凋亡細(xì)胞清除過程中相關(guān)信號(hào)及機(jī)制的研究進(jìn)展①

張少龍 樊竑冶

(中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，南京 210009)

1 凋亡細(xì)胞釋放“find me”信號(hào)招募吞噬細(xì)胞

生理?xiàng)l件下，非專職型吞噬細(xì)胞和專職型吞噬細(xì)胞都具有清除死亡細(xì)胞的能力。但是非專職型吞噬細(xì)胞如上皮細(xì)胞只負(fù)責(zé)清除鄰近的凋亡細(xì)胞，不具備遷移的能力，而專職型吞噬細(xì)胞具備運(yùn)動(dòng)能力，可以遷移到別的地方發(fā)揮吞噬作用。胸腺中有大量的凋亡細(xì)胞產(chǎn)生，而鄰近的胸腺細(xì)胞卻不具備清除能力，因此專職型的吞噬細(xì)胞就需要遷移過來發(fā)揮吞噬作用。研究表明，凋亡細(xì)胞能夠通過釋放一些介質(zhì)來招募吞噬細(xì)胞，這些介質(zhì)被定義為“find me”信號(hào)。

1.1溶血卵磷脂(Lysophosphatidylcholine,LPC) 第一個(gè)被定義的“find me”信號(hào)是LPC[1]。有趣的是，其他形式的溶血磷脂或LPC的代謝衍生物都不具有趨化吞噬細(xì)胞的功能[2]。LPC的釋放并不是簡(jiǎn)單的胞內(nèi)成分的泄露，因?yàn)獒尫胚^程中凋亡細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)是完整的。LPC的釋放依賴于caspase-3介導(dǎo)的磷脂酶A2的激活，磷脂酶A2可以水解膜脂質(zhì)上的卵磷脂。后來研究顯示膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)可能對(duì)LPC的釋放也很重要。ABCA1以ATP為能源，可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇和磷脂的流出。ABCA1的敲除能夠減少巨噬細(xì)胞向凋亡細(xì)胞上清的趨化。但是研究者并沒有證明這種作用是由于凋亡細(xì)胞上清中LPC特異性的減少所致[3]。

G2A是LPC的高親和G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupledreceptors,GPCRs),它的敲除可以減少吞噬細(xì)胞向凋亡細(xì)胞上清的遷移。不過對(duì)于G2A是否為L(zhǎng)PC的受體仍有爭(zhēng)論，因?yàn)橛醒芯匡@示LPC可以抑制G2A介導(dǎo)的信號(hào)——與不表達(dá)G2A的細(xì)胞相比，LPC能夠明顯抑制有G2A表達(dá)的細(xì)胞肌動(dòng)蛋白的聚合。不同的吞噬細(xì)胞類型會(huì)表達(dá)不同的GPCRs和G蛋白。因此，LPC或其他的溶血磷脂在遷移方面的作用可能還依賴于吞噬細(xì)胞的特異類型。

1.2鞘氨醇1磷酸(Sphingosine-1-phosphate,S1P) S1P是溶血磷脂的一種，也可以作為“find me”信號(hào)。S1P是鞘磷脂的重要代謝產(chǎn)物，由鞘氨醇經(jīng)鞘氨醇激酶(Sphingosine kinase,SphK)磷酸化合成。研究已證實(shí)凋亡細(xì)胞可以分泌S1P[4]，且SphK1在凋亡過程中是上調(diào)的。S1P的受體是G蛋白偶聯(lián)受體家族，目前已發(fā)現(xiàn)有S1PR 1～5五種亞型，分別調(diào)節(jié)不同的生理功能。由于吞噬細(xì)胞表面可以同時(shí)表達(dá)幾種S1PR，因此很難確定到底是哪種受體參與了吞噬作用。純的S1P可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的趨化，然而沒有證據(jù)直接表明來自凋亡細(xì)胞上清的S1P是趨化因子。另外，有研究者發(fā)現(xiàn)胞外的SphK1并沒有增加，提示S1P是在胞內(nèi)產(chǎn)生的。然而，他們并沒有提到任何有關(guān)SphK2的作用，而SphK2在凋亡過程中是可以被分泌出去的，這就可能導(dǎo)致在胞外產(chǎn)生S1P[5]。因此，凋亡過程中S1P的產(chǎn)生以及對(duì)吞噬細(xì)胞的趨化仍需要進(jìn)一步的研究。

