補(bǔ)腎壯筋湯干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制

梅陽(yáng)陽(yáng) 付長(zhǎng)龍

(福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理系，福建 福州 350101)

骨性關(guān)節(jié)炎(OA)具有很高的致殘率〔1〕，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜?，F(xiàn)代研究認(rèn)為其主要病理特征表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性退行和繼發(fā)性骨贅代償增生〔2,3〕。OA屬于中醫(yī)痹癥、骨痹的范疇，目前中醫(yī)普遍認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制以肝腎虧虛為根本，風(fēng)寒濕邪閉阻氣血經(jīng)絡(luò)為誘因。故益肝腎、祛風(fēng)濕作為治療OA的根本法則〔4〕。補(bǔ)腎壯筋湯尤其對(duì)中老年人以肝腎日漸虧虛、外感風(fēng)寒濕邪引起的痿癥、痹癥療效顯著。近年來(lái)，補(bǔ)腎壯筋湯被廣泛應(yīng)用于骨傷科疾病的防治，療效突出〔5,6〕，尤其在治療OA方面〔7～10〕。鑒于目前補(bǔ)腎壯筋湯治療OA的療效機(jī)制尚未完全闡明，本文就其可能機(jī)制進(jìn)行探討。

1 抑制軟骨細(xì)胞凋亡

通常情況下，軟骨細(xì)胞的分裂增殖和凋亡處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，以使關(guān)節(jié)軟骨在總體上保障其細(xì)胞數(shù)量及形態(tài)和功能的穩(wěn)定。軟骨細(xì)胞凋亡是引起OA發(fā)生發(fā)展的重要分子事件，軟骨細(xì)胞過(guò)度凋亡可引起關(guān)節(jié)軟骨破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變薄，使軟骨下骨及軟骨間的分子連接遭到破壞，軟骨下骨再吸收顯著，直接加速軟骨退變，最終發(fā)展成膝關(guān)節(jié)OA。因此，通過(guò)抑制軟骨細(xì)胞凋亡，則可能是防治OA關(guān)鍵途徑之一〔11,12〕。一氧化氮(NO)途徑是參與炎癥介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡信號(hào)重要通路之一，其可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過(guò)程，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞及其基質(zhì)水解，最終引起軟骨細(xì)胞凋亡〔13,14〕。潘浩等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎壯筋湯可顯著降低膝OA兔模型中血清和關(guān)節(jié)液NO的濃度，從而減少軟骨細(xì)胞凋亡。李西海等〔16〕則認(rèn)為補(bǔ)腎壯筋湯可能通過(guò)作用于G蛋白耦聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)調(diào)控軟骨細(xì)胞及軟骨下骨細(xì)胞的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。

2 清除氧自由基

氧自由基可通過(guò)對(duì)軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)造成直接損失而造成關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變。研究表明,氧自由基可抑制軟骨基質(zhì)蛋白多糖的含量,促進(jìn)基質(zhì)內(nèi)蛋白多糖和膠原的降解,造成軟骨細(xì)胞的大量減少?gòu)亩璧K了關(guān)節(jié)軟骨的正常修復(fù)過(guò)程，引起軟骨細(xì)胞的凋亡，促使關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變〔17〕。其中，超氧化物歧化酶(SOD)作為超氧陰離子的清除劑，具有間接保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用，即減少氧自由基的氧化分解作用，在影響關(guān)節(jié)軟骨代謝與功能中扮演重要角色。而過(guò)氧化脂(LPO)是體內(nèi)細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)中的多價(jià)不飽和脂肪酸受到氧自由基的作用生成的脂質(zhì)過(guò)氧化，可間接反映氧自由基的含量變化。姚嘯生等〔18〕研究表明，補(bǔ)腎壯筋湯可通過(guò)上調(diào)兔血液中SOD含量、下調(diào)LPO的含量發(fā)揮抗氧化作用，結(jié)果表明其具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化，提高抗氧化酶活性，保護(hù)軟骨細(xì)胞免于自由基損害，延緩關(guān)節(jié)軟骨退變，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的作用。

3 抗異常應(yīng)力水平提高

個(gè)體軟骨細(xì)胞的形態(tài)及功能改變，隨著數(shù)量及時(shí)間的積累，最終會(huì)引起整個(gè)關(guān)節(jié)軟骨功能缺失，而異常力學(xué)刺激是影響軟骨細(xì)胞功能關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子之一。研究表明，關(guān)節(jié)軟骨的損傷往往是受力點(diǎn)的軟骨細(xì)胞承受長(zhǎng)時(shí)間的異常壓力和創(chuàng)傷所致，因而，重復(fù)的過(guò)度承受壓力可能是OA發(fā)病和進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一〔19〕。關(guān)節(jié)部位的異常機(jī)械負(fù)荷會(huì)在一定程度引起軟骨細(xì)胞凋亡和軟骨組織破壞，其可能機(jī)制為異常機(jī)械壓直接誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素(IL)-1β和NO，而IL-1β可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞釋放Ca2+,造成膜電位異常，引起細(xì)胞凋亡〔20,21〕。周?chē)?guó)順等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎壯筋湯含藥血清組較空白培養(yǎng)基組，軟骨細(xì)胞抗異常應(yīng)力水平明顯提高，具有較低的凋亡率，進(jìn)而提示補(bǔ)腎壯筋湯具有保護(hù)軟骨細(xì)胞，延緩其凋亡作用，并推測(cè)其可能通過(guò)抑制軟骨細(xì)胞釋放NO和IL-1，來(lái)延緩異常應(yīng)力下的軟骨細(xì)胞凋亡。

