右美托咪定在胸外科手術麻醉中的應用進展

楊玲玲，丁文剛

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 麻醉科，黑龍江 哈爾濱 150081）

鹽酸右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種新型高效能的α2腎上腺素受體激動劑，受α2A受體亞型的介導，作用于突觸前膜，終止疼痛信號的傳導；作用于脊髓，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及抗焦慮的作用；作用于突觸后膜，引起血壓下降和心率減慢。它作為一種新型的麻醉藥物應用廣泛；隨著研究的深入，DEX的一些特殊的作用機制逐漸被發(fā)現(xiàn)，尤其是肺臟保護功能、緩解應激、預防術中知曉及輔助鎮(zhèn)痛等作用，能更有效地完善胸外科患者圍手術期的麻醉管理，本文對DEX在胸外科麻醉中的作用機制及優(yōu)勢進行綜述。

1　肺臟保護

手術創(chuàng)傷以及機械通氣造成的肺損傷機制，目前仍未能完全闡明，可能與肺缺血再灌注損傷、炎癥細胞因子激活等因素有關。首先，對于造成肺的缺血/缺氧性的再灌注損傷，1個重要因素是活性氧（reactive oxygen species，ROS），它可以導致細胞的快速凋亡，DEX可以抑制ROS的過度生成和肺缺血再灌注早期次黃嘌呤、丙二醇的產(chǎn)生，從而起到了肺保護作用[1]；脂多糖誘導的急性肺損傷，導致肺泡上皮細胞凋亡和線粒體的功能障礙，DEX通過抑制氧化應激反應，改變肺組織細胞的線粒體膜電位，改善細胞粘附與周期停滯，提高肺泡上皮細胞的存活與增殖，改善惡性的毛細血管通透性增加，提升氧合指數(shù)[2]；其次，對于炎癥遞質(zhì)和細胞因子導致的肺損傷，DEX不僅改善嚴重肺挫傷大鼠的血流動力學，緩解炎癥細胞滲入肺泡腔，并通過抑制核因子κB激活，從而降低血漿和肺泡液中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素1beta（interleukin-1β，IL-1β）的水平，降低大鼠肺部組織的炎癥反應，對肺挫傷的大鼠起到肺保護作用[3]。再次，右美托咪定可以減弱高壓氧所致的肺損傷，改善肺臟巨噬細胞的浸潤和肺水腫，并緩解高氧對中樞損害導致的精神錯亂[4]。

吸入麻醉劑能夠抑制缺氧性肺血管收縮機制（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV），加重肺內(nèi)分流和低氧血癥的發(fā)生，曾有學者建議胸外科應以全憑靜脈麻醉為主，一項關于吸入異氟烷結合靜脈輸注DEX的研究發(fā)現(xiàn)，DEX可以提高患者的單肺通氣時動脈血氧分壓，并能緩和動脈血氧分壓的驟然變化，有效的改善肺內(nèi)分流，減少異氟烷的需要量[5]。另有研究表明：DEX可提升肺組織中血紅素氧合酶1的表達和超氧化物歧化酶的活性，減少肺癌患者麻醉期間單肺通氣所致的氧化應激反應和炎癥，從而改善肺內(nèi)分流和低氧血癥[6]。對于術前合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）實施手術肺癌的患者，DEX同樣起到了積極的保護作用，它通過降低生理無效腔和改善肺的動態(tài)順應性，提高單肺通氣期間及術后的氧合指數(shù)，在一定程度上糾正了通氣/血流比例失調(diào)，改善COPD患者圍手術期低氧血癥[7]。DEX的多種肺臟保護機制，可能均與其激動了α2腎上腺素能受體有關。國內(nèi)學者報道：DEX可以改善開胸患者單肺通氣期間的氧合、降低肺內(nèi)分流及減小血氧飽和度的下降；以1μg/kg為負荷量靜脈泵注10 min，0.5μg/（kg·h）維持輸注與0.5μg/kg為復合量，0.3μg/（kg·h）維持輸注相比，高劑量組可以改善肺內(nèi)分流，而低劑量組的圍術期腦氧飽和度高于高劑量組，并且術中腦氧飽和的數(shù)值更穩(wěn)定[8]。何種劑量的應用適合于胸外科患者的麻醉，既起到肺臟的保護的作用，使氧的供需平衡，又能維持循環(huán)穩(wěn)定，有待于進一步的研究。但一系列的研究證明，DEX對肺臟具有多項保護作用，可以優(yōu)先用于胸外科的麻醉。