1.3趨化因子CX3CL1(C-X3-C motif chemokine ligand 1,CX3CL1) 細(xì)胞凋亡過程中會(huì)釋放小的囊泡。研究顯示這些囊泡可以促進(jìn)單核細(xì)胞向生發(fā)中心的凋亡B細(xì)胞趨化[6]。其中和凋亡囊泡相關(guān)的CX3CL1是一種趨化因子。CX3CL1是一個(gè)90 kD的膜結(jié)合趨化因子，在凋亡的早期階段會(huì)產(chǎn)生一個(gè) 60 kD的片段，被包裹在PS外翻的微粒中釋放。雖然CX3CL1的具體釋放機(jī)制仍不清楚，但它對(duì)于吞噬細(xì)胞的趨化是依賴于CX3CR1的。有研究表明CX3CR1缺失的巨噬細(xì)胞不能向凋亡的B細(xì)胞遷移。組織蛋白酶S的加工可以產(chǎn)生55 kD的可溶形式的CX3CL1，但是它并沒有結(jié)合在微粒上[7]。因此60 kD的CX3CL1到底是如何產(chǎn)生的又是如何被包裝進(jìn)微粒的，這些問題仍需要進(jìn)一步的研究。與成熟的糖基化CX3CL1(90 kD)相比，非糖基化的胞內(nèi)片段在50～60 kD之間。有一個(gè)有趣的猜測(cè)，凋亡會(huì)抑制CX3CL1的糖基化,導(dǎo)致非糖基化蛋白的增加。膜起泡過程中囊泡的釋放也許是一個(gè)CX3CL1釋放的可能機(jī)制。值得注意的是caspase-3存在于囊泡內(nèi)，這也提示我們CX3CL1的切割也可能發(fā)生在微粒釋放后。

1.4核苷酸(Nucleotides) 核苷酸同樣可以作為“find me”信號(hào)[8]。ATP、UTP可以從凋亡細(xì)胞中以時(shí)間和caspase依賴的方式釋放。核苷酸釋放時(shí)凋亡細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)是完整的，它是通過縫隙鏈接蛋白(Pannexin-1，Panx1)通道釋放的[9]。凋亡過程中caspases-3和caspase-7會(huì)切割Panx1的C端,Panx1 C端的切割導(dǎo)致通道的開放，核苷酸便可通過它釋放到胞外空間。值得注意的是，雖然在胞內(nèi)ATP的濃度要高的多，但釋放到胞外的ATP和UTP的濃度卻相差不大。因此究竟是Panx1更容易選擇UTP,還是UTP更容易被釋放，或是ATP在凋亡過程中被代謝降解了，這些問題仍然有待研究。

其中，嘌呤受體(Purinoceptor)中的成員P2Y2受體是ATP的重要受體。有研究表明，P2Y2 可以介導(dǎo)吞噬細(xì)胞的趨化。P2Y2敲除小鼠的吞噬細(xì)胞向在體外表現(xiàn)出向凋亡細(xì)胞培養(yǎng)上清的趨化能力減弱，且該小鼠體內(nèi)存在胸腺細(xì)胞的清除損傷。由于細(xì)胞表面表達(dá)多種嘌呤受體，因此對(duì)于ATP/UTP在吞噬作用中是否還具有其他的功能需要進(jìn)一步的研究。

1.5其他的“find me”信號(hào) 凋亡細(xì)胞還會(huì)分泌其他的可溶性的介質(zhì)來調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的遷移。例如核糖體蛋白S19(Ribosomal protein S19，RP S19)的二聚體[10]。研究表明只有RP S19的二聚體而非單體才能誘導(dǎo)單核細(xì)胞的遷移。補(bǔ)體成分C5a的受體CD88可以感受RP S19，介導(dǎo)單核細(xì)胞的遷移[11]。雖然中性粒細(xì)胞同樣表達(dá)CD88，但二聚體的RP S19不會(huì)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移。這被認(rèn)為是RP S19 C端部分的原因，因?yàn)樗梢赞卓苟嘈魏税准?xì)胞的受體。