4 降低炎性因子水平表達(dá)

致炎性細(xì)胞因子在OA的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中影響頗大，其可直接破壞OA軟骨細(xì)胞生物膜的完整性，從而進(jìn)一步促進(jìn)軟骨細(xì)胞釋放基質(zhì)降解酶，誘導(dǎo)細(xì)胞肥大和加速凋亡，從而造成關(guān)節(jié)軟骨的惡性退變〔23,24〕。相關(guān)研究〔25〕發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎壯筋湯可通過(guò)降低膝OA患者血清中IL-6的含量，改善膝骨關(guān)節(jié)患者的臨床癥狀。另有研究發(fā)現(xiàn)〔26〕，補(bǔ)腎壯筋湯能有效降低關(guān)節(jié)液中IL-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3的含量，增強(qiáng)關(guān)節(jié)液中透明質(zhì)酸(HA)的含量，從而抑制炎癥反應(yīng)，延緩OA的軟骨退變。

5 抑制滑膜炎癥

滑膜的炎性介入可加速滑膜自身濕潤(rùn)和潤(rùn)滑關(guān)節(jié)的作用逐步喪失，同時(shí)進(jìn)一步加速軟骨退變并產(chǎn)生臨床一系列癥狀〔27〕?；ぱ装Y的主要病理表現(xiàn)為間質(zhì)層炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和新生血管形成，滑膜組織襯里層增厚，因此抑制滑膜炎癥及增生，對(duì)防止OA的形成與發(fā)展起著非常重要的作用〔28〕。腫瘤壞死因子(TNF)-α不僅參與對(duì)軟骨細(xì)胞的損害，抑制蛋白聚糖的合成，促進(jìn)軟骨基質(zhì)降解，同時(shí)也直接參與滑膜炎癥反應(yīng)〔29〕。研究證實(shí)〔25,26〕，補(bǔ)腎壯筋湯可顯著降低TNF-α的水平表達(dá)，從而提示，通過(guò)抑制滑膜炎癥以延緩對(duì)軟骨細(xì)胞退變可能是補(bǔ)腎壯筋湯治療OA的一條潛在途徑。

6 促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)作為關(guān)節(jié)軟骨主要組成成分，軟骨細(xì)胞可以感受關(guān)節(jié)內(nèi)微環(huán)境的變化而做出應(yīng)答，維持細(xì)胞外基質(zhì)分解和合成的穩(wěn)態(tài)，確保內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定〔30〕。軟骨細(xì)胞以有絲分裂的方式進(jìn)行增殖。其分裂增殖能力對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的形成、維持新陳代謝平衡及促進(jìn)損傷修復(fù)有重要的調(diào)控作用〔31,32〕。增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)作為一類(lèi)存在于細(xì)胞周期G1至S期的核內(nèi)蛋白，直接參與S期的DNA復(fù)制，故其表達(dá)含量的變化是衡量細(xì)胞增殖的重要標(biāo)志〔33〕。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)〔34〕，補(bǔ)腎壯筋湯可通過(guò)上調(diào)PCNA的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，延緩關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞退變。

綜上，補(bǔ)腎壯筋湯作為治療OA的名方，組方以熟地黃、山茱萸為君藥，發(fā)揮補(bǔ)肝益腎、填精補(bǔ)髓之效；續(xù)斷、杜斷、五加皮補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨、祛風(fēng)除濕為臣藥；佐以當(dāng)歸補(bǔ)血行血、茯苓健脾和胃兼具化痰除濕、白芍?jǐn)筷幒蜖I(yíng)、青皮行氣疏肝；牛膝作為經(jīng)典引經(jīng)藥，引藥下行而兼具補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨、通經(jīng)活絡(luò)之功。諸藥合用共奏其功，符合OA的治療法則。同時(shí)關(guān)于補(bǔ)腎壯骨湯在治療OA方面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有待豐富，尤其從分子生化、蛋白基因、生物力學(xué)及形態(tài)學(xué)角度進(jìn)行進(jìn)一步深層次探究，以期為補(bǔ)腎壯骨湯治療OA的發(fā)病機(jī)制提供更為直觀、效價(jià)更高的實(shí)驗(yàn)依據(jù)；臨床實(shí)驗(yàn)中應(yīng)積極開(kāi)展多中心，大樣本，隨機(jī)雙盲的對(duì)照試驗(yàn)，以更加科學(xué)地促進(jìn)補(bǔ)腎壯骨湯在治療OA成果的進(jìn)一步推廣；重視從組方萃取、藥效分析、藥理作用等多角度進(jìn)一步研發(fā)補(bǔ)腎壯骨湯中的活性有效成分，從而闡明其確切治療機(jī)制，最終發(fā)揮該組方的多靶點(diǎn)、多功效的治療作用。

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