“智能”降糖藥

郭明皓 　陸穎理

口服降糖藥在糖尿病的治療中占有很重要的地位，目前已有的口服降糖藥包括雙胍類、磺脲類（SU）、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類（AGi）、噻唑烷二酮類（TZD）、二肽基肽酶-4抑制劑類（DPP-4i）、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑類（SGLT-2i）。其中，DPP-4抑制劑的作用機(jī)制獨(dú)特，自2006年全球第一個DPP-4抑制劑上市以來，該類藥物的研究和臨床應(yīng)用有了飛速的發(fā)展。

降糖原理

20世紀(jì)初，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)攝入營養(yǎng)物質(zhì)后，從腸道分泌的某種激素可以刺激胰島素分泌，從而產(chǎn)生降低血糖的作用，這類激素被命名為“腸促胰素”。20世紀(jì)80年代，腸促胰素胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）被發(fā)現(xiàn)，它具有葡萄糖依賴性的刺激胰島素的合成和分泌、抑制胰島B細(xì)胞凋亡、抑制胰高糖素分泌等生理作用。腸促胰素包括胰高血糖素樣肽-1（以下簡稱GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（以下簡稱GIP），由腸道全天釋放，并且在進(jìn)餐后水平升高。當(dāng)血糖濃度正常或升高時，GLP-1和GIP可增加胰島素的合成和釋放。GLP-1不獨(dú)立促泌，而是對葡萄糖的促泌起放大作用。具體而言，GLP-1與胰島B細(xì)胞表面的GLP-1 受體結(jié)合，依賴葡萄糖產(chǎn)生的三磷酸腺苷（ATP），轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷（cAMP），促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放鈣離子，從而促進(jìn)胰島素釋放。因此，葡萄糖濃度越高，三磷酸腺苷越多，GLP-1促進(jìn)的胰島素分泌越多，反之則少。GLP-1促泌與葡萄糖濃度直接相關(guān)，是真正的葡萄糖依賴性。此外，GLP-1還可以調(diào)節(jié)胰島A細(xì)胞分泌胰高糖素。

GLP-1和GIP的活性受到二肽基肽酶-4（以下簡稱DPP-4）酶的抑制，后者可以快速水解腸促胰素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶的活性，減少腸促胰素的降解，從而增加活性GLP-1和GIP的血漿濃度。通過增加活性腸促胰素水平，DPP-4抑制劑能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并調(diào)節(jié)胰高糖素水平，從而降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。

2006年10月，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了第一個DPP-4抑制劑西格列汀（商品名“捷諾維”）作為降糖藥物上市。后續(xù)全球陸續(xù)上市了維格列?。ㄉ唐访凹丫S樂”，未獲美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)）、沙格列?。ㄉ唐访鞍擦伞保?、阿格列?。ㄉ唐访澳嵝滥恰保┖屠窳型。ㄉ唐访皻W唐寧”）等一系列DPP-4抑制劑。2009年，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)首個DPP-4抑制劑西格列汀在中國上市。

適應(yīng)證

DPP-4抑制劑的適應(yīng)證為：配合飲食控制和運(yùn)動，單藥或聯(lián)用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。除維格列汀未在美國上市之外，其他DPP-4抑制劑均已在美國、歐洲及中國上市。美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市的DPP-4抑制劑類藥物的適應(yīng)證均為飲食、運(yùn)動不能控制血糖的2型糖尿病，藥物說明書提供單藥及多種聯(lián)合治療方案。我國的說明書形式與歐盟的說明書相近，需要分別批準(zhǔn)單藥或與其他降糖藥的聯(lián)合使用。

安全性

DPP-4抑制劑是一類安全性和耐受性良好的降糖藥物，總體不良反應(yīng)發(fā)生率低。

低血糖 2017年《中國2型糖尿病防治指南》指出，單獨(dú)使用DPP-4抑制劑不增加低血糖風(fēng)險。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑單用的低血糖風(fēng)險僅為二甲雙胍單藥治療的44%，與二甲雙胍聯(lián)用也不會增加低血糖風(fēng)險。西格列汀單藥用于亞洲患者（中國、印度、韓國、日本），無低血糖事件報告。西格列汀單藥用于65～85歲的老年患者，有癥狀的低血糖發(fā)生率僅為0.8%。臨床研究顯示，DPP-4抑制劑與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，與胰島素單獨(dú)使用相比，總體低血糖事件和嚴(yán)重低血糖事件均減少。

