張月怡

西地那非 (sildenafil)，化學式1- { 4 -乙氧基-3-[5 - (6, 7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4, 3 d]嘧啶)]苯磺酰} - 4- 甲基哌嗪枸櫞酸鹽，商品名偉哥(Viagra)，是一種5型磷酸二酯酶 (PDE5)選擇性抑制劑。西地那非由美國Psizer公司研發(fā)，1998年5月上市，是萬艾可的主要活性成分[1]。5型磷酸二酯酶可降解環(huán)磷酸鳥苷和環(huán)磷酸腺苷等物質(zhì)轉化為無活性物質(zhì)，以阻斷細胞之間的信號傳遞，從而影響肺及右心室心肌的血管、結構和功能[2]。西地那非能選擇性地對5型磷酸二酯酶進行抑制，刺激陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮 (NO)的釋放。近年來研究發(fā)現(xiàn)西地那非具有舒張陰莖海綿體平滑肌、舒張血管平滑肌、改善子宮內(nèi)膜厚度及血流參數(shù)等活性，是目前臨床上使用較多的5型磷酸二酯酶抑制劑，被廣泛用于治療降低肺動脈壓、改善心功能和心肌結構等[3]。為了進一步深入研究和合理應用西地那非，現(xiàn)將其藥理作用及臨床應用進行綜述。

1 藥理作用

1.1具有調(diào)控平滑肌的松弛和舒張的作用 西地那非主要用于治療男性勃起功能障礙，療效顯著且應用廣泛。其療效可靠，副作用較少，服用簡便[4]。劉波等[5]研究了西地那非對老齡大鼠心臟及陰莖組織凋亡的影響，實驗中將30只大鼠平分為對照組和實驗組各15只，對照組用生理鹽水(1.6 ml/kg)灌胃，實驗組給予西地那非(12 mg/kg)灌胃，每周3次，共8周。檢測心臟、陰莖組織的誘導型一氧化氮合酶的表達和細胞凋亡率。結果實驗組老齡大鼠在灌胃后追逐、抓腮和爬高的動作明顯增多；實驗組、對照組陰莖組織的誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的平均吸光度(OD)分別為(0.37±0.04)和(0.23±0.03)(P<0.05)，實驗組陰莖的纖維組織白膜的iNOS明顯增高，細胞的凋亡率明顯增高，分別為(3.95±0.72)%和(1.43±0.69)%(P<0.01)，說明西地那非抑制了陰莖組織纖維化進程，表明西地那非具有增加陰莖組織成纖維細胞凋亡和預防陰莖組織纖維化的作用。

1.2具有擴張血管的作用

1.2.1降低肺動脈壓力 肺動脈高壓(pulmonary hypertension, HP)是臨床上常見的肺血管類疾病，若不能及時治療，會導致患者右心室擴張、心力衰竭，嚴重者可能死亡，這類疾病嚴重威脅著人們的生命健康[6]。西地那非具有擴張肺血管，降低肺動脈壓力的作用，是治療肺動脈高壓的新型靶向藥物。牛攀霞[7]將120例肺動脈高壓患者平分為對照組和研究組各60例。對照組進行常規(guī)抗心衰治療；研究組在進行常規(guī)抗心衰治療的基礎上，進行西地那非口服治療，比較兩組患者的6 min 步行距離、Borg 呼吸困難指數(shù)、肺動脈高壓功能分級、心功能分級的改善情況。結果顯示，研究組各項指標均優(yōu)于對照組，說明西地那非能夠有效改善肺動脈高壓患者的肺動脈壓力和心臟功能，且西地那非在治療過程中不影響患者的體循環(huán)和生化指標，藥物使用安全、高效。