內(nèi)皮單核細(xì)胞激活肽Ⅱ(Endothelial monocyte activating polypeptideⅡ，EMAPⅡ)和人的酪氨酰-tRNA合成酶(human tyrosyl tRNA synthetase，TyrRS)也具有趨化性質(zhì)。它們都需要蛋白酶解加工才具有趨化性質(zhì)[12]。EMAPⅡ可能是pro-EMAPⅡ經(jīng)caspase-7切割產(chǎn)生的。TyrRS被認(rèn)為是由中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶產(chǎn)生。TyrRS切割產(chǎn)生的C端和EMAPⅡ具有49%的同源性。TyrRS的N端可以通過膜蛋白CXCR1刺激吞噬細(xì)胞遷移。EMAPⅡ可以通過CXCR3促進(jìn)由單核細(xì)胞分化的內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移,但是還沒有證據(jù)顯示這和凋亡細(xì)胞的清除相關(guān)。EMAPⅡ和TyrRS可能是在凋亡后期釋放的，也就是這些細(xì)胞的次級(jí)壞死狀態(tài)。雖然研究者可以證明凋亡細(xì)胞分泌的EMAPⅡ和TyrRS可以調(diào)節(jié)趨化性，但缺乏直接的證據(jù)證明它們是凋亡細(xì)胞培養(yǎng)基里的趨化成分。

2 凋亡細(xì)胞釋放“keep out”信號(hào)排斥炎性細(xì)胞

凋亡細(xì)胞除了會(huì)通過分泌“find me”信號(hào)吸引一些吞噬細(xì)胞，還會(huì)分泌某些因子來排斥一些炎癥細(xì)胞，例如中性粒細(xì)胞。就目前的研究來說乳鐵蛋白是唯一的已知“keep out”信號(hào)[13]。多種細(xì)胞被誘導(dǎo)凋亡后乳鐵蛋白的表達(dá)都是上調(diào)的。并且純的乳鐵蛋白在體內(nèi)外都可以抑制中性粒細(xì)胞的趨化性。乳鐵蛋白也可以抑制嗜酸性粒細(xì)胞的募集，但是它對(duì)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞向補(bǔ)體成分C5a的趨化卻沒有影響。這表明了乳鐵蛋白可以選擇性地抑制中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的遷移。

3 凋亡細(xì)胞釋放“eat-me”信號(hào)介導(dǎo)吞噬作用

細(xì)胞死亡的環(huán)境是復(fù)雜的，有多種細(xì)胞存在，包括死亡細(xì)胞、健康細(xì)胞、免疫細(xì)胞。吞噬細(xì)胞必須從眾多細(xì)胞中區(qū)分出死亡細(xì)胞，這樣才能保持組織穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)正常的發(fā)育并避免不期望的炎癥發(fā)生。因此死亡細(xì)胞必須把自己轉(zhuǎn)變成吞噬的靶標(biāo)，顯示出獨(dú)特的信號(hào)以區(qū)別于活細(xì)胞。這種信號(hào)被稱作“eat-me”信號(hào)，它可以和吞噬細(xì)胞上的相關(guān)受體特異性結(jié)合，介導(dǎo)吞噬作用。

3.1磷脂酰絲氨酸(Phosphatidyl serine，PS) PS是最著名的“eat-me”信號(hào)，在吞噬作用中發(fā)揮著最基本的作用[14]。正常情況下，活細(xì)胞的PS只存在于脂質(zhì)膜的內(nèi)側(cè)，在凋亡過程中PS被激活并以依賴caspase的方式迅速外翻到細(xì)胞外側(cè)。凋亡細(xì)胞外翻的PS可以被多種吞噬細(xì)胞上的膜受體和橋梁分子所識(shí)別。吞噬細(xì)胞上的膜受體包括T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白受體4(T-cell immunoglobulin mucin receptor 4 ，TIM4)、腦特異性血管生成抑制因子1(Brain-specific angiogenesis inhibitor 1，BAI1)等。橋梁分子包括牛乳脂球表皮生長(zhǎng)因子8(Milk fat globule epidermal growth factor 8，MFGE8)、蛋白S(Protein S)和生長(zhǎng)停滯特異因子6(Growth arrest-specific 6,Gas6)等。

