中醫(yī)藥對腸道緊密連接蛋白調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展*

常雄飛 ，趙魯卿 ，賈夢迪 ，朱春洋 ，張聲生

腸道屏障結(jié)構(gòu)是指由腸黏膜上皮細(xì)胞、腸黏膜表面的化學(xué)物質(zhì)（如HCO3-）、腸道微生物及腸道免疫細(xì)胞分子等構(gòu)成的屏障結(jié)構(gòu)，按結(jié)構(gòu)功能可分為機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、微生物屏障及免疫屏障，其中以機(jī)械屏障最重要。緊密連接蛋白（TJP）是機(jī)械屏障的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，可維持正常的細(xì)胞旁通透性，防止大分子有毒物質(zhì)，如細(xì)菌代謝產(chǎn)物、食物性抗原成分等通過細(xì)胞旁連接入侵機(jī)體。TJP中主要包括跨膜蛋白o(hù)ccludin、claudin-1及胞內(nèi)蛋白ZO-1等，其中ZO-1位于細(xì)胞質(zhì)中，其一端與細(xì)胞骨架相連接，另一端與跨膜蛋白o(hù)ccludin及claudin-1的胞內(nèi)區(qū)域相連接[1]。

腸道的機(jī)械屏障對維持腸道正常結(jié)構(gòu)及功能具有重要作用。目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥性腸?。↖BD）的發(fā)病過程中，腸道機(jī)械屏障損傷對IBD發(fā)病及臨床愈后均有重要影響[2]。同樣，在功能性胃腸疾病（FGID）中,主要包括腸易激綜合征（IBS）及功能性消化不良（FD），其患者腸道同樣存在機(jī)械屏障及TJP損傷[3]。由此可見腸道TJP對維持腸道結(jié)構(gòu)及功能的重要性。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對改善腸道機(jī)械屏障功能、恢復(fù)腸道粘膜TJP，具有重要調(diào)節(jié)作用。通過整理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究所涉及的方藥，以健脾、理氣及清熱類方藥頻率最高，本文就近年來中醫(yī)藥對腸道TJP的研究進(jìn)展作一概述。

1 健脾/理氣類方藥

1.1 健脾/理氣類方藥對功能性胃腸病TJP的調(diào)節(jié) 在針對FGID的相關(guān)研究中，林澤斯[4]研究發(fā)現(xiàn)，以母嬰分離建立的IBS模型大鼠，仁術(shù)腸樂方（炒白術(shù)、炒薏苡仁、煨柯子、厚樸、醋延胡索等）可明顯提高模型大鼠近端結(jié)腸ZO-1、occludin的表達(dá)水平。齊紹云等[5]研究發(fā)現(xiàn)，單味藥防風(fēng)可明顯提高感染后腸易激綜合征（PI-IBS）模型大鼠結(jié)腸ZO-1的蛋白表達(dá)水平，其機(jī)制可能與防風(fēng)抑制結(jié)腸蛋白酶激活受體2（PAR-2）相關(guān)。李晶[6]研究發(fā)現(xiàn)，針對功能性腹瀉模型大鼠，參苓白術(shù)散可明顯改善其結(jié)腸組織ZO-1、claudin-1及occludin mRNA及蛋白表達(dá)，同時改善結(jié)腸的炎癥狀態(tài)。針對功能性消化不良（FD）的研究[7]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D模型大鼠十二指腸跨膜電阻顯著下降，同時occludin及claudin-1蛋白表達(dá)量顯著下降，而四逆散可恢復(fù)模型大鼠十二指腸機(jī)械屏障及TJP蛋白表達(dá)，對FD起到治療作用。