1.2.2增加心輸出量 西地那非有擴張血管，改善血管內(nèi)皮細胞的功能，從而增加心肌輸出量。張新莉等[8]進行西地那非對阿霉素心肌病的保護作用的相關研究。阿霉素是一種廣譜抗腫瘤藥物，通過抑制腫瘤細胞核苷酸的生成，使其死亡。在殺死腫瘤細胞的同時，也損傷了部分正常細胞和身體組織臟器。阿霉素可直接損傷心肌細胞，降低心肌細胞生理功能，長期服用可能導致心力衰竭、心律失常等。實驗取32只雄性10周大的小鼠，隨機均分為兩組，每組16只。對照組對小鼠進行腹腔注射15 mg/kg阿霉素，實驗組在給小鼠進行腹腔注射阿霉素的同時，進行10 mg/kg西地那非的灌胃，兩組分別進行為期2周的實驗。2周后，相比對照組，實驗組的左室舒張末期內(nèi)徑(LEVDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LEVSD)降低，說明西地那非對阿霉素造成的心肌損傷有一定的預防作用。結果表明西地那非可升高心肌缺血小鼠模型中的環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度，保護心臟，預防阿霉素損傷心肌細胞、細胞壞死，從而減弱心肌變形，明顯改善左心室功能障礙，保護心肌。

1.3抑制細胞增殖 淋巴管畸形(lymphatic malformation, LM)屬于淋巴系統(tǒng)先天性發(fā)育畸形[9]，會引起患者外貌畸形，嚴重者可能危及生命。淋巴管畸形屬于良性病變，其致病原因為病原體入侵周圍組織器官，但由于病原體入侵邊界不清，在臨床治療較為困難[10]。Swetman 等[11]在2012年發(fā)現(xiàn)某例幼兒淋巴管畸形患者口服西地那非有效，這一重大發(fā)現(xiàn)為淋巴管畸形的治療提供了新的選擇。西地那非通過作用在血管內(nèi)皮細胞生長因子C(lymphatic endothelial growth factor-C, VEGFR-C)和血管內(nèi)皮生長因子受體3(vascular endothelial growth factor receptor-3, VEGFR-3)上，抑制淋巴管畸形內(nèi)皮細胞的異常增殖。寧潔鑫等[12]研究西地那非對人淋巴管畸形內(nèi)皮細胞增殖的影響，通過將不同濃度的西地那非(1、2、5、10 μmol/L)作用在體外培養(yǎng)的淋巴管畸形內(nèi)皮細胞上。觀察顯微鏡下的細胞形態(tài)，染色法細胞、比色法細胞是否增殖，以及血管內(nèi)皮細胞生長因子C和血管內(nèi)皮生長因子受體3表達變化。結果顯示，西地那非在2 μmol/L的濃度下，細胞增殖明顯受到抑制(P<0.05)，血管內(nèi)皮細胞生長因子C和血管內(nèi)皮生長因子受體3表達水平下降最顯著。說明西地那非通過抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子C和血管內(nèi)皮生長因子受體3的表達，抑制體外培養(yǎng)的人體淋巴管畸形內(nèi)皮細胞的增殖。

2 臨床作用

2.1治療勃起功能障礙 男性勃起功能障礙(erectile dyfunction, ED)是指男性持續(xù)性的不能達到或不能維持充分的勃起，從而使性生活滿意程度下降的疾病，且時間不少于3個月[13]。該疾病屬于男性常見性功能障礙之一，嚴重影響夫妻生活質(zhì)量和感情。郭軍等[14]對中藥治療無效的男性勃起功能障礙患者進行西地那非聯(lián)合治療研究。選取1 038例中藥治療無效(服用4周中藥，治療后ⅡEF-5評分改善率<30% 且≤21分)的勃起功能障礙患者作為實驗對象，根據(jù)患者真實情況給予中成藥或湯藥治療的基礎上，性生活前1 h口服100 mg西地那非，進行為期2周和4周的治療。結果治療2周和4周后，患者的國際勃起功能指數(shù)(ⅡEF)評分均比治療前有不同程度的提高(P<0.05)；治療2周和4周后，性生活日志問題均得到了明顯改善，具有統(tǒng)計學差異；且患者均無不良反應，說明西地那非治療勃起功能障礙是安全、有效的。

