外泌體在慢性氣道炎癥性疾病中的研究進(jìn)展

劉 超，汪 俊

1南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部，南昌 330006 2江西省人民醫(yī)院呼吸二部，南昌 330006

慢性氣道炎癥性疾病是以氣道炎癥、氣道阻塞及氣道重塑為主要特征的疾病。氣道上皮是肺部的第一道屏障，其結(jié)構(gòu)完整性的破壞或功能缺失是慢性氣道炎癥性疾病的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，同時(shí)上皮細(xì)胞分泌大量的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。外泌體是一種新型納米級(jí)別細(xì)胞間交流的載體，可將其內(nèi)“貨物”如蛋白質(zhì)、mRNA、微小RNA(microRNA，miRNA)等活性物質(zhì)轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞中表達(dá)而發(fā)揮生物學(xué)作用，因此外泌體逐漸成為近些年的研究熱點(diǎn)之一。有研究表明外泌體在慢性氣道炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展起著重要的調(diào)控作用，在炎癥狀態(tài)下，外泌體分泌增多，可促使炎癥的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，而且其作為疾病的診斷標(biāo)志物和理想的藥物載體有著巨大的前景。本文簡(jiǎn)要概述外泌體在支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)中的診療及作用。

外泌體的簡(jiǎn)介、形成機(jī)制及生物學(xué)功能

在人們最早認(rèn)識(shí)外泌體時(shí)，將其視為細(xì)胞排出的一種“垃圾袋”，隨著人們對(duì)外泌體這方面不斷深入的研究，發(fā)現(xiàn)其是具有多種功能的新型細(xì)胞間通訊工具。外泌體是一種直徑40～100 nm雙脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的納米膜囊泡，能被多種細(xì)胞所分泌，如上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等[1]。不僅如此，外泌體在大多數(shù)體液如尿液、血液、腦脊液、腹水、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)等中也能檢測(cè)到[2-6]。截止2018年2月，通過(guò)外泌體數(shù)據(jù)庫(kù)(http：∥www.exocarta.org/)，已經(jīng)確定不同組織來(lái)源的外泌體其內(nèi)活性物質(zhì)包括41 860種蛋白質(zhì)、3408種mRNA、2838種miRNA。外泌體膜表面含有共同檢測(cè)的標(biāo)志性蛋白，包括Alix、Tsg101、熱休克蛋白(HSP70、HSP90)、4次跨膜蛋白家族成員(CD63、CD81)等，而不同組織來(lái)源的外泌體含有特異性蛋白，其與細(xì)胞的特異性功能相關(guān)，如來(lái)自結(jié)腸上皮細(xì)胞的外泌體含有特異性蛋白A33[7]，樹突狀細(xì)胞來(lái)源的外泌體可分泌具有抗原呈遞功能的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ和MHCⅡ類分子[8]。外泌體除了含有相關(guān)蛋白，其內(nèi)的mRNA、miRNA以旁分泌或遠(yuǎn)距離傳導(dǎo)的形式介導(dǎo)細(xì)胞間遺傳信息的交流。外泌體被受體細(xì)胞攝取后，其內(nèi)轉(zhuǎn)移的miRNA可以調(diào)節(jié)受體細(xì)胞中的基因表達(dá)；腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體miRNA能促進(jìn)腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移、血管生成及抑制免疫系統(tǒng)[9]。

外泌體是晚期胞內(nèi)體(即多泡體)向內(nèi)萌芽而形成，通過(guò)多泡體可以與細(xì)胞質(zhì)膜融合將其內(nèi)的管腔囊泡釋放到細(xì)胞間隙或循環(huán)中；內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體(endosomal sorting complex required for transport，ESCRT)是由4個(gè)復(fù)合物(ESCRT0、ESCRTⅠ、ESCRTⅡ、ESCRTⅢ)和相關(guān)蛋白(VPS4、VTA1、ALIX等)構(gòu)成的多蛋白復(fù)合物，以泛素依賴的方式參與調(diào)控多泡體的生物發(fā)生和降解的機(jī)制，而溶血磷脂酸在外泌體的生物合成，尤其對(duì)管腔囊泡的形成具有關(guān)鍵的作用[10]。外泌體的產(chǎn)生及分泌則取決于不同的Rab-GTP酶和某些效應(yīng)器的活性，它們能調(diào)節(jié)特定細(xì)胞器之間的囊泡運(yùn)輸，之后的研究將會(huì)增加對(duì)細(xì)胞特異性機(jī)制的了解，以此控制外泌體的分泌[11]。

