生物可降解支架在冠心病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

關(guān) 林 王曄玲

(吉林省人民醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

冠心病主要由于冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，阻塞冠狀動(dòng)脈血管，引發(fā)心肌缺血、缺氧及心肌細(xì)胞壞死。介入治療因安全、有效、及時(shí)的特點(diǎn)成為冠心病治療的主要方式。在介入治療中介入器械的選擇尤為重要，經(jīng)歷單純球囊擴(kuò)張、金屬裸支架和藥物洗脫支架(DES)，現(xiàn)逐步過渡到生物可降解支架。與非降解支架相比，生物可降解支架在機(jī)體內(nèi)存在時(shí)間短，避免炎癥反應(yīng)；伸縮性好，有助于血管的擴(kuò)張和重塑；支架最終被吸收，不會(huì)誘發(fā)血栓。本研究對(duì)生物可降解支架的研究進(jìn)展及在冠心病臨床治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 生物可降解支架的分類及特點(diǎn)

生物可降解支架根據(jù)材料不同可分為可降解聚合物支架和可降解合金支架兩類。已有多種生物可降解支架處在研發(fā)階段?，F(xiàn)今已獲得獲歐盟認(rèn)證(CE)，可用于冠心病介入治療的只有Abbott公司的生物可降解血管支架系統(tǒng)(BVS)和Elixir公司的DESolve。

1.1生物可降解聚合物支架 生物可降解聚合物支架以大分子聚合物為基本組成材料，根據(jù)降解性、生物相容性和機(jī)械性能，可作為生物可降解聚合物骨架的材料主要有：聚己內(nèi)酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚羥基烷酸酯(PHA)、PLA-PGA(PLGA)共聚物、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)等，其中PLA僅左旋體能被機(jī)體代謝，可作為生物可降解聚合物骨架材料。

1.1.1Igaki-Tamai支架 Igaki-Tamai支架最早是由日本Igaki Medical Planning公司研發(fā)的，是以生物醫(yī)學(xué)常用的材料PLA為基本骨架研制的。其剛植入血管時(shí)，徑向強(qiáng)度為1 200 mmHg，植入1年后，其徑向強(qiáng)度為800 mmHg，充分提供了對(duì)血管的支持作用。PLA的降解原理為，經(jīng)人體巨核細(xì)胞吞噬成可溶單體分子，進(jìn)入三羧酸循環(huán)，降解成水和二氧化碳排出體外，這個(gè)過程一般為2～3年。臨床研究證實(shí)，其在人體內(nèi)的降解時(shí)間為3年〔1〕。在安全性上，對(duì)50例患者隨訪調(diào)查，心源性死亡1例，非心源性死亡6例，心肌梗死4例，1、5、10年靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建(TLR)分別為16.0%、18.0%、28.0%，支架內(nèi)血栓形成2例〔2〕，證實(shí)Igaki-Tamai支架是安全的。

1.1.2BVS支架 BVS支架是由美國(guó)Abbott公司研發(fā)的，也是目前應(yīng)用較為廣泛的支架。它以左旋PLA為基礎(chǔ)材料、藥物緩釋涂層為右旋PLA、抗增殖藥物為依維莫司，支柱的厚度為150 μm，支架兩端各有1個(gè)金屬標(biāo)記以便X線識(shí)別，在體內(nèi)完全降解時(shí)間約為3年。第一代BVS支架需儲(chǔ)藏在-20℃條件下防止老化，BVS支架有較多的臨床數(shù)據(jù)，在評(píng)估第一代BVS支架的研究中，BVS支架植入成功率為94.0%，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查，支架內(nèi)面積平均減少11.8%，血管內(nèi)膜的新生面積為(0.30±0.44)mm2，植入5年主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率為3.4%，無(wú)遠(yuǎn)期血栓形成〔3〕。隨著技術(shù)的改進(jìn)，第二代BVS支架對(duì)支架臂進(jìn)行調(diào)整，增加了徑向強(qiáng)度，改進(jìn)了涂層藥物，可保存在室溫下。經(jīng)臨床評(píng)估，術(shù)后6個(gè)月管腔丟失面積(LL)為0.19 mm2，12個(gè)月LL為0.27 mm2，植入2年MACE發(fā)生率為6.8%〔3〕。另一項(xiàng)關(guān)于BVS支架的國(guó)際性研究，選擇范圍涵蓋了亞洲、歐洲、拉美等多個(gè)國(guó)家的患者，從現(xiàn)有資料來(lái)看，植入1年，MACE和TLR發(fā)生率分別為4.3%和4.9%，支架內(nèi)血栓形成率僅為0.8%〔4〕。證實(shí)了BVS支架在冠心病介入治療上是安全性可靠的。

