腫瘤微環(huán)境中髓樣細(xì)胞對(duì)腫瘤的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

吳佳偉，曹玉珠，余蘇云，張婷婷，楊 宇，陳文星,2，王愛(ài)云,2，陸 茵,2

(南京中醫(yī)藥大學(xué)1. 藥學(xué)院，江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2. 江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023)

腫瘤微環(huán)境是調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的重要因素[1]。以往對(duì)于腫瘤治療的研究多集中于藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，近年來(lái)，靶向腫瘤微環(huán)境已經(jīng)成為腫瘤治療的新途徑。髓樣細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，大量研究顯示其在腫瘤微環(huán)境中具有不可忽視的作用，能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸、腫瘤轉(zhuǎn)移等腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。本文總結(jié)腫瘤微環(huán)境中髓樣細(xì)胞相關(guān)的最新研究進(jìn)展，主要從髓樣細(xì)胞角度綜述其對(duì)腫瘤產(chǎn)生的影響及其在腫瘤臨床治療中作用的研究進(jìn)展，探討髓樣細(xì)胞在腫瘤部位浸潤(rùn)所產(chǎn)生的作用及其臨床價(jià)值，為臨床治療策略的創(chuàng)新提供重要指導(dǎo)。

1 腫瘤微環(huán)境中髓樣細(xì)胞的分類、作用及機(jī)制

髓樣細(xì)胞是人體中主要的造血細(xì)胞，由造血干細(xì)胞分化而來(lái)，主要包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞。在正常情況下，造血干細(xì)胞分化為多能祖細(xì)胞(multi-potent progenitor cells, MPPs)，MPPs隨后分化為共同髓系祖細(xì)胞(common myeloid progenitor cells, CMPs)。CMPs再進(jìn)一步分化為肥大細(xì)胞祖細(xì)胞、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞、巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞祖細(xì)胞，各類祖細(xì)胞最終分化為相應(yīng)髓樣細(xì)胞，而未分化成熟的髓樣細(xì)胞則屬于髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)。

髓樣細(xì)胞是固有免疫的重要組成部分，同時(shí)也可以激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，對(duì)于組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及T細(xì)胞免疫反應(yīng)有著重要的作用。此外，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，腫瘤通過(guò)分泌化學(xué)信號(hào)和細(xì)胞因子招募多種髓樣細(xì)胞至腫瘤部位。多種髓樣細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤后，可直接作用于腫瘤細(xì)胞或間接影響腫瘤微環(huán)境，從而能夠促進(jìn)或抑制腫瘤進(jìn)程。

1.1腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages, TAMs)是指腫瘤組織局部浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞。大量報(bào)道指出，TAMs具有免疫抑制以及促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。TAMs促腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制主要包括：① 釋放血管生成相關(guān)因子如血管內(nèi)皮因子-A(vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)，促進(jìn)腫瘤的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移[3]；② 產(chǎn)生IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9, MMP-9)、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor, EGF)等，改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖以及腫瘤存活[2]；③ 產(chǎn)生IL-10，增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)的活性，產(chǎn)生免疫抑制[2]。

研究顯示，TAMs在機(jī)體內(nèi)能夠被誘導(dǎo)發(fā)生極化，成為M1型TAMs和M2型TAMs，在腫瘤微環(huán)境中TAMs的表型通常為M2型[4]。Zhu等[5]研究表明，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，貓眼綜合征臨界區(qū)蛋白1(cat eye syndrome critical region protein 1，CECR1)是TAMs發(fā)生極化的重要調(diào)控蛋白， M2型TAMs過(guò)表達(dá)并激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。但是在藥物干預(yù)的情況下，M2型TAMs也能逆向轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。Xue等[7]發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中，綠原酸可通過(guò)激活信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物1(signal transducers and activators of transcription 1, STAT1)，抑制STAT6活化，從而減少M(fèi)2型TAMs的表面標(biāo)志物如精氨酸酶1(arginase 1, Arg1)，增加M1型表面標(biāo)志物如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)、IL-12，促進(jìn)TAMs由M2型向M1型轉(zhuǎn)化，從而抑制腫瘤發(fā)展。