對體重的影響 大量研究顯示，DPP-4抑制劑對于體重沒有太大影響。

胃腸道反應(yīng) 薈萃分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，DPP-4抑制劑不會增加胃腸道的副作用。

心血管安全性 薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑整體心血管安全性良好，主要心血管事件（包括心血管死亡率、心肌梗死、腦卒中）的發(fā)生率均與安慰劑組相當(dāng)，無顯著性差異。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀均已完成了心血管安全性研究，利格列汀的心血管安全性研究尚在進(jìn)行中，維格列汀尚無心血管安全性研究。SAVOR-TIMI-53研究評估了沙格列汀在高心血管風(fēng)險患者中的安全性，研究顯示，相對于對照組，沙格列汀不增加主要心血管事件的風(fēng)險，但心衰住院風(fēng)險增加27%。亞組分析顯示，心衰住院風(fēng)險與患者有心衰史和腎功能不全有關(guān)。EXAMINE研究及其亞組分析顯示，相對于對照組，阿格列汀總體心血管安全性良好，但與未發(fā)生過非致死性心血管事件的患者相比，發(fā)生過非致死性心肌梗死、腦卒中和心衰所致住院的患者心血管死亡風(fēng)險增加。西格列汀心血管終點(diǎn)研究（TECOS）顯示，相對于對照組，西格列汀不增加主要心血管事件的風(fēng)險，不增加心衰住院風(fēng)險。將TECOS研究的21個因素（包括患者是否有充血性心衰史、心衰嚴(yán)重程度、心肌梗死史、冠心病史、高血壓史等高危風(fēng)險）進(jìn)行亞組分析，西格列汀在這些亞組人群中也不增加心衰住院風(fēng)險。

對胰腺的影響 在上市后經(jīng)驗中，有服用DPP-4抑制劑的患者出現(xiàn)急性胰腺炎的報告。由于這些報告是自發(fā)提交的，且報告發(fā)生的人群數(shù)量不確定，難以精確評估其發(fā)生頻率或確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。如果患者出現(xiàn)胰腺炎，則應(yīng)停止使用DPP-4抑制劑和其他可疑的藥物。2014年美國食品和藥物管理局與歐洲藥物管理局對于腸促胰素類藥物的胰腺安全性做出了評估，認(rèn)為GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑均不增加胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險。

對骨骼的影響 DPP-4抑制劑對骨骼沒有太大影響。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑不會增加骨折風(fēng)險。TECOS研究亞組分析顯示，與安慰劑相比，西格列汀不增加全因骨折、重要骨質(zhì)疏松性骨折以及髖部骨折風(fēng)險。

其他不良反應(yīng) DPP-4抑制劑的主要不良反應(yīng)有鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等。其他一些很少見的不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)降低等。

應(yīng)用禁忌和注意事項

對藥物中任何成分過敏者禁用。DPP-4抑制劑不得用于治療糖尿病酮癥酸中毒。國內(nèi)外尚未批準(zhǔn)DPP-4抑制劑用于1型糖尿病患者，但有研究顯示，對于成人1型糖尿病，西格列汀可顯著降低餐后2小時血糖、平均血糖及24小時血糖曲線下面積，能使糖化血紅蛋白降低0.27%，還能使餐時胰島素劑量和全日總胰島素劑量降低。

DPP-4抑制劑機(jī)制獨(dú)特，療效確切持久，安全性良好，使用方便，且對胰島B細(xì)胞有潛在的保護(hù)作用，適用于廣泛的2型糖尿病人群。DPP-4抑制劑可以單獨(dú)使用，也可以與各種口服藥或胰島素聯(lián)合使用。合理把握用藥時機(jī)，早期使用，可以更好地發(fā)揮這類藥物的優(yōu)勢。

DPP-4抑制劑尤其適合以下幾種2型糖尿病患者：二甲雙胍治療不達(dá)標(biāo)的患者，老年患者，使用胰島素治療血糖控制不佳的患者，二甲雙胍不耐受的患者，以及依從性較差的患者。

（陸穎理主任每周二上午有專家門診，周三上午有特需門診）