當歸四逆湯治療心血管疾病作用機制及應(yīng)用進展*

張發(fā)艷

加拿大心臟病學(xué)會頒布的2017年高血壓管理指南提出了對心血管疾病患者管理的新建議，同時也說明了心血管疾病的難愈性與廣泛性[1]。心血管疾病時時刻刻威脅著人類的健康，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域致力于尋找更加有效與安全的治療手段，但是由于西藥的不良反應(yīng)明顯、手術(shù)風(fēng)險及花銷高等因素，中醫(yī)治療展現(xiàn)出其特有的優(yōu)勢[2]?，F(xiàn)代研究表明，傳統(tǒng)中藥及中藥制劑同樣含有保護心腦血管、擴冠的有效成分[3]。當歸四逆湯源于傷寒名家張仲景的《傷寒論》，主治厥陰傷寒之證，對素體陽虛，氣血痹阻，寒凝心脈的心血管疾病有顯著療效。

1 理論基礎(chǔ)

《傷寒論》曰：“手足厥寒，脈細欲絕者，當歸四逆湯主之?！碑敋w四逆湯的組成為：當歸、桂枝、芍藥、細辛、甘草、通草、大棗，原方主治營血虧虛，寒凝阻絡(luò)之證。但是由于其組方的嚴謹與巧妙性，臨床上也廣泛應(yīng)用于內(nèi)、外科疾病，包括心血管疾病、末梢血液循環(huán)障礙性疾病、婦科疾病、骨科疾病、血栓性疾病等。方中主要起到主要治療作用的藥物是當歸和桂枝，同時也是本方君藥，因此文章將對當歸四逆湯的治療作用機制和臨床應(yīng)用進展進行闡述如下。

2 作用機制研究

近些年來，諸多中醫(yī)學(xué)者對心血管系統(tǒng)疾病的治療進行了深入研究，并且對古文獻中經(jīng)典方藥進行挖掘分析，與現(xiàn)代藥理學(xué)進行結(jié)合，最終取得了一定的成果。當歸四逆湯屬于中醫(yī)經(jīng)典經(jīng)方代表之一，對其治療疾病的機制仍在探索中。

2.1 心肌保護作用 心肌細胞的活性，在心血管疾病的進程中起到了主導(dǎo)作用。相比于其他組織維持正常功能，心肌細胞更需要氧耗和能量，否則會引發(fā)心絞痛，甚則心肌梗死[4]。有研究[5]通過觀察當歸四逆湯對垂體后葉素所致心肌缺血大鼠心肌酶的影響，發(fā)現(xiàn)了當歸四逆湯對心肌缺血大鼠的心電圖ST段、T波、心率均有明顯的改善作用，同時能夠降低血清乳酸脫氫酶活性，保護心肌細胞。隨著天然植物藥物化學(xué)的發(fā)展，單一藥材的主要成分的使用代替了原有藥材本身，使藥物的藥效達到最大化，這一理論思想也逐漸被人們所接受?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，當歸四逆湯中桂枝的主要有效成分是桂皮醛[6]。有學(xué)者[7]對桂皮醛的藥物動力學(xué)作用和心肌保護機制進行深入研究，研究結(jié)果提示桂皮醛能夠迅速透過血腦屏障分布在身體各個器官組織，并且通過調(diào)節(jié)TLR4-NOX4實現(xiàn)對心肌損傷的保護作用。同時，錢國強等[8]通過研究當歸四逆湯有效成分組合對大鼠心肌缺血再灌注的保護作用及機制，表明了當歸四逆湯具有延緩心肌細胞凋亡的作用，進而保護心血管系統(tǒng)。

2.2 抑制炎性因子 巨噬細胞能合成和分泌多種促炎介質(zhì)，包括成纖維細胞生長因子、血管細胞黏附因子、白介素等，這些炎性介質(zhì)的過度分泌，會促進斑塊的形成，造成血管的動脈粥樣硬化。根據(jù)一項動物實驗證實[9]，當歸四逆湯能夠有效縮小腦缺血再灌注后的梗死面積，顯著改善白細胞介素-1β、黏附因子等炎性因子的表達，保護心腦血管。同時另一項臨床觀察[10]，也提示了患者服用當歸四逆湯后，能夠緩解心絞痛癥狀，這可能與抑制炎性因子作用有關(guān)。在藥動學(xué)方面，張戟鳳等[11]深入研究了當歸四逆湯對心肌缺血模型大鼠心肌酶活性表達的影響，結(jié)論提示當歸四逆湯可以發(fā)揮抗垂體后葉素的作用，進而保護心腦血管。此外，有專家提出[12-13]，當歸四逆湯還可以有效降低環(huán)氧合酶-2（COX-2）基因的表達，阻斷了炎性反應(yīng)的進行。