劉凌琪等[15]探討了西地那非治療酒精依賴患者勃起功能障礙的療效觀察。采用自身對照法和One-way ANOVA 的研究方法，根據(jù)《國際疾病分類》第10版(ICD-10)選擇被診斷為酒精依賴、伴有勃起功能障礙的45名男性患者，經(jīng)定時定量持續(xù)12周服用西地那非后，通過幸福與生活質(zhì)量滿意度問卷和一般健康自評問卷的方式得到其療效評價。說明服用西地那非能夠使酒精依賴并伴有勃起功能障礙患者的勃起功能增強，生活質(zhì)量有所提高，其性生活滿意度也有明顯改善。表明西地那非對酒精依賴伴勃起功能障礙患者在服用西地那非后，有明顯的治療作用，同時對患者的一般健康狀況也有所改善。

2.2改善前列腺增生患者的尿流率 前列腺增生(hyperplasia of prostate)常稱作良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)，常表現(xiàn)為下尿路梗阻、尿潴留、尿路感染、尿流率下降、尿結石等癥狀，從而降低患者的生存質(zhì)量，是中老年男性常見疾病之一，發(fā)病率隨年齡遞增。前列腺增生的發(fā)病機制為尿道纖體增大，膀胱出口機械性梗阻；動力性梗阻，尿道內(nèi)平滑肌張力增大；逼尿肌部分去神經(jīng)病變，收縮增強[16]。5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非通過調(diào)控陰莖海綿體組織、膀胱頸、前列腺組織、尿道前列腺平滑肌DNA的復制和蛋白質(zhì)合成，抑制該部位平滑肌增生、促進膀胱收縮。錢源江[17]進行了5型磷酸二酯酶抑制劑治療陰莖勃起功能障礙及伴良性前列腺增生相關下尿路梗阻癥狀的療效觀察。將108例勃起功能障礙伴下尿路癥狀的患者進行口服西地那非治療3個月，患者的國際勃起功能指數(shù)升到(P<0.000 1),國際前列腺癥狀評分(IPSS)下降至(P<0.01)，說明5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非可改善前列腺增生患者的下尿路癥狀，以及合并男性勃起功能障礙[18]。

2.3治療新生兒肺動脈高壓 新生兒肺動脈高壓(PPHN)是指新生兒出生后48～72 h肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動脈壓高于體循環(huán)壓力，表現(xiàn)為低血氧的癥狀。新生兒肺動脈高壓是一種具有較高致死率的疾病，應盡早診斷并及時治療[19]。枸櫞酸西地那非是一種非選擇性血管擴張劑，具有降低肺動脈壓的作用。吳薇[20]觀察了枸櫞酸西地那非在治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓中的作用，選擇60例患有肺動脈高壓的新生兒，均分為對照組和實驗組各30例，在給予正常治療的基礎上，實驗組每6 h給予1次劑量為1 mg/kg的鼻飼西地那非治療，用藥前后30 min測量血壓，治療進行至肺動脈壓穩(wěn)定正常水平。結果顯示，進行治療3 d后兩組患兒的PaO2、SaO2、平均肺動脈壓(PAMP)指標均較治療前有明顯改善,實驗組總有效率優(yōu)于對照組，說明西地那非可用于治療新生兒肺動脈高壓效果良好，不良反應少。

2.4治療高血壓 頑固性高血壓(resistant hypertensive, RH)可能誘發(fā)心血管疾病，導致器官損害。頑固性高血壓致病原因是血壓未得到良好控制。通過控制血壓來治療頑固性高血壓，是該病的治療方案。其發(fā)病機制主要為交感神經(jīng)興奮、容量負荷、外周血管阻力增強、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活過度、炎癥反應、血管內(nèi)皮功能失衡等[21-24]。吳學正等[25]探討了枸櫞酸西地那非對頑固性高血壓患者的療效。將52例高血壓患者隨機均分為西地那非組和安慰劑組各26例，治療8周，從服藥前72 h開始進行24 h血壓動態(tài)變化檢測直至服藥后72 h，通過動脈壓的降幅來評價枸櫞酸西地那非對于高血壓患者的療效。結果顯示，西地那非組的24 h平均動脈壓降幅較安慰劑組的24 h平均肺動脈壓更好，且白天的血壓降低幅度更高。說明西地那非用于治療頑固高血壓效果良好。