外泌體是參與多種生理和病理過(guò)程的細(xì)胞間信號(hào)介質(zhì)，其被受體細(xì)胞攝取的途徑有3種：(1)外泌體表面的膜蛋白可以與靶細(xì)胞中的受體相互作用并激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；(2)外泌體表面的膜蛋白可以被細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶切割，而切割的片段可以充當(dāng)與靶細(xì)胞結(jié)合的可溶性配體并激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；(3)外泌體可以與靶細(xì)胞膜融合將其內(nèi)的生物活性物質(zhì)釋放到受體細(xì)胞內(nèi)，其內(nèi)容物可激活靶細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[12]。Escudier等[13]在臨床Ⅰ期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，樹突細(xì)胞來(lái)源的外泌體(dendritic cell-derived exosomes，DEX)可以用作抗腫瘤疫苗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。Morse等[14]也證實(shí)了DEX的抗腫瘤疫苗是可行的，將含DEX的疫苗注射給非小細(xì)胞肺癌患者，增加了T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，明顯使患者的病情得到改善。

外泌體在慢性氣道炎癥性疾病發(fā)生與發(fā)展中的作用

相關(guān)研究證實(shí)，外泌體的生物學(xué)作用在慢性氣道炎癥性疾病如哮喘、COPD中發(fā)揮重要作用，如細(xì)胞間信息傳遞、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

外泌體與支氣管哮喘支氣管哮喘是以氣道高反應(yīng)性、可逆性氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病。Admyre等[15]首次發(fā)現(xiàn)人類BALF中外泌體的存在，從BALF中提取的外泌體也類似單核細(xì)胞可以表達(dá)MHCⅠ和MHCⅡ類分子、CD54、CD63及CD86；其能通過(guò)黏附、呈遞抗原及表達(dá)共刺激信號(hào)分子而在T細(xì)胞中起免疫調(diào)節(jié)作用。Canas等[16]從哮喘患者和健康人群的外周血中提取嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)的外泌體，通過(guò)流式等分析外泌體可以誘導(dǎo)哮喘患者EOS中活性氧和一氧化氮增加，破壞氣道中的正常細(xì)胞和組織，并引起嗜酸性粒細(xì)胞遷移及黏附的增強(qiáng)。研究顯示哮喘患者BALF中外泌體包含白三烯(leukotrienes，LT)合成酶，其可促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞釋放LT和細(xì)胞因子白介素-8(interleukin-8，IL-8)，故BALF中外泌體可能通過(guò)誘導(dǎo)IL-8和LT在肺中的生成有助于闡明哮喘的免疫炎癥機(jī)制[6]。Fei等[17]發(fā)現(xiàn)哮喘患者EOS中的外泌體可以改變支氣管平滑肌細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞的正常功能，將支氣管平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞與外泌體共培養(yǎng)或單獨(dú)培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞與外泌體共培養(yǎng)時(shí)，與哮喘相關(guān)的基因[如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等]表達(dá)量上調(diào)。而TGF-β、VEGF和MMP-9主要參與哮喘的氣道重構(gòu)，當(dāng)外泌體被細(xì)胞攝取后，這些炎癥介質(zhì)的表達(dá)量會(huì)明顯升高，因此外泌體很可能影響哮喘的氣道重構(gòu)階段，導(dǎo)致氣道出現(xiàn)持續(xù)性的炎癥及氣道上皮的損傷。研究發(fā)現(xiàn)外泌體中的miRNA很可能通過(guò)靶向哮喘相關(guān)基因而參與過(guò)敏性哮喘的發(fā)病機(jī)制。Levanen等[18]通過(guò)微陣列分析檢測(cè)哮喘患者BALF外泌體中miRNA與健康人群有顯著差異，其中24種miRNA與受試者的第1秒用力呼氣量1有高度關(guān)聯(lián)(R2=0.74)，對(duì)于大多數(shù)改變的miRNA都下調(diào)，而許多下調(diào)的miRNA參與IL-13的調(diào)節(jié)，并導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶、酪氨酸激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)通路的改變。另一研究顯示屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘小鼠BALF中外泌體分泌的數(shù)量是正常對(duì)照組的8.9倍，其中外泌體中的54種miRNA在氣道和肺組織中呈負(fù)相關(guān)，IL-13、IL-5Ra等31個(gè)基因在氣道中靶向的miRNA上調(diào)，而在肺組織中是下調(diào)[19]。IL-13主要由Th2細(xì)胞分泌，而外泌體中的miRNA靶向IL-13基因并引起其上調(diào)，因此哮喘患者外泌體中miRNA可能會(huì)導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)，而Th2細(xì)胞的異常升高則導(dǎo)致機(jī)體免疫耐受功能受損，進(jìn)一步加重哮喘的發(fā)病。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的吸入能增加BALF中外泌體的釋放，誘導(dǎo)混合性Th1和Th17細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致IL-12p70和IL-6的釋放增加而參與氣道的過(guò)敏性反應(yīng)[20]。Vargas等[21]發(fā)現(xiàn)在LPS的刺激下，中性粒細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以增強(qiáng)氣道平滑肌細(xì)胞的增殖，對(duì)于重度哮喘和激素抵抗性哮喘，外泌體可以促進(jìn)疾病本身的發(fā)展及氣道重塑的改變。TGF-β參與哮喘氣道炎癥及氣道重塑的過(guò)程，抑制上皮細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。支氣管成纖維細(xì)胞能分泌外泌體，其可被氣道上皮細(xì)胞吸收，而TGF-β2在嚴(yán)重哮喘患者成纖維細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，可誘導(dǎo)外泌體中TGF-β2上調(diào)，導(dǎo)致上皮細(xì)胞增殖的降低，而敲除TGF-β2基因則促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞的增殖；因此在重度哮喘患者中，成纖維細(xì)胞來(lái)源的外泌體可參與調(diào)控體內(nèi)TGF-β2信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞的增殖[22]。上述結(jié)果表明，不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體可能通過(guò)多種途徑參與哮喘的發(fā)生及發(fā)展。

