比卡魯胺治療雄激素非依賴(lài)性前列腺癌的應(yīng)用及療效評(píng)價(jià)

曾慶山，劉曉聰

(新疆石河子市人民醫(yī)院，石河子 832000)

雄激素非依賴(lài)性前列腺癌(AIPCa)又稱(chēng)去勢(shì)后復(fù)發(fā)前列腺癌，為歐美國(guó)家男性群體最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，是當(dāng)下前列腺癌臨床治療中的難癥之一[1]。早期前列腺癌為雄激素依賴(lài)性前列腺癌(AIPC)，但經(jīng)過(guò)14～30個(gè)月保守治療后，ADPC逐漸發(fā)展成對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效的AIPCa，AIPCa發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，當(dāng)下臨床上尚未作出定論，普遍認(rèn)為其和腫瘤異質(zhì)性、雄激素基因突變、癌基因表達(dá)異常以及信號(hào)傳導(dǎo)通路改變相關(guān)[2]。由于激素敏感型AIPC對(duì)改變激素治療方式具有一定敏感性，故此，二線(xiàn)內(nèi)分泌治療成為該病首選方案。比卡魯胺為常用的一種二線(xiàn)內(nèi)分泌治療藥物，在歐美國(guó)家AIPCa患者臨床治療中取得一定效果。但國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道相對(duì)較少[3]。為明確比卡魯胺療效，將其作為二線(xiàn)內(nèi)分泌治療藥物，用于2014年9月—2017年12月本院收治的126例AIPCa患者治療中，現(xiàn)對(duì)其有效性進(jìn)行報(bào)道。

1 資料與方法

1.1一般資料 取2014年9月—2017年12月期間本院收診的126例AIPCa患者為研究對(duì)象，年齡52～74歲，平均(60.5±3.8)歲；入組病例均經(jīng)病理檢查確診為前列腺癌，最初內(nèi)分泌治療應(yīng)用全雄激素阻斷(去勢(shì)+氟他胺)方案，平均有效期(17.5±2.8)個(gè)月；有軟組織轉(zhuǎn)移灶7例；骨痛者15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤進(jìn)展，即血清睪酮水平是去勢(shì)水平，間隔2周連續(xù)3次PSA較最低點(diǎn)上升≥25%；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；③東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)評(píng)分0～2；④肝腎及骨髓造血功能正常，且1個(gè)月中未進(jìn)行過(guò)放、化療者。

1.2方法 原始內(nèi)分泌治療失敗，停用氟他胺后，所有病例均接受常規(guī)劑量比卡魯胺(50 mg/d)治療，其中9例患者治療失敗后比卡魯胺加量至100 mg/d，9例患者中2例治療失敗后比卡魯胺加量至150 mg/d。每月查血PAS，疼痛者采用VAS(視覺(jué)模擬評(píng)分量表)進(jìn)行評(píng)分。存在軟組織轉(zhuǎn)移灶者，每2個(gè)月進(jìn)行1次CT檢查。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1治療有效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) PSA降低幅度>50.0%，持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月，且沒(méi)有疼痛感加重以及軟組織轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展現(xiàn)象。

1.3.2疼痛程度評(píng)估 采用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)量表，0～10分，0分為無(wú)痛；10分為劇烈疼痛，得分越高說(shuō)明患者疼痛越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1療效分析 入組前126例AIPCa患者PSA為1.62～175 ng/ml，平均(45.8±46.5)ng/ml，ECOG體力狀態(tài)評(píng)分情況：32例是0～1分，94例為2分。隨訪(fǎng)2～40個(gè)月，平均(31.5±4.6)個(gè)月，失訪(fǎng)6例，隨訪(fǎng)率為95.2%，患者治療有效率為30.8%(37/120)，有效者血PAS從治療前(45.8±46.5)ng/ml，降至(9.1±10.2) ng/ml，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，有效持續(xù)時(shí)間(8.9±0.5)個(gè)月；2例患者比卡魯胺加量至150 mg/d，1例患者有效持續(xù)時(shí)間7.0個(gè)月(是100 mg/d有效者)；7例軟組織轉(zhuǎn)移灶者，治療2個(gè)月復(fù)查中有4例是新病灶疾病穩(wěn)定(SD)，且血PSA指標(biāo)上升，停藥。15例骨痛者中7例有效者(接受150 mg/d治療)血PAS指標(biāo)改善同時(shí)，VAS評(píng)分也從二線(xiàn)內(nèi)分泌治療治療前(7.3±1.2)分，下降至(3.6±0.7)分，治療前后評(píng)分比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，此外其疼痛減輕的同時(shí)體力狀況也有所改善，比卡魯胺100 mg/d與150 mg/d有效者也亦如此。