3.1.1BAI1 BAI1屬于G蛋白偶聯(lián)受體中的一個(gè)亞家族。BAI1通過血小板反應(yīng)蛋白重復(fù)序列，可以直接和PS結(jié)合[15]。在識(shí)別PS的基礎(chǔ)上，BAI1可以和細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)模塊ELMO1-DOCK復(fù)合物相互作用。ELMO1和DOCK復(fù)合物具有鳥嘌呤轉(zhuǎn)換因子的作用，它可以激活Rac1,然后誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重排，促進(jìn)對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬。全身敲除BAI1的成年小鼠與野生型小鼠相比，骨骼肌細(xì)小，并且在骨骼肌受傷后的愈合變得緩慢。由于成肌細(xì)胞的融合同樣涉及PS的外翻，這些結(jié)果可能反映出了BAI1的其他有趣功能[16]。在腹腔巨噬細(xì)胞中，BAI1和凋亡細(xì)胞的PS結(jié)合后會(huì)觸發(fā)信號(hào)促進(jìn)膽固醇的外流，這有助于脂質(zhì)代謝的平衡。研究表明，BAI1缺陷小鼠的巨噬細(xì)胞顯示出其吞噬凋亡細(xì)胞能力的降低。有趣的是，盡管巨噬細(xì)胞中BAI1的mRNA水平顯著低于TIM4的mRNA水平，但BAI1和TIM4 缺陷小鼠的巨噬細(xì)胞在吞噬凋亡細(xì)胞能力上的損傷卻相差不大。有關(guān)BAI1 mRNA和蛋白水平的直接相關(guān)性研究還未被報(bào)道過。由此推測(cè)，BAI1的表達(dá)可能有轉(zhuǎn)錄后調(diào)控或者BAI1可能存在并不需要高表達(dá)就能調(diào)控吞噬作用的機(jī)制。

3.1.2TIM4 TIM4屬于細(xì)胞表面的糖蛋白，最初是由于在調(diào)節(jié)T細(xì)胞方面的作用而被定義命名的。不像BAI1、TIM4僅僅是作為吞噬細(xì)胞上的捕獲受體與PS結(jié)合而沒有傳遞信號(hào)的作用[17]。一項(xiàng)針對(duì)斑馬魚的研究顯示BAI1和TIM4可能在吞噬過程中的不同階段發(fā)揮作用。BAI1促進(jìn)吞噬體的形成，TIM4則有助于吞噬體的穩(wěn)定[18]。在小鼠中,TIM4在組織原駐型巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞中高表達(dá)，特別是腹腔巨噬細(xì)胞。TIM4缺失的巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞的能力減弱[19,20]。全身TIM4 缺陷的小鼠也更容易發(fā)展成自身免疫病，過表達(dá)TIM4的小鼠顯示出次級(jí)免疫應(yīng)答的減弱。這些數(shù)據(jù)表明TIM4可以影響自我平衡下的凋亡細(xì)胞的清除,還和潛在的免疫耐受有關(guān)系。

3.1.3Gas6/Protein S Gas6/Protein S是TAM受體酪氨酸激酶(Tyro3/Axl/Mer receptor tyrosine kinases)的共同配體。TAM受體屬于蛋白酪氨酸激酶的一個(gè)亞家族。TAM受體主要由3個(gè)成員組成:Tyro3、Axl和Mer。TAM 配體Gas6或Protein S同時(shí)與暴露在凋亡細(xì)胞胞膜外側(cè)的PS以及表達(dá)在吞噬細(xì)胞表面的TAM受體相結(jié)合，引起TAM構(gòu)象發(fā)生變化，形成同源或異源二聚體，胞內(nèi)段酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性，催化下游分子，進(jìn)而清除凋亡細(xì)胞[21]。尤其是Gas6/Mer在巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞中作用重大，有較多報(bào)道[22,23]。針對(duì)TAM基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠中吞噬細(xì)胞的功能受損，凋亡細(xì)胞的清除出現(xiàn)損傷，導(dǎo)致了凋亡細(xì)胞及其膜細(xì)胞器堆積過多，并作為自身抗原激活自身免疫反應(yīng)，誘發(fā)機(jī)體免疫功能紊亂。

3.1.4MFGE8 MFGE8是一種存在于多種物種體內(nèi)的親脂性糖蛋白。在吞噬細(xì)胞清除凋亡淋巴細(xì)胞過程中，MFGE8的C端與PS結(jié)合，N端則與吞噬細(xì)胞上的整合蛋白αvβ3、αvβ5相結(jié)合，介導(dǎo)吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別和吞噬[24]。MFGE8在吞噬細(xì)胞和凋亡細(xì)胞之間起到橋連作用，促進(jìn)了凋亡細(xì)胞的清除，這對(duì)于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定十分重要。Hanayama等[25]的研究證實(shí)，與野生型動(dòng)物相比，MFGE8缺陷型動(dòng)物的腹腔巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬能力減弱。另外，成年MFGE8缺陷型動(dòng)物可引起自身免疫性疾病，出現(xiàn)一系列的癥狀例如脾臟增大、血清中抗DNA抗體和抗核蛋白抗體顯著增加以及由循環(huán)抗體在腎臟的沉積引起的腎小球腎炎等。