外泌體與COPDCOPD是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見(jiàn)病和多發(fā)病，患病率和病死率一直居高不下，是一種以持續(xù)性、不可逆性氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病。Moon等[23]發(fā)現(xiàn)香煙煙霧提取物(cigarette smoke extract，CSE)刺激上皮細(xì)胞會(huì)增加BEAS-2B細(xì)胞中外泌體的蛋白濃度，并誘導(dǎo)Rab-27A基因的表達(dá)，而該基因的表達(dá)可以調(diào)節(jié)小鼠肺組織上皮細(xì)胞和BEAS-2B細(xì)胞中外泌體的分泌。CCN1是富含半胱氨酸的細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白，參與細(xì)胞增殖、黏附、遷移、分化等多種病理過(guò)程[24]。CSE的持續(xù)暴露可以誘導(dǎo)外泌體中flCCN1的表達(dá)增加，此外，flCCN1通過(guò)介導(dǎo)IL-8的釋放及中性粒細(xì)胞的募集參與肺氣腫的炎癥反應(yīng)；CSE的持續(xù)暴露將外泌體中flCCN1切割成CCN和cCCN1，而cCCN1可以促進(jìn)MMP-1的產(chǎn)生，MMP-1的表達(dá)上調(diào)會(huì)促進(jìn)肺氣腫的發(fā)生；以上研究表明，CSE誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞分泌的外泌體增多是吸煙所致肺氣腫的致病因素之一[23]。Yu等[25]發(fā)現(xiàn)在CSE的暴露下，HBE細(xì)胞中外泌體可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，并誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞中外泌體miR-210的表達(dá)上調(diào)；miR-210通過(guò)直接靶向ATG7調(diào)節(jié)自噬過(guò)程，其表達(dá)水平與肺成纖維細(xì)胞中的ATG7的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，沉默ATG7是導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞分化的原因之一，因此，CSE可誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞中外泌體介導(dǎo)COPD患者氣道纖維化的發(fā)展。巨噬細(xì)胞來(lái)源的外泌體可通過(guò)轉(zhuǎn)移的miR-223誘導(dǎo)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化，因此可調(diào)節(jié)COPD患者的免疫防御和炎癥反應(yīng)[26]。呼吸感染性疾病可導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞或體液中外泌體的釋放增多，哮喘和COPD的共同特征之一是氣道ATP水平的增高，而ATP水平的增高可引起外泌體通過(guò)P2X7/caspase-1信號(hào)機(jī)制釋放IL-1β和IL-18，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的募集增多而加重COPD和哮喘的發(fā)生[27]。肺泡巨噬細(xì)胞來(lái)源的外泌體可調(diào)節(jié)肺部炎癥性疾病的發(fā)病過(guò)程，其通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制信號(hào)因子SOCS-1和SOCS-3蛋白到肺泡上皮細(xì)胞，SOCS-1抑制γ-干擾素誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子-1信號(hào)通路的活化，而SOCS-3抑制IL-6誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子-3信號(hào)通路的活化[28]。有文獻(xiàn)報(bào)道，內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的外泌體(endothelial microparticles，EMPs)在COPD患者循環(huán)中分泌增加，EMPs含有特異性的標(biāo)記蛋白，主要包括CD144、CD31、CD146、CD62E，而EMPs釋放的增加與COPD疾病進(jìn)展階段及肺氣腫的腫脹程度相關(guān)[29]。因此，在外界有害刺激因素的影響下，外泌體的釋放量會(huì)增加，其內(nèi)的活性物質(zhì)可引起炎性介質(zhì)的釋放增多和相關(guān)信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步促進(jìn)COPD患者病情的發(fā)展及惡化。

