+是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的第二信使，它的穩(wěn)態(tài)是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，過(guò)高或過(guò)低的Ca2+都可對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響，而鋁可改變神經(jīng)細(xì)胞的膜功能并對(duì)Ca2+通道產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)外的鈣穩(wěn)態(tài)，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損，細(xì)胞功能紊亂〔57〕。近年來(lái)普遍認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度異?？赡苁卿X引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制之一，鋁可導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，在不同腦區(qū)均產(chǎn)生細(xì)胞毒性〔58〕。Ca2+超載與神經(jīng)細(xì)胞凋亡密切相關(guān)〔59〕。有研究表明，鋁可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度異常性升高，使鈣平衡系統(tǒng)功能失調(diào)，致使細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，最終使神經(jīng)細(xì)胞死亡〔60〕。

劉慧慧等〔61〕通過(guò)喂飼法用不同濃度的AlCl3蒸餾水溶液對(duì)母代大鼠進(jìn)行染毒，結(jié)果顯示，子代大鼠LTP誘導(dǎo)后海馬神經(jīng)元的Ca2+濃度隨鋁暴露劑量的增加而逐漸降低。李百祥等〔62〕研究結(jié)果表明，大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣〔Ca2+〕i質(zhì)量濃度增加及鈣調(diào)蛋白(CaM)表達(dá)的減少與AlCl3有關(guān)，表明鋁離子通過(guò)影響神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮神經(jīng)毒作用，并指出細(xì)胞結(jié)構(gòu)、細(xì)胞功能的改變是由鈣超載引起的，同時(shí)這也是造成細(xì)胞死亡的必需步驟和最終原因。Guo等〔63〕研究證實(shí)，體外實(shí)驗(yàn)中，鋁可致星形膠質(zhì)細(xì)胞中Ca2+平衡被打破，引起鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，并進(jìn)一步誘導(dǎo)其凋亡。突觸LTP可能是鋁對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響的原因。形成LTP的條件之一是突觸后膜內(nèi)Ca2+濃度升高〔57〕。有文獻(xiàn)報(bào)道，鋁可通過(guò)阻斷電壓依賴(lài)性鈣通道(VDCCs)使胞液中的鈣保持低濃度狀態(tài)，阻止LTP的產(chǎn)生，引起學(xué)習(xí)記憶功能發(fā)生障礙〔64〕。另外，相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，皮質(zhì)c-fos基因、蛋白表達(dá)水平降低及對(duì)后繼基因激活能力的下降是由亞慢性染鋁引起的，繼之引起神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)無(wú)法由短時(shí)程刺激轉(zhuǎn)變而生成，最終引起學(xué)習(xí)記憶功能下降〔65〕。〔Ca2+〕 i增加在對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力有影響的LTP形成中具有重要作用，細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)與學(xué)習(xí)記憶能力及認(rèn)知功能之間均存在一定聯(lián)系。

綜上所述，鋁可損害學(xué)習(xí)記憶功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙并進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。鋁中毒是引起神經(jīng)退行性疾病的原因之一〔66〕，但退行性神經(jīng)疾病，包括 AD等的確切發(fā)病機(jī)制至今仍未被完全研究透徹。鋁的神經(jīng)毒性機(jī)制除與上述機(jī)制相關(guān)外，還可能與突觸LTP、cAMP/PKA 系統(tǒng)、神經(jīng)組織糖代謝、神經(jīng)纖維軸漿流及血腦屏障通透性等機(jī)制有關(guān)，但若想更深層次地了解鋁的神經(jīng)毒性作用的細(xì)胞、生化及分子機(jī)制，則應(yīng)進(jìn)一步深入研究。

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