1.2腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)是目前已知的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，能有效刺激初始T細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)免疫耐受等作用。DCs可以分為常規(guī)DC(conventional dendritic cells, cDCs)和能夠產(chǎn)生α-干擾素的漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoid dendritic cells, pDCs)。分化成熟的DCs在腫瘤免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，Goc等[8]在肺癌研究中發(fā)現(xiàn)，成熟的DCs可以促進(jìn)T細(xì)胞的活化與增殖、Th1的極化，因此發(fā)揮強(qiáng)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并且能夠延長(zhǎng)患者的生存期；而未分化成熟的DCs抗原呈遞作用缺失，不能有效激活T細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞得以存活[9]。

存在于腫瘤微環(huán)境中的DCs具有不同的亞型，在腫瘤中發(fā)揮著不同的作用。 Laoui等[10]采用3LL-R Lewis肺癌小鼠模型研究，發(fā)現(xiàn)3種細(xì)胞表面標(biāo)記不同的腫瘤浸潤(rùn)DCs，并鑒定了其來(lái)源，分別為：①Ly6CloCD64loCD24+CD11blo的cDC1s；② Ly6CloCD64loCD24int-loCD11b+的cDC2s；③ Ly6ChiCD64hiCD24intCD11b+單核細(xì)胞來(lái)源的腫瘤相關(guān)DCs(monocyte derived tumor associated DCs，Mo-DCs)。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，cDC2s能夠有效誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的增殖，Mo-DCs對(duì)T細(xì)胞的增殖有著抑制作用。隨后通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，cDC2s能夠明顯減少M(fèi)DSCs、M2型TAMs數(shù)量，增加M1型TAMs數(shù)量，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

1.3腫瘤相關(guān)單核細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞研究顯示，腫瘤部位單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等的浸潤(rùn)對(duì)腫瘤的調(diào)控具有雙面性。腫瘤相關(guān)單核細(xì)胞根據(jù)表面標(biāo)記不同分為ly6Chi和ly6Clo兩種，前者在腫瘤中可以轉(zhuǎn)化為TAMs，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，而后者卻可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[11]。中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的調(diào)控下也有兩種表型：N1型和N2型，兩者可發(fā)生表型轉(zhuǎn)換。Fridlender等[12]研究指出，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)是中性粒細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的重要調(diào)控因子，當(dāng)TGF-β受到抑制時(shí)會(huì)導(dǎo)致N1型的中性粒細(xì)胞聚集。N1型通過(guò)促進(jìn)免疫反應(yīng)，下調(diào)免疫抑制相關(guān)分子的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用，而N2型則分泌血管生成因子和基質(zhì)降解酶等，發(fā)揮促腫瘤作用。Kargl等[13]研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞通過(guò)發(fā)揮免疫抑制作用，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌生長(zhǎng)，導(dǎo)致靶向程序性死亡分子1(programmed cell death protein 1, PD-1)/程序性死亡分子1配體(PD-1 ligand, PD-L1)的免疫療法僅對(duì)20%的病人起效。而Eruslanov等[14]研究表明，在早期肺癌病人中，腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞并沒(méi)有表現(xiàn)出免疫抑制的作用，而是激活了T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，究竟它們是抑制或是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，可能需要進(jìn)一步的研究闡明。

1.4腫瘤微環(huán)境中的其他髓樣細(xì)胞髓源性抑制細(xì)胞是未分化成熟的髓樣細(xì)胞，在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮免疫抑制作用。腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)產(chǎn)生一系列促炎性細(xì)胞因子，激活MDSCs，使其聚積并抑制T細(xì)胞的活化，其主要機(jī)制如下：① 升高iNOS以及Arg 1表達(dá)，兩者參與免疫應(yīng)答和T細(xì)胞所需L-精氨酸的代謝，導(dǎo)致局部氨基酸的缺乏，使T細(xì)胞不能正?；罨虎?增加活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)水平，誘導(dǎo) T細(xì)胞凋亡；③ 下調(diào)L-選擇素以及E-選擇素，抑制T細(xì)胞的遷移能力；④ 削弱自然殺傷細(xì)胞的殺傷功能；⑤ 誘導(dǎo)Tregs以及Th17細(xì)胞產(chǎn)生，最終促進(jìn)腫瘤發(fā)生與發(fā)展。