2　抑制應激反應

圍手術期機體會產(chǎn)生強烈的應激反應，導致體內(nèi)促腎上腺素皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇大量分泌，增加了心肺并發(fā)癥的發(fā)生風險，嚴重者會導致術后行為異常和心理障礙。一項關于靜脈輸注DEX與硬膜外腔注射羅哌卡因的對比研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)歷開腹胃切除麻醉的患者，DEX復合全靜脈麻醉，手術前15 min以0.6μg/kg復合量泵入，隨即以0.4μg/（kg·h）的維持量直至腹膜關閉，與硬膜外腔注射羅哌卡因復合全靜脈麻醉相比，血樣檢測血中腎上腺素、去甲腎上腺素、細胞因子（TNF-α、白細胞介素6和白細胞介素10）在插管、手術切開、腹腔探查及拔管時的數(shù)值基本接近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而DEX組避免了硬膜外腔穿刺的風險[9]。另一項DEX與瑞芬太尼對比研究：兩者分別復合低濃度的七氟烷，用于耳科手術的深麻醉下拔管，結果證實，手術結束前10 min泵注直至拔管，與0.03μg/（kg·min）的瑞芬太尼相比較，0.7μg/kg DEX組拔管時循環(huán)更穩(wěn)定、效果更佳，DEX不增加蘇醒的時間，術后止痛劑需要量減少且惡心嘔吐的發(fā)生率降低，并無呼吸抑制，深麻醉下拔管的成功率高于瑞芬太尼組[10]。總結目前的研究結果證實：DEX對圍手術期的應激反應能起到有效的抑制作用，并且臨床效果與其他方法相比略占優(yōu)勢。

雙腔管置入時，機體產(chǎn)生強烈的應激反應導致血流動力學波動，增加了心血管事件的發(fā)生率。DEX激動中樞神經(jīng)突觸后膜α2受體，抑制交感神經(jīng)活性，使患者的迷走神經(jīng)張力相對增高，通過調(diào)節(jié)兒茶酚胺的釋放和皮質(zhì)醇的水平，有效地緩解應激，并增強患者對大手術的耐受力[11]。利用DEX的作用特性，合理地應用在胸外科患者置入雙腔管前，可有效地抑制應激。臨床多用于插管前10～20 min進行負荷量（0.5～1.0μg/kg）的泵入，減少血流動力學的波動，用于緩解雙腔管所致的應激，因延長了誘導前期的等待時間，應用受到了一定程度的限制。誘導前，右美托咪定按1～2μg/kg滴鼻，可以起到與靜脈用藥相似的作用效果[12]。DEX的這種給藥途徑，可以作為麻前用藥的一種新方式，雖然此方法用于胸外科患者的研究甚少，因不抑制呼吸、起效緩慢平穩(wěn)及安全性高，可以應用在病房或者患者入手術室之前，為抑制雙腔管置入所致的應激反應提供了研究前景。一項關于高血壓患者雙腔氣管插管時應激反應的研究顯示，誘導前給予DEX 1μg/kg，持續(xù)輸注10 min，在插管后血中兒茶酚胺的含量無升高，并在5 min內(nèi)恢復到誘導前水平，測得插管前后各時間點兒茶酚胺數(shù)值均低于對照組[13]。證明DEX可以有效抑制高血壓患者雙腔氣管插管時的應激反應。