1.2 健脾/理氣類方藥對腸道炎性相關(guān)疾病TJP的調(diào)節(jié) 除了FGID外，多個研究發(fā)現(xiàn)，健脾類方藥對胃腸道炎癥性疾病，包括（UC）、急性胰腺炎等動物模型的腸道TJP具有保護(hù)作用。Lu Y等[8]研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯治療TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型，可明顯改善結(jié)腸claudin-2蛋白表達(dá)量，提高結(jié)腸黏膜跨膜電阻，進(jìn)一步通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，四君子湯通過抑制NF-κB-MLCK信號通過，對結(jié)腸炎模型大鼠腸道機(jī)械屏障起到保護(hù)作用。歐陽博文等[9]研究發(fā)現(xiàn)，益氣托毒活血復(fù)方（黃芪、白術(shù)、薏苡仁、赤芍等）可明顯改善UC大鼠結(jié)腸黏膜occludin蛋白表達(dá)，并且可降低結(jié)腸炎癥活動指數(shù)。李茹柳[10]研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)黃芪湯（白術(shù)、黃芪、甘草）可一定程度上調(diào)UC模型大鼠結(jié)腸組織中claudin-1及occludin蛋白表達(dá)情況，但作用機(jī)制尚不清楚。在Liu DY等[11]的研究中，發(fā)現(xiàn)黃芪建中丸可改善TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠結(jié)腸的occludin蛋白表達(dá)量，減輕腸道炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與黃芪建中丸抑制MLCK通路相關(guān)。在單味中藥的研究中，Kang GD等[12]研究發(fā)現(xiàn)，枳殼可顯著提高UC模型小鼠結(jié)腸claudin-1、occludin及ZO-1蛋白表達(dá)水平，同時改善模型小鼠結(jié)腸炎癥狀態(tài)，可分子機(jī)制可能與枳殼抑制NF-κB、調(diào)節(jié)Th17/Treg免疫平衡相關(guān)。鄧蓓蓓[13]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可上調(diào)重癥急性胰腺炎模型大鼠末端回腸occludin及ZO-1蛋白表達(dá)情況，減輕腸道炎癥反應(yīng)，對腸黏膜屏障起到保護(hù)作用。張婷[14]發(fā)現(xiàn)，針對5-氟尿嘧啶引起的動物腸道粘膜損傷，砂仁揮發(fā)油提取物及其主要成分乙酸龍腦酯可明顯改善模型大鼠小腸ZO-1及occludin蛋白下調(diào)，恢復(fù)腸道機(jī)械屏障，并且減輕小腸相關(guān)炎癥指標(biāo)。

1.3 健脾/理氣類方藥對腸道其他疾病TJP的調(diào)節(jié) 王艷芳[15]研究發(fā)現(xiàn)，滇黃精多糖可改善脂代謝紊亂模型大鼠結(jié)腸occludin及ZO-1蛋白表達(dá)量，改善其屏障功能，考慮其機(jī)制，可能與滇黃精多糖抑制LPS-TLR4、NF-κB信號通路相關(guān)。于向陽[16]研究發(fā)現(xiàn)，在腸梗阻模型家兔實(shí)驗(yàn)中，家兔末端回腸claudin-1 mRNA表達(dá)量明顯下降，腸道屏障受損，而四君子湯可顯著提高其表達(dá)水平，并且可增加末端回腸杯狀細(xì)胞表達(dá)，考慮其機(jī)制，可能與四君子湯能加速腸隱窩干細(xì)胞增值有關(guān)。Sun H等[17]研究，玉屏風(fēng)散可顯著提高幼年家兔空回腸occludin、claudin蛋白表達(dá)水平，并且對動物腸道免疫平衡起到平衡協(xié)調(diào)作用，同時調(diào)節(jié)腸道菌群。

1.4 健脾/理氣類方藥對腸道實(shí)驗(yàn)細(xì)胞TJP的調(diào)節(jié) 在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，陳婷[18]針對Caco-2單層上皮細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腸安Ⅱ號方（痛瀉要方加味）在改善腸道機(jī)械屏障的同時，激光共聚焦及免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)，腸安Ⅱ號方可明顯改善由TNF-α引起的ZO-1、occludin、claudin-1表達(dá)下降，恢復(fù)其正常表達(dá)；同時，李秋霞[19]研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)黃芪湯可明顯提高Caco-2細(xì)胞ZO-1的蛋白表達(dá)，降低細(xì)胞旁通透性，改善細(xì)胞旁連接。