腫瘤微環(huán)境中的嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤部位浸潤(rùn)，并分泌細(xì)胞毒性蛋白，促進(jìn)T細(xì)胞的免疫響應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。另有研究表明，口腔癌、鼻癌、結(jié)腸癌、膀胱癌組織中嗜酸性粒細(xì)胞可以通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞，改善病人的預(yù)后狀況[16-17]。腫瘤微環(huán)境中的肥大細(xì)胞在體內(nèi)則發(fā)揮促進(jìn)腫瘤的作用，Yang等[18]采用小鼠肝癌模型，發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞可以通過(guò)趨化因子配體2(chemokine C-C motif ligand 2, CCL2)/趨化因子受體2(C-C chemokine receptor type2, CCR 2)信號(hào)軸來(lái)招募MDSCs，并通過(guò)上調(diào)CCL2、IL-10以及IL-13，激活MDSCs重塑腫瘤炎性微環(huán)境，激活的MDSCs在腫瘤部位聚集，釋放MMP-9促進(jìn)血管生成，釋放促炎性細(xì)胞因子IL-17影響Treg的活性，使腫瘤產(chǎn)生免疫逃逸。此外，肥大細(xì)胞在腫瘤部位的浸潤(rùn)也與結(jié)腸癌的不良預(yù)后有著密切的相關(guān)性[19]。

2 髓樣細(xì)胞與腫瘤臨床治療之間的關(guān)系

目前，臨床治療腫瘤的策略主要包括手術(shù)切除、化療、放療、免疫療法以及靶向治療。大量研究顯示，髓樣細(xì)胞與多種腫瘤療法之間能夠相互影響，其中TAMs以及DCs對(duì)臨床腫瘤療法有著重要的影響。

2.1TAMs對(duì)化療以及免疫治療的影響已有研究表明，TAMs能夠通過(guò)多種方式降低化療藥物的療效。Shree等[20]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中的TAMs會(huì)產(chǎn)生半胱氨酸組織蛋白酶，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)臨床化療藥物紫杉醇產(chǎn)生耐藥性，而在小鼠乳腺癌模型中，抑制小鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)，則可以增強(qiáng)紫杉醇的療效。Ruffell等[21]也發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中的TAMs可以分泌IL-10，從而抑制藥物產(chǎn)生的抗腫瘤效應(yīng)。

此外，TAMs對(duì)于免疫療法也可能有著重要的影響，能夠降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。Zhu等[22]在研究胰腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，將免疫療法與CSF1R抑制劑聯(lián)合使用可降低TAMs的數(shù)量，改善抗腫瘤T細(xì)胞的應(yīng)答，從而改善腫瘤治療效果。Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，采用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B-raf抑制劑威羅非尼單獨(dú)治療腫瘤可以激活TAMs，導(dǎo)致了耐藥的出現(xiàn)，而通過(guò)抑制M-CSFR可以提高藥物的療效。

實(shí)際上，這些療法也能調(diào)控病人體內(nèi)的TAMs數(shù)量，例如臨床上使用的曲倍他定、5-氟脲嘧啶等藥物均能通過(guò)直接殺傷腫瘤和減少TAMs數(shù)量?jī)煞N途徑來(lái)發(fā)揮自身的抗腫瘤效應(yīng)[24-25]。而有些化療藥物卻增加TAMs的數(shù)量，例如紫杉醇用于治療小鼠乳腺癌時(shí)，導(dǎo)致TAMs的聚積，影響藥物的效果[26]。

2.2腫瘤相關(guān)DCs對(duì)放化療以及免疫治療的影響大量研究顯示，DCs在腫瘤部位的浸潤(rùn)通常能夠促進(jìn)化療藥物的療效。Kroemer等[27]發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑能夠通過(guò)促使腫瘤由非免疫原性細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有免疫原性的細(xì)胞，激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。而該過(guò)程中釋放的多種相關(guān)分子與DCs有著密切聯(lián)系，例如，該過(guò)程中釋放的鈣網(wǎng)蛋白能夠增強(qiáng)DCs的識(shí)別和吞噬能力、高遷移率族蛋白B1能夠增強(qiáng)DCs的抗原呈遞能力、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)則能夠招募DCs至腫瘤部位促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。Gupta等[28]研究表明，放射療法不僅僅通過(guò)損傷腫瘤細(xì)胞的DNA發(fā)揮抗腫瘤作用，還能夠激活DCs，產(chǎn)生T細(xì)胞免疫應(yīng)答。