與插管相比，全身麻醉蘇醒期，雙腔管同樣可以導致呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的多種并發(fā)癥，嚴重者甚至可以危及生命。有學者測定，拔管的過程中血腎上腺5 min內(nèi)從0.19 mol/kg迅速上升到1.4 mol/kg，與單腔管相比雙腔管導致的應激反應更加強烈，拔管時心血管事件的發(fā)生率更高。一項關于DEX對老年人雙腔管拔管反應影響的研究證實：關胸前15 min按0.5μg/kg的劑量輸注DEX，于15 min內(nèi)輸完，可以有效地抑制老年人雙腔管拔出時應激反應，并無血流動力學波動，證實DEX組的蘇醒時間與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[14]。根據(jù)一系列的研究結果證明，合理地應用DEX可以有效地抑制雙腔管所致的應激反應，維持血流動力學的穩(wěn)定。雖然在臨床的實際應用中，用藥時機、劑量尚無統(tǒng)一定論，但DEX可以有效地抑制胸外科圍手術期的應激反這一理論值得肯定，具有應用優(yōu)勢。DEX的抗炎作用機制是否會有益于雙腔管置入期間所造成的氣道局部炎性水腫，有待研究。

3　用于術后鎮(zhèn)痛

胸外科術后，由于疼痛，限制了患者的呼吸深度，抑制了咳嗽與排痰，導致無效通氣；開胸的患者由于肋間神經(jīng)的直接切割損傷，術后疼痛的問題顯著，并且疼痛可以持續(xù)2～6個月，嚴重影響患者術后的生活質(zhì)量，直接關系到患者的康復時間。阿片類藥物用于鎮(zhèn)痛導致的呼吸抑制、痛覺過敏、惡心嘔吐等一系列副反應，阻礙了術后患者肺功能的恢復。術中應用高劑量的瑞芬太尼可以導致患者術后的痛覺過敏，表現(xiàn)為痛閾降低、疼痛強度增加及止痛劑的需要劑量增加，DEX可以有效地緩解高劑量的瑞芬太尼導致疼痛過敏現(xiàn)象[15]。有一項關于DEX用于肺癌的患者胸腔鏡下的手術研究，在靜吸復合的全身麻醉下，DEX以1.0μg/kg的劑量持續(xù)靜脈輸注20 min，于手術結束前20 min輸完，與對照組輸注同等容量的鹽水相比，DEX組的術后鎮(zhèn)痛問卷的滿意度高，蘇醒期的躁動、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)的發(fā)生率均降低，并且通過檢測術后第1、2天的肺功能發(fā)現(xiàn)，DEX組的1 s用力呼氣容積的數(shù)值及動脈血氧飽和度均高于對照組，并未見其他相關并發(fā)癥[16]。另一項關于開胸肺部手術術后鎮(zhèn)痛的研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)0.5%羅哌卡因T4～7肋間神經(jīng)阻滯后，DEX靜脈輸注復合阿片類藥物作為術后鎮(zhèn)痛的補充治療，術后48 h的鎮(zhèn)痛，結果顯示：與對照組相比，DEX組阿片類藥物的消耗量降低41%；對照組術后6～16 h經(jīng)皮測定二氧化碳張力、呼吸頻率高于右美組，證明有肺換氣不足的存在；并發(fā)現(xiàn)心動過速與過緩均發(fā)生在對照組，而在伴隨低血容量、術前應用β受體阻滯劑及敗血癥的患者，DEX組容易導致低血壓的發(fā)生；DEX復合阿片類藥物應用于胸外科患者的術后鎮(zhèn)痛，增加了患者的舒適度、減少了阿片類藥物的用量和副反應，深度鎮(zhèn)靜下并不抑制患者的呼吸，改善肺部手術患者術后的氧合[17]。對于術前存在尼古丁高劑量依賴行胸外科手術的患者，曾有研究證明，該類患者術后阿片類藥物的需要量增加，由于長期尼古丁的吸入，導致的肺功能障礙，術后多需要在ICU進行肺部功能的恢復與治療。一項研究顯示，1μg/kg DEX作為負荷量，以0.5μg/（kg·h）劑量維持直至關胸，觀察術后24 h舒芬太尼的鎮(zhèn)痛情況，發(fā)現(xiàn)DEX的應用可以使尼古丁高劑量依賴的患者術后舒芬太尼的需要量減少，術后安靜與咳嗽時的疼痛評分降低[18]。對于該類患者，DEX以0.04μg/（kg·h）劑量復合舒芬太尼用于術后鎮(zhèn)痛的效果更理想，并能改善術后48～72 h肺功能評分[19]。在一項減肥的手術中研究發(fā)現(xiàn)，術后0.3 mcg/（kg·h）的DEX與嗎啡3 mg/h分別持續(xù)輸注，對比術后24 h鎮(zhèn)痛的效果，兩者無差異，DEX可以減少全身麻醉后的副作用，減少術后止痛劑的用量，對肥胖患者呼吸無抑制作用，與嗎啡相比更安全[20]。