外泌體在慢性氣道炎癥性疾病診斷及治療中的應(yīng)用

外泌體是一種新型的疾病診斷標(biāo)志物和理想的藥物載體，在腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病及慢性氣道炎癥性疾病等疾病中均涉及。這些納米囊泡之所以能作為疾病的診斷標(biāo)志物和理想的藥物載體，主要原因?yàn)椋?1)外泌體能反映起始細(xì)胞的生理狀態(tài)和微環(huán)境，且大多數(shù)細(xì)胞能分泌特異性的蛋白和核酸；(2)外泌體廣泛存在于血液、尿液、腦脊液、BALF等體內(nèi)多種體液循環(huán)中，其能向遠(yuǎn)處器官或細(xì)胞轉(zhuǎn)移；(3)外泌體由于特殊的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，保護(hù)其內(nèi)容物免于酶的降解，從細(xì)胞釋放后能穩(wěn)定存在胞外環(huán)境中。

外泌體在哮喘中的應(yīng)用循環(huán)中的miRNA可作為多種疾病的潛在生物標(biāo)志物，而外泌體中的miRNA以無(wú)創(chuàng)、遠(yuǎn)距離傳送、靶向特定的靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)更適合作為疾病的診斷標(biāo)志物。研究顯示呼出氣冷凝液中外泌體miRNA具有作為肺疾病診斷標(biāo)志物的潛力，在哮喘患者呼出氣冷凝液中11種miRNAs的表達(dá)水平明顯高于健康人群[30]。有學(xué)者表明哮喘患者BALF外泌體中含有上皮細(xì)胞的標(biāo)記性蛋白mucin1可作為潛在的診斷標(biāo)志物[6]。目前重度哮喘的治療仍以糖皮質(zhì)激素為主，但由于其局限性及藥物的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者的治療效果不理想。有研究顯示，外泌體有可能為哮喘的治療重燃希望，其依據(jù)主要有以下幾點(diǎn)：(1)間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的外泌體能發(fā)揮免疫抑制作用。Du等[31]發(fā)現(xiàn)MSCs的外泌體能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，通過(guò)上調(diào)哮喘患者中外周血單核細(xì)胞的抑制因子IL-10、TGF-β而發(fā)揮免疫抑制作用。(2)開發(fā)抗過(guò)敏疫苗。Almqvist等[32]將耐受性外泌體腹腔注射給哮喘小鼠后，其BALF中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及血清中免疫球蛋白E水平明顯降低，并提出以外泌體為載體的抗過(guò)敏疫苗、藥物遞送可能應(yīng)用于臨床上過(guò)敏性哮喘的靶向治療。(3)減少外泌體的分泌量。有研究表明中性鞘磷脂酶抑制劑GW4869可以減少BALF中Th2細(xì)胞因子的表達(dá)及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)，從而有效緩解哮喘的氣道炎癥反應(yīng)[19]。