研究顯示，DCs對(duì)腫瘤臨床免疫療法也具有重要的影響，成為療法是否成功的關(guān)鍵因素。Spanger等[29]研究發(fā)現(xiàn)，由于β-catenin信號(hào)通路激活，導(dǎo)致T細(xì)胞不能向腫瘤部位聚集，因此靶向細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA4)、PD-1、PD-L1的單克隆抗體藥物只對(duì)一部分黑色素瘤病人有效。但是將骨髓來(lái)源的DCs注射進(jìn)腫瘤部位，就能有效募集T細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤免疫療法的作用，揭示DCs在免疫療法中的重要作用。

3 靶向髓樣細(xì)胞的臨床腫瘤治療策略

鑒于腫瘤微環(huán)境中髓樣細(xì)胞對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展有著重要的作用，并能夠影響腫瘤的臨床治療，目前已有大量研究集中于髓樣細(xì)胞用于腫瘤治療的新策略。

3.1改變TAMs的數(shù)量鑒于TAMs在腫瘤中具有促腫瘤作用，研究人員希望通過(guò)降低TAMs的數(shù)量抑制腫瘤發(fā)展。TAMs對(duì)于CSF-1-CSF-1R信號(hào)通路有著強(qiáng)烈的依賴作用[6]，設(shè)計(jì)靶向CSF-1-CSF-1R通路的藥物是一種有效的策略。Ries等[30]研究顯示，人源化抗體emactuzumab能夠與CSF-1R結(jié)合，從而阻礙該信號(hào)通路的活化，減少TAMs的數(shù)量，發(fā)揮治療腫瘤的作用；CSF1R的抑制劑Pexidartinib，已經(jīng)被用于臨床治療腱鞘巨細(xì)胞瘤[31]。此外，Zhu等[22]發(fā)現(xiàn)，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與CSF1R抑制劑聯(lián)合治療胰腺癌時(shí)，伴隨著TAMs數(shù)量降低，可促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答，增強(qiáng)腫瘤治療效果。

3.2改變TAMs的表型腫瘤微環(huán)境中的TAMs根據(jù)其不同表型對(duì)腫瘤產(chǎn)生不同作用，M2型促進(jìn)腫瘤發(fā)展，而M1型則能發(fā)揮有效抗腫瘤作用。通過(guò)藥物干預(yù)使得TAMs向M1型轉(zhuǎn)化可能成為新興的腫瘤治療手段。Xue等[7]研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過(guò)激活STAT1，抑制STAT6的活化，調(diào)控巨噬細(xì)胞的活化，且在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過(guò)上述途徑使得M2型巨噬細(xì)胞向著M1型轉(zhuǎn)化。Beatty等[32]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌小鼠在服用CD40激動(dòng)劑抗體后，體內(nèi)M2型TAMs被逆轉(zhuǎn)成M1型TAMs，產(chǎn)生了更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。

3.3開(kāi)發(fā)腫瘤特異性DC疫苗，促進(jìn)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直希望能夠通過(guò)增強(qiáng)DCs的功能，產(chǎn)生強(qiáng)效的T細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答。DCs疫苗的研發(fā)，便是基于DCs能夠誘導(dǎo)腫瘤特異效應(yīng)T細(xì)胞來(lái)有效地遏制腫瘤，并且可以誘導(dǎo)免疫記憶來(lái)控制腫瘤復(fù)發(fā)。在這個(gè)過(guò)程中，首先是要提供負(fù)載有腫瘤特異抗原的DC，隨后將修飾后的DC體內(nèi)回輸。目前的研究多采用由細(xì)胞因子在體外刺激生成DCs制備腫瘤疫苗。耿一婷等[33]研究指出，采用DC疫苗來(lái)治療胃癌，可以獲得特異性的抗腫瘤反應(yīng)，并且相應(yīng)的DC疫苗也可用于相應(yīng)分型胃癌的治療。但是，要將DC疫苗真正推廣仍有諸多的挑戰(zhàn)，例如選取合適的制備方法、接種的最佳程序，以及要弄清是否會(huì)激活其它具有免疫抑制作用的髓樣細(xì)胞。希望今后DC疫苗能夠更安全、更有效地應(yīng)用于臨床，實(shí)現(xiàn)其價(jià)值。

4 小結(jié)