近年來，椎管內(nèi)應用DEX的報道日漸增多，動物實驗結果表明：硬膜外腔注射大劑量的DEX，可以使神經(jīng)鞘膜發(fā)生改變，而1μg/kg的DEX僅會造成神經(jīng)髓鞘水腫，停藥后可自行恢復，低劑量椎管內(nèi)應用相對安全[21]。DEX椎管內(nèi)注射后可以迅速吸收入腦脊液并與脊髓的α2受體結合，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性等效應[22]。一項動物研究顯示，神經(jīng)鞘內(nèi)注射DEX，可以抑制脊髓的疼痛傳導通路，產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛作用，而且該實驗證明鞘內(nèi)注射未對脊髓產(chǎn)生病理影響，而對利多卡因造成的神經(jīng)細胞的死亡具有潛在的保護作用，神經(jīng)鞘膜內(nèi)注射DEX無論單獨用藥還是作為局部麻醉藥的一種佐劑都可以起到緩解疼痛的作用[23]。鞘內(nèi)一次性注射DEX 3μg與10μg的劑量對大鼠的脊髓與神經(jīng)根無損害[24]。目前人類椎管內(nèi)的應用尚存在爭議，但低劑量DEX作為椎管內(nèi)用藥的一種佐劑，延長局部麻醉藥的作用時間，減少術后嗎啡的用量，并沒有明顯副反應這一理論在臨床的實驗中早已得到多次證實。在一項腹部手術的研究發(fā)現(xiàn)，DEX與嗎啡分別復合0.125%左布比卡因用于持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛，對比兩者鎮(zhèn)痛效果，術后鎮(zhèn)痛評分與滿意度兩者無差異，而DEX組的術后排氣排便時間縮短，利于患者早期進食，一定程度上促進了患者的快速康復，這一特性，同樣有益于胸外科術后的患者[25]。但胸外科手術椎管內(nèi)應用DEX的報道甚少，更缺少確切臨床效果評估，總結已知的研究結果，患者神經(jīng)鞘內(nèi)注射DEX并無明顯不良反應的報道。它特殊的疼痛調(diào)節(jié)機制改善了術后患者的肺部功能，緩解阿片類停藥的痛覺過敏、減少阿片類藥物的消耗，縮短了住院時間，促進患者的快速康復。

在未來的胸外科術后鎮(zhèn)痛的研究中，無論是靜脈還是椎管內(nèi)用藥，DEX是否可以作為一種獨立的鎮(zhèn)痛藥物，逐步取代阿片類藥物的主導地位或者成為多模式鎮(zhèn)痛的一個重要的組成部分，從而達到理想的鎮(zhèn)痛效果，仍需要進一步研究與證實，但DEX作為術后鎮(zhèn)痛的一種輔助藥物優(yōu)勢顯著，其對呼吸的保護作用，更適用于胸外科患者的術后鎮(zhèn)痛。