2.5治療心臟病合并肺動脈高壓 先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是肺動脈高壓的常見致病原因，先天性心臟病合并肺動脈高壓患者的肺小動脈收縮、重構，使肺動脈血管阻力增加，右心功能衰竭[26，27]。張端珍等[28]觀察了西地那非對先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的患者的治療效果，實驗對14歲以上的先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的患者28例進行口服西地那非6個月的治療。觀察患者治療期間的WHO心功能分級、右心導管檢查、6 min 步行距離測試等指標。結果顯示，28例患者中，9例房間隔缺損，7例室間隔缺損，9例動脈導管未閉，4例存在兩種及以上合并復合畸形；在服用西地那非6個月后，患者的癥狀均有所改善；WHO 心功能分級較治療前有所改善，(2.2±0.5)級降至(1.6±0.5)級(P<0.05)；6 min 步行距離由(410±72)m增加到(497±69)m(P<0.05)；血流動力指標較治療前有所改善。說明5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非能抑制血管平滑肌增生，使肺血管重構，改善先天性心臟病合并肺動脈高壓患者的癥狀和血流動力學，對治療先天性心臟病合并肺動脈高壓有良好的治療作用。但仍存在部分患者癥狀有所改善、肺血流動力學并未改善情況。

2.6改善子宮內(nèi)膜血流狀況 近年來，隨著科技的發(fā)展，輔助生育技術越來越成熟，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)妊娠率大幅度提高，普及率也逐年增長，但仍存在反復失敗(repeated implantation failure, RIF)[29]的現(xiàn)象，即胚胎移植3次以上或移植優(yōu)質(zhì)胚胎10個以上仍舊妊娠失敗。子宮受容性(即子宮內(nèi)膜是否接受胚胎)在很大程度上決定了胚胎能否成功植入子宮。近年來，學者們研究發(fā)現(xiàn)改善子宮內(nèi)膜血流狀況有助于檢測子宮內(nèi)膜的受容性，能更準確地推測妊娠成功幾率[30]。李華等[31]探討了西地那非對反復移植失敗患者子宮內(nèi)膜血流的影響。實驗對象為194例胚胎反復移植失敗患者，共計221個胚胎解凍移植(FET)周期，告知患者自月經(jīng)周期第3日開始，口服100 mg/d西地那非，進行為期1～2個療程的治療，直至移植前一日。并在移植前一天進行子宮內(nèi)膜血流的檢查、分析。結果顯示，除7個周期患者因藥物副作用不耐受，停藥終止進行；其余214個周期通過治療，子宮膜血流狀況均得到改善；妊娠率達到36.92%(79/214)，胚胎種植率18.39%(89/484)，其中雙胞胎妊娠19例，異位妊娠1例，胚胎婷育3例，生化妊娠17例，妊娠并發(fā)癥2例，活產(chǎn)32例；且妊娠組子宮內(nèi)膜血流豐富的患者比例較高。說明，西地那非可擴張血管、改善血流狀況，通過改善子宮內(nèi)膜血流，提高妊娠率。

西地那非是一種血管擴張劑，通過作為治療男性勃起功能障礙的藥物進入了臨床，具有廣泛的開發(fā)和應用前景。除治療男性勃起功能障礙以外，西地那非還能夠減緩肺動脈高壓患者的病情，治療高血壓、女性不孕不育等疾病，從而提高患者的生活質(zhì)量，降低不良反應，延緩疾病進展，在臨床上發(fā)揮至關重要的作用。

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