1.1.3DESolve支架 DESolve支架是由Elixir公司研發(fā)的，支架材料為PLA，藥物緩釋涂層為諾維莫司，1年后生物降解率為95%，支柱厚度150 μm，具有很好的擴(kuò)張性，其直徑3.0 mm的支架可擴(kuò)張至4.5 mm。對(duì)微小的貼壁不良還具有自行矯正功能。與其他可降解支架相比，擴(kuò)張性更好，斷裂風(fēng)險(xiǎn)率低。在一項(xiàng)前瞻性的DESloveNx研究中，植入DESolve支架6個(gè)月后，MACE發(fā)生率為3.3%，無(wú)支架內(nèi)血栓發(fā)生，管腔面積基本沒有改變〔5〕，其新一代DESolve支架正在臨床試驗(yàn)階段。

1.1.4REVA支架 REVA支架是由美國(guó)Reva Medical公司研發(fā)的，組成材料為酪氨酸聚合物，基礎(chǔ)組成分子為碘化對(duì)羥基苯丙酸環(huán)，降解產(chǎn)物為二氧化碳、水、碘化酪氨酸烷基。完全降解時(shí)間為2～3年，因其取代基有碘分子，故可在X線下顯示。第一代REVA構(gòu)型為“滑動(dòng)和鎖定”，支架柱間無(wú)絞合點(diǎn)，有效減少了材料的用量，縮短了降解時(shí)間，并改變了因絞合點(diǎn)降解而引發(fā)支架變形的弊病，進(jìn)而降低了MACE的發(fā)生率〔6〕。由于第一代REVA支架具有較高的TLR，繼而又推出了第二代REVA支架，將支架構(gòu)型改進(jìn)為“螺旋滑鎖”，支架表面以西羅莫司為藥物緩釋圖層，藥物洗脫時(shí)間為30 d，完全降解時(shí)間為1年。

1.1.5XINSORB支架 XINSORB支架是首個(gè)擁有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物可降解聚合物支架，組成材料為聚天冬氨酸-共-丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯和聚乙交酯，降解方式為球囊擴(kuò)張，兩端各有1個(gè)金屬標(biāo)記供X線識(shí)別。初步臨床研究顯示，XINSORB支架具有很好的支撐效果和安全性〔7〕，需要進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)范圍，獲得更多的數(shù)據(jù)支持。

1.2生物可降解合金支架 由于金屬具有一定的硬度，金屬支架與聚合物支架相比，支撐力更強(qiáng)，體內(nèi)可視性好。目前臨床研究的用于介入治療的金屬支架主要有兩類：鐵合金和鎂合金。降解后釋放形式為Fe2+和Mg2+，均為人體必需微量元素，對(duì)人體沒有毒性?？山到忤F合金支架特點(diǎn)在于，釋放速率平均；具有很好的力學(xué)性能；良好的核磁共振兼容性；相對(duì)于其他金屬，密度高，有利于X線檢查。但研究發(fā)現(xiàn)鐵在生物體內(nèi)降解速率較慢〔8～11〕，帶來(lái)生物不相容的問題，故仍需要進(jìn)一步改進(jìn)。目前正在研制的鎂合金可降解支架為德國(guó)Biotronik的AMS系列支架，但由于鎂化學(xué)性質(zhì)活潑，AMS-1支架降解速率過快，不能維持足夠的支撐時(shí)間，AMS-2對(duì)材料成分進(jìn)行調(diào)整，以提高抗裂性能，延緩降解速率，AMS-3在此基礎(chǔ)上表面覆蓋了抗增殖藥物雷帕霉素，以在支撐的過程中同時(shí)進(jìn)行治療。經(jīng)過不斷的改進(jìn)，生物可降解鎂合金支架將是一項(xiàng)應(yīng)用前景廣泛的介入治療器械。