4　預防術中知曉與改善術后認知功能

研究顯示，術中知曉的發(fā)生率為0.0015%～0.2%，發(fā)生術中知曉可以引起高達30%～50%創(chuàng)傷后應激紊亂綜合征。目前術中知曉的發(fā)生機制尚未完全闡明，除與患者本身的特殊因素有關以外，手術創(chuàng)傷、肌松藥的使用及麻醉深度不夠等因素也與其直接相關。與其他作用于大腦皮層的鎮(zhèn)靜藥物不同，DEX作用于第四腦室旁的藍斑核，從而發(fā)揮穩(wěn)定而持久的鎮(zhèn)靜作用。丙泊酚達到滿意的麻醉狀態(tài)時并不能抑制大腦皮層處理聽覺信息，對于胸科患者而言，減少吸入麻醉劑的應用，雖然避免對HPV的抑制，卻增加了術中知曉的風險，又由于手術常牽拉刺激氣道及擠壓大血管，麻醉深度難以掌控。現(xiàn)在，無意識、無知曉、無術后回憶及主觀舒適是麻醉領域更高的要求。DEX是否可以有效地預防術中知曉，值得關注。有研究結果顯示，麻醉前20 min靜脈泵入0.7μg/kg的DEX，術后隨訪發(fā)現(xiàn)對患者的記憶無影響，對給藥前圖片的記憶率為95%，也有證明DEX對術中的遺忘作用不確切應聯(lián)合應用咪達唑侖[26-27]。動物研究顯示，乙酰膽堿作為維持大腦覺醒的重要的神經(jīng)遞質(zhì)，咪達唑侖對其抑制更持久，丙泊酚停藥后抑制作用會即刻逆轉，而DEX對乙酰膽堿的釋放抑制作用并不明顯[28]。DEX可以使蘇醒期躁動率下降20%，當DEX血漿濃度達到0.66μg/ml，可以減少丙泊酚的用量40%～70%[9]。與丙泊酚復合全靜脈麻醉，DEX可以減少全身麻醉藥的用量、增強麻醉深度及降低腦電雙頻檢測指數(shù)，預防了術中知曉的發(fā)生，同時減少全身麻醉藥物所產(chǎn)生呼吸循環(huán)的抑制作用，適用于胸科患者麻醉，但DEX作為一種單獨的鎮(zhèn)靜藥物，是否可以有效地預防術中知曉的發(fā)生，仍無定論，需要進一步的研究證實。

中老年人術后的認知功能障礙（post operative cognitive dysfunction，POCD）發(fā)生率高達41.4%，此外，腦組織作為麻醉藥物的靶器官，麻醉藥物和手術創(chuàng)傷造成患者的生理變化都會使大腦發(fā)生損傷，導致POCD發(fā)生，有一部分患者的中樞神經(jīng)元會發(fā)生永久性的不可逆改變，最終發(fā)展為阿爾茨海默癥。有報道，DEX的抗焦慮作用可以有效地改善大鼠創(chuàng)傷后的應激反應綜合征，改善應激反應導致的POCD，起到防止病情發(fā)展、緩解和改善癥狀的作用[29]。在一項關于DEX改善老齡大鼠早期POCD研究發(fā)現(xiàn)，由于麻醉和手術創(chuàng)傷，會使患者在海馬回部產(chǎn)生過多細胞因子（IL-1β、TNF-α、Bax和Caspase-3），導致腦神經(jīng)細胞的快速凋亡，DEX作為高選擇性α2受體激動劑，可以轉換該病理改變的發(fā)生，對腦神經(jīng)起到保護作用，但實驗表明，充分的干預老齡大鼠腦細胞的快速凋亡，DEX的有效劑量達25μg/kg[30]。國內(nèi)一項關于不同劑量DEX對食管癌患者POCD的影響的研究證實：以1μg/kg的劑量從切皮即刻開始輸注，隨即以0.5μg/（kg·h）的劑量持續(xù)輸注至術畢，可以有效地改善食管癌患者圍手術期認知功能，也證實其機制與降低氧化應激損傷與炎癥因子的水平有關[31]。目前多項研究均證實，DEX對老年患者術后認知功能的恢復起到保護作用，增加了手術麻醉的安全性。