2 清熱類方藥

清熱類方藥對腸道機(jī)械屏障TJP的研究，主要集中在UC、急性胰腺炎等炎癥性疾病模型中。

2.1 清熱類方藥對潰瘍性結(jié)腸炎TJP的調(diào)節(jié) 盧璐等[20]研究發(fā)現(xiàn)，針對TNBS造模的UC模型大鼠，中藥清腸栓（青黛、馬齒莧等）可明顯改善模型大鼠結(jié)腸ZO-1和occludin免疫熒光表達(dá)量。同樣，針對UC動物模型，吳昊、劉智群及翟金海等[21-23]研究發(fā)現(xiàn)，清腸化濕方（黃連、黃芩、生地榆、炒白芍等）及單味藥地榆可明顯增加UC模型小鼠結(jié)腸黏膜claudin-1、occludin及ZO-1 mRNA及蛋白表達(dá)水平，同時降低腸道炎癥因子水平，改善結(jié)腸組織結(jié)構(gòu)形態(tài)，認(rèn)為其改善結(jié)腸TJP表達(dá)的機(jī)制可能與清腸化濕方抑制UC模型大鼠結(jié)腸組織NF-κB及toll樣受體4（TLR4）相關(guān)。韓玉娜等[24]研究發(fā)現(xiàn)，改良愈瘍方（白頭翁、穿山龍、敗醬草、徐長卿、仙鶴草、地榆、檳榔、薏苡仁組成）可明顯改善UC模型小鼠結(jié)腸組織occludin、claudin-1及ZO-1的mRNA及蛋白表達(dá)水平，同時改善腸道組織形態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)。Pan Y等[25]研究發(fā)現(xiàn)，針對惡唑酮造模引起的結(jié)腸炎，八味錫類散（寒水石、人工牛黃、珍珠、青黛、硼砂、冰片等）可明顯改善結(jié)腸occludin蛋白表達(dá)量，減輕腸道局部炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制可能與八味錫類散可抑制結(jié)腸局部NF-κB及TLR4相關(guān)。關(guān)于經(jīng)方治療UC的研究中，陳浩[26]發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可上調(diào)UC模型大鼠結(jié)腸claudin-1mRNA及蛋白表達(dá)，恢復(fù)其機(jī)械屏障功能。YingZou等[27]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩湯可明顯改善UC模型小鼠結(jié)腸occludin及ZO-1蛋白表達(dá)量，并且調(diào)節(jié)結(jié)腸局部的免疫平衡，減輕炎癥反應(yīng)，可能與黃芩湯抑制NF-κB相關(guān)信號通路相關(guān)。在單味藥治療UC的動物實(shí)驗(yàn)中，Wang Y等[28]發(fā)現(xiàn)，青黛可明顯UC模型大鼠結(jié)腸occludin蛋白表達(dá)量，減輕結(jié)腸相關(guān)炎癥因子水平，對UC模型大鼠起到治療作用，但并未闡明青黛調(diào)節(jié)occluind蛋白表達(dá)的分子機(jī)制。Li YH等[29]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可改善UC模型小鼠結(jié)腸ZO-1和occludin蛋白表達(dá)水平，減輕腸道炎癥反應(yīng)，認(rèn)為該作用與黃連素抑制UC小鼠Th17相關(guān)炎癥反應(yīng)相關(guān)。

2.2 清熱類方藥對急性胰腺炎腸道TJP的調(diào)節(jié) 除了UC模型外，多個研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對急性胰腺炎模型動物腸道TJP表達(dá)有一定調(diào)控作用。張經(jīng)文[30]研究發(fā)現(xiàn)，針對重癥急性胰腺炎模型大鼠，中藥清胰湯（大黃、芒硝、茵陳蒿、柴胡、梔子、金銀花、連翹、白芍等）可改善遠(yuǎn)端回腸組織中occludin及ZO-1 mRNA及蛋白表達(dá)水平，其機(jī)制可能與清胰湯下調(diào)遠(yuǎn)端回腸MLCK水平有關(guān)，此外，透射電鏡發(fā)現(xiàn)清胰湯可同時改善遠(yuǎn)端回腸絨毛的超微結(jié)構(gòu)及細(xì)胞旁連接結(jié)構(gòu)。張淑坤等[31]研究發(fā)下，清胰顆粒（大黃、黃芩、柴胡、枳實(shí)、厚樸等）可改善急性重癥胰腺炎模型大鼠末端回腸claudin-1 mRNA及蛋白表達(dá)情況，保護(hù)腸黏膜屏障，并且減輕模型大鼠回腸病理損傷。

2.3 清熱類方藥對非酒精性脂肪肝腸道TJP的調(diào)節(jié) 梅璐[32]研究發(fā)現(xiàn)，針對非酒精性脂肪肝模型大鼠，決明子總蒽醌可改善小腸黏膜組織occluidn及ZO-1表達(dá)量，恢復(fù)小腸黏膜絨毛的排列，從而對非酒精性脂肪肝起到部分治療作用。李東浩[33]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可改善非酒精性脂肪性肝病模型大鼠末端回腸occludin蛋白表達(dá)量。

2.4 清熱類方藥對腸道其他疾病TJP的調(diào)節(jié) 此外，孟繁甦等[34]針對膿毒癥模型大鼠，發(fā)現(xiàn)宣白承氣湯（生石膏、生大黃、瓜蔞、杏仁）可上調(diào)模型組大鼠結(jié)腸組織occludin蛋白表達(dá)量，并且可改善結(jié)腸上皮組織絨毛的排列形態(tài)，降低炎癥因子水平含量。江宇泳[35]研究發(fā)現(xiàn)，針對肝衰竭模型大鼠，健脾解毒涼血方（黨參、黃芪、梔子、生大黃、黃芩、茵陳蒿、黃連、赤芍等）可明顯改善模型大鼠小腸組織ZO-1蛋白表達(dá)水平，并且可改善小腸絨毛的一般形態(tài)。白小武[36]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對腸道缺血再灌注模型大鼠小腸機(jī)械屏障具有保護(hù)作用，可提高模型大鼠小腸組織occludin及claudin-1蛋白表達(dá)量，同時改善其細(xì)胞定位，同時減輕模型大鼠小腸病理損傷情況，考慮其作用機(jī)制可能與大黃素抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑中GRP78、Caspase-12蛋白相關(guān)。顧立立[37]研究發(fā)現(xiàn)，針對內(nèi)毒素血癥模型大鼠、腸道缺血再灌注損傷模型大鼠及TNF-α/LPS處理Caco-2細(xì)胞，黃連素均可改善其 occludin、ZO-1、claudin-1、claudin-4蛋白表達(dá)及定位，并且可改善其屏障功能、降低其通透性，認(rèn)為可能機(jī)制為黃連素抑制NF-κB-MLCK通路及抑制腸道局部iNOS相關(guān)。劉鐵鋼[38]研究銀萊湯（金銀花、萊菔子、黃芩、連翹、魚腥草、前胡、瓜蔞）對食積肺炎模型大鼠結(jié)腸組織ZO-1蛋白表達(dá)的影響，雖然各組大鼠間結(jié)腸組織基本形態(tài)學(xué)未見明顯差異，但銀萊湯可顯著提高模型組大鼠結(jié)腸組織ZO-1的表達(dá)水平。