2 生物可降解支架在冠心病中的臨床應(yīng)用

2.1生物可降解支架在簡(jiǎn)單病變中的應(yīng)用 目前臨床數(shù)據(jù)最多的生物可降解支架是Abbott公司的BVS支架，在一項(xiàng)臨床研究中〔12～17〕，分別在術(shù)后6個(gè)月、1年、2年、3年，進(jìn)行血管影像學(xué)檢查，包括造影、血管內(nèi)超聲(IVUS)，光學(xué)相干成像(OCT)。所有病例均無(wú)支架彈性回縮發(fā)生。在6個(gè)月時(shí)，支架節(jié)段內(nèi)晚期LL為(0.19±0.18)mm，IVUS檢查支架面積縮小了2%，OCT顯示內(nèi)膜覆蓋率為96.8%。1年后，LL為(0.27±0.32)mm，IVUS和OCT顯示支架面積無(wú)顯著減少，MACE發(fā)生率為7.1%。2年后，LL為(0.27±0.20)mm，支架梁達(dá)已被內(nèi)膜覆蓋99%，MACE發(fā)生率為6.8%，無(wú)支架內(nèi)血栓形成。3年后，LL為(0.29±0.43)mm，支架面積無(wú)明顯改變，而斑塊面積明顯縮小。3年內(nèi)MACE發(fā)生率為10.0%，無(wú)支架內(nèi)血栓形成。另一項(xiàng)涵蓋多個(gè)國(guó)家地區(qū)的3 389例患者的調(diào)查〔18～21〕，比較BVS支架與XIENCE支架，在TLR、支架血栓形成、心肌梗死、死亡率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也證明了生物可降解支架具有很好的安全性和臨床療效。

2.2生物可降解支架在急性病變中的應(yīng)用 在一項(xiàng)考察急性冠狀動(dòng)脈綜合征中BVS支架應(yīng)用效果的臨床研究中〔22～24〕，比較BVS支架和DES治療ST段抬高型心肌梗死的臨床療效，跟蹤隨訪220 d，BVS和DES在死亡率(0.8% vs 2.0%，P>0.05)、TLR(4.1% vs 4.5%，P>0.05)、支架內(nèi)血栓形成率(2.5% vs 1.4%，P>0.05)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在合并糖尿病的患者臨床療效上〔25～27〕，糖尿病和非糖尿病患者在全因死亡、心源性死亡、TLR的復(fù)合終點(diǎn)上，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。應(yīng)用生物可降解支架和DES支架的糖尿病患者相比，在復(fù)合終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，支架內(nèi)血栓形成率亦無(wú)差別。

3 生物可降解支架的前景及未來(lái)展望

生物可降解支架的研制是冠心病介入治療領(lǐng)域的一個(gè)里程碑，它的優(yōu)勢(shì)在于：可防止血管的彈性回縮，支撐強(qiáng)度好，且完全降解后，對(duì)血管彈性的束縛即消失，有利于內(nèi)皮功能的恢復(fù)；支架再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)率降低，支架逐步消失，不會(huì)影響管腔面積，消除了晚期支架內(nèi)血栓的弊??；相對(duì)于不可降解支架，可降解支架誘發(fā)小側(cè)支血管永久性閉塞的概率低；在影像學(xué)檢查時(shí)不產(chǎn)生偽影，有利于冠狀動(dòng)脈血管影像學(xué)檢查；手術(shù)創(chuàng)面小，降低了患者心理負(fù)擔(dān)。由于生物可降解支架研發(fā)歷史較短，還有一些需要改進(jìn)的地方：臨床研究有限，缺乏在冠狀動(dòng)脈多支病變及復(fù)雜病變上的臨床數(shù)據(jù)支持，相對(duì)于DES，生物可降解支架的厚度有待改進(jìn)，當(dāng)前的生物可降解支架厚度在120～150 μm，而DES的厚度僅為60～90 μm，支架過厚，會(huì)影響冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，并減少管腔有效面積；由于材料因素，與DES相比，生物可降解支架的斷裂風(fēng)險(xiǎn)更高。生物可降解支架今后的研究方向致力于以下幾個(gè)方面：支架要具有更多的生物學(xué)特性，如抑制內(nèi)膜增生、抗菌、抗平滑肌增生等，這就需要支架能攜帶藥物及高活性的分子；目前的藥物涂層仍需改進(jìn)，要設(shè)計(jì)釋放時(shí)間更長(zhǎng)，釋放速度均勻的釋放體系，并能攜帶更多的藥物；目前材料的成型方式為借助高溫塑型或用到有機(jī)溶液，明顯不利于保持藥物活性；生物可降解支架的力學(xué)性能沒有DES好，需要改進(jìn)材料的組成和配比；此外，生物可降解支架為靶向治療提供了輸送方式，為局部藥物輸送和局部放射治療提供了可能，這為其他疾病，如在癌癥的給藥途徑上，提供了新的治療設(shè)想，從而將生物可降解支架臨床應(yīng)用范圍延伸和擴(kuò)大。

相信在不久的將來(lái)，伴隨各個(gè)領(lǐng)域的不懈努力和前期臨床試驗(yàn)的開展擴(kuò)大，及科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，生物可降解支架將日漸成熟穩(wěn)定，將成為冠心病介入治療的主流，未來(lái)必將最擁有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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