5　給藥途徑的作用差異

哪種給藥途徑更能發(fā)揮DEX在胸外科麻醉中的作用優(yōu)勢，值得關注。外周靜脈、椎管內(nèi)、區(qū)域阻滯及滴鼻4種不同的給藥途徑在臨床研究中各有報道。有研究報道：DEX的硬膜外應用與靜脈輸注具有相同的藥理作用；一項動物研究顯示，10μg/kg外周靜脈給藥可以達到最大鎮(zhèn)痛效應，而硬膜外僅需3.3μg/kg，而且鎮(zhèn)痛時效更長[32]。硬膜外腔注射能夠達到與外周靜脈給藥相同的作用效果，因椎管內(nèi)用藥量更少，對循環(huán)的影響更輕微，看似更安全，但因DEX是否存在神經(jīng)毒性，鞘內(nèi)注射的安全性尚未完全肯定，在一定程度上限制了椎管內(nèi)應用的臨床效果評估。國外一項Meta分析顯示，靜脈與鞘內(nèi)注射DEX同樣可以延長椎管內(nèi)麻醉的感覺和運動平面的阻滯時間，在椎管內(nèi)注射DEX的患者，術后兩周內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性反應，但兩種給藥途徑的作用差異并未報道[33]。同樣，在靜脈注射與外周神經(jīng)阻滯應用的對比研究證明，兩者的作用效果相似[34]。滴鼻是DEX一種特殊的給藥方式，可以直接進入血腦屏障，避免肝臟的首過消除效應，不刺激呼吸道黏膜并能減少呼吸道的分泌物，起效平緩，作用時間長，鎮(zhèn)靜的開始時間是45～60 min，90～105 min達高峰，無創(chuàng)、簡便易行更適合小兒應用，DEX1μg/kg滴鼻與1μg/kg靜脈用藥相比，滴鼻的副反應更弱，沒有突發(fā)的低血壓與蘇醒延遲的發(fā)生，滴鼻同樣可以減少術后止痛劑的需要量，成人2μg/kg可以達到較好的應用效果[12]。DEX與羅哌卡因混合液用于臂叢神經(jīng)阻滯，與靜脈給藥相比同樣可以延長臂叢神經(jīng)的阻滯時間[35]。然而對于開胸的患者，椎旁神經(jīng)阻滯用于鎮(zhèn)痛，與硬膜外相比具創(chuàng)傷小、副反應少的優(yōu)勢，目前在臨床中，已經(jīng)成為一種新的鎮(zhèn)痛趨勢，但因局部麻醉藥的代謝時限而影響鎮(zhèn)痛效果。基于前面的闡述，DEX與局部麻醉藥物聯(lián)合應用，是否適用于開胸患者椎旁神經(jīng)阻滯，而發(fā)揮在術后鎮(zhèn)痛的積極作用，目前未見報道。何種給藥途徑應用于胸外科患者，能更好地發(fā)揮DEX的作用優(yōu)勢，仍需研究與總結。

6　結語與展望

DEX作為麻醉領域的一種新輔助用藥，對它的認識仍處于初級階段，它的優(yōu)勢與不足尚不能完全闡明，綜合目前的研究結果：DEX的肺臟保護、抑制應激及預防術中知曉的特性，未來可以為拓寬胸外科麻醉適應證、降低麻醉風險提供一份保障；特殊的鎮(zhèn)痛機制促進患者術后肺功能的快速康復；改善患者術后認知功能，有推進胸外科快速康復體系臨床實踐的前景；多種給藥途徑，安全性較為可靠，使它的應用不僅僅局限于手術間，胸外科圍手術期可以為DEX提供多種應用機會，相信通過不斷的研究與總結，DEX在胸外科領域的應用會更廣泛、安全，多種應用優(yōu)勢，有待于研究發(fā)現(xiàn)。

參 考 文 獻：

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