外泌體在COPD中的應(yīng)用臨床上，COPD的診斷主要依賴于肺功能及影像學(xué)檢查，但有文獻(xiàn)報(bào)道外泌體不僅能作為COPD的診斷標(biāo)志物，而且可以評(píng)估COPD患者病情的嚴(yán)重程度。研究顯示EMPs可用于評(píng)估COPD患者的內(nèi)皮損傷程度，CD31+EMPs在輕度COPD患者和肺氣腫患者中表達(dá)水平升高，其能反映內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，而CD62E+EMPs在重度COPD患者中表達(dá)水平升高，其能反映內(nèi)皮細(xì)胞的活化[33]。Lacedonia等[34]研究顯示COPD患者的痰液中EMPs的分泌量與FEV1呈負(fù)相關(guān)，而EMPs可能作為COPD的潛在標(biāo)志物。血清中miR-21及miR-181a可評(píng)估由于重度吸煙導(dǎo)致的COPD患者發(fā)展嚴(yán)重程度的潛在標(biāo)志物[35]。Akbas等[36]研究顯示與健康人群相比，COPD患者血清中miR-20a、miR-28-3p、miR-34c-5p、miR-100下調(diào)，而miR-7上調(diào)，這些miRNA可能作為COPD的診斷標(biāo)志物。Burke等[37]研究顯示COPD患者血清中外泌體內(nèi)的1種miRNA顯著上調(diào)，而BALF中外泌體內(nèi)的4種miRNA顯著下調(diào)，這些外泌體中的miRNA可能作為COPD患者無(wú)創(chuàng)的診斷標(biāo)志物。關(guān)于外泌體在COPD上治療的文獻(xiàn)報(bào)道較少，有學(xué)者提出以外泌體中的miR-210為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新藥物將可能改善COPD患者氣道纖維化的發(fā)展[25]。MSCs有促進(jìn)組織再生、抗炎反應(yīng)、免疫抑制等多種潛在作用，來(lái)源MSCs的外泌體能在急性腎損傷合并嚴(yán)重免疫缺陷疾病的小鼠中促進(jìn)腎再生[38]。另有研究顯示，MSCs釋放的外泌體包含具有修復(fù)能力的miRNA或mRNA，MSCs來(lái)源的外泌體是通過(guò)表達(dá)角質(zhì)細(xì)胞生成因子mRNA減緩急性肺損傷的相關(guān)癥狀，如肺水腫和肺部炎癥的減輕[39]。因此推測(cè)外泌體在COPD的治療方式可能有以下兩種：(1)清除其內(nèi)與COPD疾病進(jìn)展相關(guān)的活性物質(zhì)；(2)可作為一種免疫調(diào)節(jié)劑或具備使肺再生的能力。

綜上，隨著外泌體的研究日益增多，其在各疾病中的生物學(xué)作用漸漸浮出水面。而外泌體在慢性氣道炎癥性疾病中發(fā)揮促炎作用，以細(xì)胞旁分泌等途徑參與介導(dǎo)細(xì)胞間通訊、細(xì)胞分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥因子釋放等發(fā)病過(guò)程。但目前而言，外泌體在慢性氣道炎癥性疾病中信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究較少，而其在腫瘤、心血管疾病中的發(fā)病機(jī)制研究較多。外泌體及其miRNA或mRNA在哮喘、COPD等疾病的靶點(diǎn)受到廣泛關(guān)注，且其在循環(huán)中穩(wěn)定性高及靶向性強(qiáng)，因此外泌體作為理想的藥物載體、抗過(guò)敏疫苗、免疫抑制劑等治療方面有著巨大的優(yōu)勢(shì)，相關(guān)的研究成果將會(huì)逐步在臨床中應(yīng)用。但外泌體的研究目前尚處于初級(jí)階段，關(guān)于外泌體的分離提純、分泌的特殊機(jī)制、介導(dǎo)相應(yīng)炎癥通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及其作為氣道慢性炎癥性疾病的診斷標(biāo)志物、理想的藥物載體以達(dá)到精準(zhǔn)的靶向治療，需要長(zhǎng)時(shí)間的科學(xué)探討及科研人員的共同努力。