3.2其他的“eat-me”信號(hào) 研究表明，還有一些信號(hào)也可作為“eat-me”信號(hào)。它們很可能有一個(gè)“捕獲”功能，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別。凋亡細(xì)胞表面的細(xì)胞間黏附分子3(Intercellular adhesion molecule 3，ICAM3)、鈣網(wǎng)蛋白(Calreticulin)、氧化的低密度脂蛋白(Oxidized low-density lipoprotein)、糖基化蛋白(Glycosylated surface proteins)等也可以作為“eat me”信號(hào)。而吞噬細(xì)胞上也存在可以和它們相互識(shí)別的受體。例如，吞噬細(xì)胞表面的CD14可以結(jié)合ICAM3，CD91可以借助C1q識(shí)別鈣網(wǎng)蛋白，清道夫受體可以結(jié)合氧化的低密度脂蛋白，凝集素能夠識(shí)別凋亡細(xì)胞表面的糖基化蛋白。

4 阻止吞噬作用的“don′t eat me”信號(hào)

和“find me/keep out”信號(hào)相似，同樣有信號(hào)扮演著阻止吞噬作用的角色。雖然PS是細(xì)胞死亡的一個(gè)標(biāo)志，但是活細(xì)胞偶爾也會(huì)出現(xiàn)PS的被迫外翻或正常生理?xiàng)l件下的外翻[26]。但是活細(xì)胞卻不會(huì)被識(shí)別和吞噬，它可能是通過表達(dá)一些“don′t eat me”信號(hào)來抑制吞噬細(xì)胞的吞噬，例如CD31、CD46、CD47。活細(xì)胞可能通過這些信號(hào)向吞噬細(xì)胞表明，雖然有PS的外翻，但“我”并不需要被吞噬。

有研究表明，活細(xì)胞上的CD47和巨噬細(xì)胞上的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α(Signal regulatory protein α ，SIRPα)的相互作用可以負(fù)向調(diào)控吞噬作用[27]。反之凋亡過程中CD47的重新分布和缺失可能會(huì)促進(jìn)凋亡細(xì)胞的清除。凋亡中不同細(xì)胞類型上補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD46的減少可以增強(qiáng)補(bǔ)體的調(diào)理素作用，增加吞噬細(xì)胞對(duì)它們的識(shí)別[28]。同樣，活細(xì)胞上的CD31可以和吞噬細(xì)胞上的CD31相互作用，提供一個(gè)空間上的排斥作用來抑制吞噬作用。不同細(xì)胞類型CD31的表達(dá)情況不同，但是對(duì)于某些白細(xì)胞來說，CD31的下調(diào)對(duì)于有效率的吞噬作用是必要的?？傊?，凋亡細(xì)胞表面的“eat me”信號(hào)的充分暴露以及“don′t eat me”信號(hào)的減少對(duì)于吞噬細(xì)胞的吞噬作用來說都是必不可少的。

5 吞噬作用的胞內(nèi)信號(hào)

凋亡細(xì)胞的吞噬作用涉及類似于巨胞飲作用的包膜邊緣波動(dòng)。PS和PS受體的相互作用會(huì)引起細(xì)胞骨架的重排。這一過程是由小GTPases Rho家族調(diào)節(jié)的。這個(gè)家族成員有RhoA、ROCK、Rac、Rab5、Cdc42。這些GTPases 靜息狀態(tài)是GDP結(jié)合狀態(tài)，激活狀態(tài)是GTP結(jié)合狀態(tài)。由靜息狀態(tài)到活化狀態(tài)的轉(zhuǎn)變可以由特異性的鳥嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)換因子(GEFs)調(diào)節(jié)，例如由DOCK180和ELMO1形成的復(fù)合物[29]。最終，吞噬作用的信號(hào)在胞內(nèi)匯集，激活進(jìn)化上高度保守的Rac1，形成吞噬環(huán)，通過Scar/WAVE復(fù)合體促進(jìn)肌動(dòng)蛋白聚合和細(xì)胞骨架的重排[30]。