髓樣細(xì)胞是機(jī)體固有免疫的重要組成部分，并且能夠激活適應(yīng)性免疫，是機(jī)體對(duì)抗疾病的主力軍，同時(shí)也是腫瘤微環(huán)境中的重要組成部分。腫瘤微環(huán)境中的髓樣細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中有著廣泛的作用，并且與腫瘤療法緊密相關(guān)。利用髓樣細(xì)胞進(jìn)行腫瘤治療，包括改變其數(shù)量、改變其表型、將其與現(xiàn)有抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥、研發(fā)疫苗等，均能發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移乃至直接殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。但是，目前腫瘤微環(huán)境中的髓樣細(xì)胞研究仍然存在一些問(wèn)題，例如，一些髓樣細(xì)胞亞型之間有著共同的表面標(biāo)記，因而難以準(zhǔn)確區(qū)分，髓樣細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中具體的調(diào)控機(jī)制均尚不明確。隨著諸如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法等腫瘤免疫療法的興起，雖然毒副作用較低、對(duì)部分患者療效明顯，但是也有著較低的患者響應(yīng)度、耐藥性以及一些免疫相關(guān)的不良事件，而腫瘤微環(huán)境在這些問(wèn)題中起著重要的作用[34]。因此，將我們的目光從腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至髓樣細(xì)胞上，或許能夠進(jìn)一步壯大腫瘤免疫療法，克服現(xiàn)在腫瘤治療的局限性?，F(xiàn)已有改變TAMs表型的藥物CP-870,893進(jìn)入臨床研究[32,35]，相信今后能夠通過(guò)研究靶向髓樣細(xì)胞的新型腫瘤治療策略，為臨床治療手段提供新的途徑與思路。

[1] 李 璘, 邱蓉麗, 樂(lè) 巍, 等. 腫瘤微環(huán)境中的非腫瘤細(xì)胞[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2012,28(4):455-7.

[1] Li L, Qiu R L, Le W, et al. Non-tumor cells in tumor microenvironment[J].ChinPharmacolBull, 2012,28(4):455-7.

[2] Elliott L A, Doherty G A, Sheahan K, et al. Human tumour-infiltrating myeloid cells: phenotypic and functional diversity[J].FrontImmunol, 2017,8:86.

[3] Noy R, Pollard J W. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy[J].Immunity, 2014,41(1):49-61.

[4] Biswas S K, Mantovani A. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm[J].NatImmunol, 2010,11(10):889-96.

[5] Zhu C, Mustafa D, Zheng P P, et al. Activation of CECR1 in M2-like TAMs promotes paracrine stimulation-mediated glial tumor progression[J].NeuroOncol, 2017,19(5):648-59.

[6] Mantovani A, Marchesi F, Malesci A, et al. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology[J].NatRevClinOncol, 2017,14(7):399-416.

[7] Xue N, Zhou Q, Ji M, et al. Chlorogenic acid inhibits glioblastoma growth through repolarizating macrophage from M2 to M1 phenotype[J].SciRep, 2017,7:39011.

[8] Goc J, Germain C, Vo-Bourgais T K, et al. Dendritic cells in tumor-associated tertiary lymphoid structures signal a Th1 cytotoxic immune contexture and license the positive prognostic value of tumor-infiltrating CD8+T cells[J].CancerRes,2014,74(3):705-15.

[9] Nazarkina ZhK, Laktionov P P. Preparation of dendritic cells for cancer immunotherapy[J].BiomedKhim,2015,61(1):30-40.

[10] Laoui D, Keirsse J, Morias Y, et al. The tumour microenvironment harbours ontogenically distinct dendritic cell populations with opposing effects on tumour immunity[J].NatCommun, 2016,7:13720.

[11] Kuang D M, Zhao Q, Peng C, et al. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1[J].JExpMed, 2009,206(6):1327-37.

[12] Fridlender Z G, Sun J, Kim S, et al. Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-β: “N1” versus “N2” TAN[J].CancerCell,2009,16(3):183-94.

[13] Kargl J, Busch S E, Yang G H, et al. Neutrophils dominate the immune cell composition in non-small cell lung cancer[J].NatCommun, 2017,8:14381.

[14] Eruslanov E B, Bhojnagarwala P S, Quatromoni J G, et al. Tumor-associated neutrophils stimulate T cell responses in early-stage human lung cancer[J].JClinInvest, 2014,124(12): 5466-80.