2.3 保護血管內(nèi)皮 長期的血脂異常、血壓增高、吸煙、血管局部狹窄所導(dǎo)致的血管動力學(xué)變化，一般分為產(chǎn)生湍流和切應(yīng)力的改變兩種。血管內(nèi)血流動力學(xué)的改變常常會產(chǎn)生動脈內(nèi)膜內(nèi)皮細胞回縮、連續(xù)性的中斷，甚至大范圍的暴露皮下組織，激活血液中的血小板，并在內(nèi)膜上發(fā)生黏附和聚集，最終形成附壁血栓，造成動脈粥樣硬化。通過現(xiàn)代藥理學(xué)手段對其有效活性成分分析后，發(fā)現(xiàn)當歸四逆湯中的當歸揮發(fā)油可以降低血清同型半酰氨酸（Hcy）水平，減輕血管硬化病變，對防治冠心病有一定的作用[14]。此外，還具有一定的降脂作用，有效改善血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的損傷[15]。在當歸四逆湯組分中的另一核心藥物桂枝，經(jīng)過現(xiàn)代藥物化學(xué)分析后，專家們達成共識，證明其能表現(xiàn)出改善血管內(nèi)皮依賴性舒張的功能[16-17]。

2.4 抗凝血作用 感染、炎癥反應(yīng)、缺氧及變態(tài)反應(yīng)等引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致組織因子（TF）釋放進而啟動了凝血系統(tǒng)。高度凝血可造成動脈血栓，進而使局部組織結(jié)構(gòu)及功能異常，嚴重可發(fā)生心肌梗死、心源性休克、心律失常等，對心腦血管系統(tǒng)破壞極大，病情也十分危急。有學(xué)者[18]通過研究當歸四逆湯抗凝血機制的動物實驗，得出了當歸四逆湯確實具有調(diào)節(jié)脂代謝、調(diào)節(jié)血小板聚集功能、和調(diào)控纖維蛋白酶的表達來發(fā)揮抗凝作用的結(jié)論。這一結(jié)論，也為臨床應(yīng)用中藥復(fù)方治療血栓性疾病提供了可靠依據(jù)。

3 臨床應(yīng)用研究

“異病同治”是中醫(yī)學(xué)治療疾病的特色，其關(guān)鍵在于“病”異而“證”同，抓住了疾病發(fā)生發(fā)展的根本病機，當歸四逆湯有溫經(jīng)通脈的功效，適合治療現(xiàn)代的多種疾病[19]。凡符合寒凝血虛，脈道失養(yǎng)的疾病，都能夠運用此方進行辨證施治。

3.1 冠心病心絞痛 心絞痛在中醫(yī)學(xué)范疇屬“胸痹、真心痛”，《靈樞·厥論》謂之曰：“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死?！泵鞔_指出了心絞痛發(fā)作時的危害，寒凝心脈為其主要病機之一，中醫(yī)治以溫補心陽，散寒通脈為主。曲淑榮[20]用當歸四逆湯治療心絞痛患者40例，結(jié)果顯示治療的總有效率為92.5%，優(yōu)于対照組78.38%，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。肜舉[21]用瓜蔞薤白半夏湯合當歸四逆湯治療冠心病40例，隨機按照1∶1分組，結(jié)果表明總有效率為72.5%。張恒超等[22]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用當歸四逆湯對40例穩(wěn)定性心絞痛患者進行臨床觀察，結(jié)果提示治療有效率為95%，顯著優(yōu)于對照組，適合用于臨床治療穩(wěn)定性心絞痛。當歸四逆湯在保護心肌細胞和心血管方面表現(xiàn)出了中醫(yī)治療的優(yōu)勢，尤其是在冠心病后期，動脈粥樣硬化嚴重的狀態(tài)下[23]。

3.2 糖尿病周圍神經(jīng)病變 糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥，以手足遠端感覺運動神經(jīng)受累最多見，嚴重發(fā)展可累及全身神經(jīng)系統(tǒng)，成為糖尿病患者終末期最主要的致殘和致死原因[24]，也成為了現(xiàn)今治療糖尿病的重大難題之一。目前西醫(yī)治療效果及預(yù)后未能達到預(yù)期理想狀態(tài)，中醫(yī)治療采取內(nèi)服外用當歸四逆湯，通過溫陽周身血絡(luò)，緩解疼痛，療效顯著。李賀赟[25]對109例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者進行臨床觀察，對照組54例服用甲鈷胺治療，觀察組55例患者則在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用當歸四逆湯治療，結(jié)果表明觀察組的總有效率為92.73%，遠高于對照組的 77.78%（P＜0.05），提示當歸四逆湯能夠改變糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度及血流情況。徐東華[26]對70例血虛寒凝型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者隨機分組進行臨床觀察實驗，比較兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度及療效改善，最終顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用當歸四逆湯的患者治療的總有效率達94.28%，顯著高于對照組，直接證明了當歸四逆湯可改善患者周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并且還進行了當歸四逆湯聯(lián)合中藥外洗治療的臨床治療觀察[27]，通過觀察患者的血流動力學(xué)變化指標和神經(jīng)系統(tǒng)的電生理改善情況，采取了臨床評價，結(jié)果證實了聯(lián)合外用中藥洗浴效果更佳顯著。綜上，當歸四逆湯在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有著特色優(yōu)勢和療效，這與該藥物的保護血管內(nèi)皮的作用密切相關(guān)，因此臨床上也支持大力推廣治療。