如前文所述，凋亡細(xì)胞表面的PS可以與巨噬細(xì)胞上的多種吞噬受體結(jié)合，因此不同的吞噬受體介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)具有一定的差異性。例如，一旦PS結(jié)合整合素αvβ3或通過橋梁分子結(jié)合TAM家族受體后，就會(huì)與吞噬位點(diǎn)的適配蛋白ELMO1和DOCK180相互聯(lián)系作用。BAI1同樣需要激活DOCK180/ELMO1復(fù)合體來調(diào)節(jié)吞噬作用，但是它可以獨(dú)立的招募這個(gè)復(fù)合體。然而Stabilin-2 和CD91/LRP卻需要借助激活適配蛋白PTB domain-containing engulfment adaptor protein 1(GULP)來促進(jìn)吞噬作用[31]。TIM4的胞內(nèi)序列非常短，目前認(rèn)為它只具有結(jié)合PS的作用，而不具備傳導(dǎo)信號(hào)的作用。

6 凋亡細(xì)胞清除障礙與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

生理?xiàng)l件下，凋亡細(xì)胞的清除過程是免疫耐受的。如果凋亡細(xì)胞的清除出現(xiàn)障礙，則會(huì)引起凋亡細(xì)胞的積累。積累的凋亡細(xì)胞進(jìn)入次級(jí)壞死狀態(tài)，釋放胞內(nèi)物質(zhì)，并作為自身抗原誘發(fā)自身免疫反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)。有關(guān)研究已顯示在SLE小鼠及患者中，均存在凋亡細(xì)胞的清除損傷。并且，多種參與凋亡細(xì)胞清除的分子和SLE高度相關(guān)。Mer敲除小鼠表現(xiàn)出急性腎損傷，腎小球增生、壞死以及炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和廣泛自身抗體沉積等SLE樣特征[32]。MFGE8缺失小鼠中，其淋巴結(jié)出現(xiàn)凋亡淋巴細(xì)胞的積累，并發(fā)展為SLE樣病變，包括自身抗體的形成、脾腫大以及腎炎[33]。狼瘡患者中有一小部分存在MFGE8的基因多態(tài)性及拼接異常，表明在這些患者中可能存在著和MFGE8相關(guān)的凋亡細(xì)胞清除異常[34]。另外，補(bǔ)體成分在凋亡細(xì)胞的清除及自身免疫疾病的發(fā)展中也有著關(guān)鍵的作用。據(jù)報(bào)道，補(bǔ)體成分的缺失，尤其是C1q，和SLE高度相關(guān)[35]。這些研究表明，凋亡細(xì)胞的清除障礙與SLE的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，對(duì)于凋亡細(xì)胞清除的分子機(jī)制的研究可能會(huì)為SLE的治療提供新的靶點(diǎn)。

7 結(jié)語

凋亡細(xì)胞的清除對(duì)于維持組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。研究者們對(duì)于凋亡細(xì)胞清除的不同階段進(jìn)行了廣泛而深入的研究。但是仍然有很多問題有待闡明。第一：在凋亡細(xì)胞被清除的地方往往存在多種類型的吞噬細(xì)胞，它們之間是否存在相互作用以及它們對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬是否存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系仍不清楚。第二：目前關(guān)于“find me”信號(hào)的認(rèn)識(shí)十分有限。一些“find me”信號(hào)只是在體外被證明對(duì)吞噬細(xì)胞具有趨化作用，而在體內(nèi)它們是否具有招募作用仍需要進(jìn)一步的研究。另外，一些“find me”信號(hào)的釋放過程仍不清楚，例如 CX3CL1。并且，對(duì)于某些“find me”信號(hào)來說，它們?cè)谕淌杉?xì)胞上的受體也沒有被確切定義，例如LPC、S1P。第三：吞噬細(xì)胞的吞噬受體不僅具有識(shí)別凋亡細(xì)胞“eat me”信號(hào)的作用，還具有向胞內(nèi)傳遞信號(hào)的功能。不同的吞噬受體向胞內(nèi)傳遞不同的信號(hào)，因此吞噬作用的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)過程仍有待進(jìn)一步闡明。第四：凋亡細(xì)胞的清除損傷會(huì)導(dǎo)致一系列的疾病。而在這些疾病中，具體是凋亡細(xì)胞清除過程中的哪個(gè)階段(招募、識(shí)別、吞噬)甚至于哪些相關(guān)分子出現(xiàn)了異常，仍需要更深入的研究。

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