[15] Davis B P, Rothenberg M E. Eosinophils and cancer[J].CancerImmunolRes, 2014,2(1): 1-8.

[16] Sakkal S, Miller S, Apostolopoulos V, et al. Eosinophils in cancer: favourable or unfavourable[J]?CurrMedChem, 2016,23(7):650-66.

[17] Costello R, O′Callaghan T, Sébahoun G. Eosinophils and antitumour response[J].RevMedInterne, 2005,26(6): 479-84.

[18] Yang Z, Zhang B, Li D, et al. Mast cells mobilize myeloid-derived suppressor cells and Treg cells in tumor microenvironment via IL-17 pathway in murine hepatocarcinoma model[J].PLoSOne, 2010,5(1): e8922.

[19] Malfettone A, Silvestris N, Saponaro C, et al. High density of tryptase-positive mast cells in human colorectal cancer: a poor prognostic factor related to protease-activated receptor 2 expression[J].JCellMolMed, 2013,17(8): 1025-37.

[20] Shree T, Olson O C, Elie B T, et al. Macrophages and cathepsin proteases blunt chemotherapeutic response in breast cancer[J].GenesDev, 2011,25(23): 2465-79.

[21] Ruffell B, Chang-Strachan D, Chan V, et al. Macrophage IL-10 blocks CD8+T cell-dependent responses to chemotherapy by suppressing IL-12 expression in intratumoral dendritic cells[J].CancerCell, 2014,26(5):623-37.

[22] Zhu Y, Knolhoff B L, Meyer M A, et al. CSF1/CSF1R blockade reprograms tumor-infiltrating macrophages and improves response to T-cell checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models[J].CancerRes, 2014,74(18):5057-69.

[23] Wang T, Xiao M, Ge Y, et al. BRAF inhibition stimulates melanoma-associated macrophages to drive tumor growth[J].ClinCancerRes, 2015,21(7):1652-64.

[24] Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, et al. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin[J].CancerCell, 2013,23(2):249-62.

[25] Vincent J, Mignot G, Chalmin F, et al. 5-Fluorouracil selectively kills tumor-associated myeloid-derived suppressor cells resulting in enhanced T cell-dependent antitumor immunity[J].CancerRes, 2010,70(8):3052-61.

[26] DeNardo D G, Brennan D J, Rexhepaj E, et al. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy[J].CancerDiscov, 2011,1(1):54-67.

[27] Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, et al. Immunogenic cell death in cancer therapy[J].AnnuRevImmunol, 2013,31:51-72.

[28] Gupta A, Probst H C, Vuong V, et al. Radiotherapy promotes tumor-specific effector CD8+T cells via dendritic cell activation[J].JImmunol,2012,189(2):558-66.

[29] Spranger S, Bao R, Gajewski T F. Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity[J].Nature, 2015,523(7559):231-5.

[30] Ries C H, Cannarile M A, Hoves S, et al. Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy[J].CancerCell, 2014,25(6):846-59.

[31] Tap W D, Wainberg Z A, Anthony S P, et al. Structure-guided blockade of CSF1R kinase in tenosynovial giant-cell tumor[J].NEnglJMed, 2015,373(5):428-37.

[32] Beatty G L, Chiorean E G, Fishman M P, et al. CD40 agonists alter tumor stroma and show efficacy against pancreatic carcinoma in mice and humans[J].Science, 2011,331(6024):1612-6.

[33] 耿一婷, 蔣敬庭, 吳昌平. 樹(shù)突狀細(xì)胞與胃癌免疫治療的研究進(jìn)展[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2012,17(12):1136-40.

[34] Geng Y T, Jiang J T, Wu C P. Advances of dendritic cell and immunotherapy in gastric cancer[J].ChinClinOncol,2012,17(12):1136-40.

[34] Pitt J M, Vétizou M, Daillère R, et al. Resistance mechanisms to immune-checkpoint blockade in cancer: tumor-intrinsic and-extrinsic factors[J].Immunity, 2016,44(6):1255-69.

[35] Beatty G L, Torigian D A, Chiorean E G, et al. A phase I study of an agonist CD40 monoclonal antibody(CP-870,893) in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma[J].ClinCancerRes, 2013,19(22):6286-95.