2.5 清熱類方藥對腸道實(shí)驗(yàn)細(xì)胞TJP的調(diào)節(jié) 在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，丁博文[39]研究發(fā)現(xiàn)，針對缺氧/復(fù)氧損傷的Caco-2細(xì)胞，大黃素可明顯提高其occludin及ZO-1蛋白表達(dá)水平，并且提高細(xì)胞跨膜電阻，降低細(xì)胞旁通透性，其作用機(jī)制可能為大黃素通過下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）標(biāo)志蛋白GRP78和Caspase-4的表達(dá)，從而抑制過度ERS反應(yīng)，對缺氧/復(fù)氧研究模型起到保護(hù)作用。陳健[40]研究發(fā)現(xiàn)，針對脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠小腸隱窩上皮細(xì)胞，IEC-6細(xì)胞株，黃芩苷能上調(diào)其ZO-1 mRNA和蛋白的表達(dá)，并且能夠抑制LPS導(dǎo)致的ZO-1結(jié)構(gòu)破壞，對IEC-6細(xì)胞旁連接起到保護(hù)作用。

3 其他

除了健脾理氣、清熱類方藥外，麥靜愔等[41]研究發(fā)現(xiàn)，針對非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型，參葛方（丹參、葛根、姜黃、垂盆草等組成）可提高模型組大鼠小腸黏膜occludin的表達(dá)，同時改善黏膜絨毛的排列等。Huang WY等[42]研究發(fā)現(xiàn)，針對部分睡眠剝奪模型大鼠，交泰丸可明顯改善該模型大鼠腸道occludin蛋白表達(dá)量，并可調(diào)節(jié)腸道局部免疫炎癥反應(yīng)。

4 總結(jié)

腸道機(jī)械屏障的損傷，不僅出現(xiàn)在傳統(tǒng)認(rèn)為的炎癥性腸病，包括UC、CD中，而在FGID，包括功能性腹瀉、IBS（包括PI-IBS）、FD中，同樣存在一定程度的腸道TJP損傷，并且與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而中藥對此類損傷有良好的治療作用。本綜述發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對腸道機(jī)械屏障TJP的調(diào)節(jié)，主要集中在以下幾類動物模型中：1）UC。2）IBS。3）急性胰腺炎。4）非酒精性脂肪性肝炎。5）其他（包括腸道缺血再灌注損傷模型、膿毒血癥模型等）。中醫(yī)藥對上述動物模型腸道TJP的調(diào)節(jié)，主要集中在健脾類方藥及清熱類方藥，其中健脾類以白術(shù)、黃芪為主，而清熱類藥物中，主要為大黃、黃連、黃芩等藥物為主。但通過該綜述同時發(fā)現(xiàn)，在中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道TJP的相關(guān)研究中，存在以下不足：1）多數(shù)研究未采用國際公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)方法對腸道機(jī)械屏障進(jìn)行宏觀層面研究，例如Ussing chamber測定跨膜電阻及FITC大分子物質(zhì)通透性等，而只是單純研究了腸道緊密連接蛋白的mRNA或蛋白表達(dá)情況，沒有從宏觀角度進(jìn)行研究。2）雖然部分研究涉及了單味藥及其提取物，但多數(shù)研究集中于中藥復(fù)方，缺少有效性成分分析。3）針對TJP的研究中，多數(shù)研究沒有深入探索中藥調(diào)節(jié)TJP的相關(guān)分子機(jī)制。4）多數(shù)研究集中在動物/細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，缺少臨床相關(guān)研究，即中醫(yī)藥對相關(guān)疾病患者腸道TJP調(diào)節(jié)的研究?？傮w來講，中醫(yī)藥可上調(diào)多種動物模型的腸道TJP，保護(hù)腸道機(jī)械屏障，降低腸道通透性。

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