3.3 關(guān)節(jié)炎 《內(nèi)經(jīng)》云：“痹之安生？其寒氣盛者為痛痹，濕氣盛者為著痹”，中醫(yī)學(xué)經(jīng)典中所描述骨痹即為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指關(guān)節(jié)炎，其病因多與年齡、外傷、體質(zhì)量有關(guān)，中醫(yī)病機為寒濕痹阻，肝腎虧虛，現(xiàn)代臨床研究證實，針對骨關(guān)節(jié)炎癥，當歸四逆湯具有良好的抗炎、止痛作用[28]。有一項臨床研究通過對50例肩周炎患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)當歸四逆湯對肩關(guān)節(jié)周圍炎的臨床效果顯著，優(yōu)于口服西藥[29]。有學(xué)者[30]對95例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者進行臨床治療評價，得出了當歸四逆湯能夠有效改善膝關(guān)節(jié)功能（有效率95.8%），并且藥物安全，無明顯不良反應(yīng)。張玲等[31]采用當歸四逆湯聯(lián)合甲氨蝶呤對40例患者進行隨機分組觀察，結(jié)果提示觀察組總有效率為97.50%，顯著高于對照組（單純服用西藥甲氨蝶呤）65.00%，患者的癥狀減輕且實驗室指標也有所改善。綜上，當歸四逆湯無論是對肩周炎、膝關(guān)節(jié)炎還是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，均有一定療效。

3.4 痛經(jīng) 在寒冷、情志等多種因素刺激下，使胞宮失養(yǎng)或氣血受阻，最終造成女性在月經(jīng)期或者月經(jīng)期前后周期性的小腹疼痛[32]。陳紅九等[33]對90例痛經(jīng)患者進行口服藥物治療，3個月后比較當歸四逆湯組和對照組（口服西藥消炎痛片）臨床療效，治療組總有效率93.6%，對照組有效率74.4%，比較有統(tǒng)計學(xué)差異，反應(yīng)了當歸四逆湯治療痛經(jīng)效果理想。楊紀珂等[34]對寒濕凝滯型痛經(jīng)患者予以當歸四逆湯和口服西藥治療，結(jié)果提示總有效率高達93.94%，表現(xiàn)出了該藥物能夠通過溫經(jīng)通絡(luò)、活血益氣、除濕止痛達到標本兼顧的治療作用。

3.5 蕁麻疹 蕁麻疹是由于皮膚或黏膜小血管擴張后，滲透性增加的進而產(chǎn)生局限性水腫的一種自身免疫變態(tài)反應(yīng)，多由于受到寒冷或刺激產(chǎn)生[35]。有研究[36]表示，當歸四逆湯對治療寒冷型蕁麻疹療效滿意，其可能機制與當歸四逆湯的抗炎、抗過敏作用有關(guān)。李巍等[37]隨機選取了96例蕁麻疹患者作為研究對象，按照1∶1分組，對比玉屏風(fēng)散合當歸四逆湯與西藥氯雷他定療效，得出中藥組治療效果明顯，且復(fù)發(fā)率更低。

3.6 其他疾病 根據(jù)大量臨床研究和個案報道[38-41]，當歸四逆湯及當歸四逆湯變方治療疾病范圍較廣，其中還包括偏頭痛、凍瘡、陽虛肝郁型不孕癥、失眠等，治療效果顯著?，F(xiàn)當歸四逆湯已廣泛被中醫(yī)醫(yī)師應(yīng)用在內(nèi)、外、婦科的臨床治療中，反饋結(jié)果良好。

4 小結(jié)

當歸四逆湯原為《傷寒論》中專門治療血虛寒凝所致手足厥冷，但在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)其能夠在治療心血管疾病、周圍血管征、下肢靜脈血栓、婦科疾病等疾病方面發(fā)揮作用。因此，作為臨床工作者，要抓住異病同治和古方新用的學(xué)術(shù)思想，不拘泥于經(jīng)方條文和古文獻，適當拓展當歸四逆湯治療范圍。當歸四逆湯雖然該方組方嚴謹，藥物配伍精妙，療效顯著[42]，但藥效物質(zhì)基礎(chǔ)未完全闡明，臨床實驗數(shù)據(jù)比較匱乏，個案報道的可信度較低，研究深入度有所欠缺，因此要加大當歸四逆湯對心血管疾病治療作用的研究，深入剖析藥物配伍規(guī)律，為臨床應(yīng)用提供有意義的參考。

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（收稿日期：2018-01-10）