2.2毒副反應(yīng) 入組研究病例毒副反應(yīng)發(fā)生率14.2%(17/120)，其中治療期間產(chǎn)生潮熱感9例；男子乳房觸痛3例；胃腸道輕度不適5例，9例比卡魯胺加量至100 mg/d患者中2例產(chǎn)生發(fā)作性嗜睡，反應(yīng)遲鈍，拒絕合作，但經(jīng)歷數(shù)小時(shí)后自然清晰，患者因此退出本次治療。但其余5例患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后，癥狀均有所改善，沒(méi)有產(chǎn)生死亡等惡性事件。

3 討論

相關(guān)報(bào)道顯示，前列腺癌的大部分細(xì)胞對(duì)雄激素敏感，所以早期發(fā)現(xiàn)的前列腺癌大多是激素依賴(lài)或部分依賴(lài)性腫瘤，對(duì)于無(wú)法通過(guò)外科切除術(shù)根治的晚期前列腺癌，70%～80%病患可以通過(guò)雄激素撤除治療取得較好效果，但雄激素撤除療法只能在短期內(nèi)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)繁殖進(jìn)行抑制，平均有效反應(yīng)維持時(shí)間≤30個(gè)月[3]。該種不依賴(lài)雄激素生長(zhǎng)增殖的前列腺癌被叫做雄激素非依賴(lài)性前列腺癌(AIPCa)[4]。但即便是在雄激素非依賴(lài)狀態(tài)下，局部前列腺癌細(xì)胞對(duì)雄激素依然具有一定敏感性，雄激素受體表達(dá)并未受到抑制，而是過(guò)度表達(dá)，不間斷作用于雄激素受體通道，其對(duì)癌細(xì)胞的存活與否產(chǎn)生的影響是極為深刻的。當(dāng)下，已有臨床實(shí)踐證實(shí)，二線(xiàn)內(nèi)分泌治療方法能促使雄激素非依賴(lài)性前列腺癌產(chǎn)生局部反應(yīng)[5]。

比卡魯胺為一類(lèi)新型的非甾體類(lèi)雄激素受體阻斷劑，與雄激素受體親和力較強(qiáng)，是氟他胺的4倍有余，其半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，故此每天只需給藥一次。本藥品結(jié)構(gòu)和氟他胺存在差異，一些雄激素受體在氟他胺作用下可能變性，但是此時(shí)患者若改用為比卡魯胺，突變或變性過(guò)程將被抑制，這間接表明氟他胺和比卡魯胺兩種藥物在雄激素受體的作用點(diǎn)有別[6]。過(guò)去，有研究人員采用大劑量比卡魯胺治療AIPCa取得一定效果，尤其是在過(guò)去接受氟他胺治療的患者上效果更明顯，表明比卡魯胺可作為AIPCa的二線(xiàn)內(nèi)分泌治療藥物[7]。

目前，很多學(xué)者將血PSA指標(biāo)變化設(shè)為辨識(shí)AIPCa患者治療效果的主要指標(biāo)，血PSA降低幅度>50%，且維持時(shí)間>1個(gè)月，視為治療有效，本次研究也采用了上述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，37例有效，有效率為30.8%，多數(shù)患者血PSA水平下降的同時(shí)，體力或骨痛均有不同程度改善。盡管本次研究樣本量相對(duì)較小，但還是可以證明常規(guī)劑量比卡魯胺(50 mg/d)對(duì)一些AIPCa治療的有效性[8]。

本次研究結(jié)果顯示：患者治療有效率為30.8%(37/120)，有效持續(xù)時(shí)間(8.9±0.5)個(gè)月；7例軟組織轉(zhuǎn)移灶者無(wú)1例達(dá)完全緩解(CR)與部分緩解(PR)，療效與國(guó)外部分學(xué)者使用大劑量比卡魯胺的結(jié)果類(lèi)似。國(guó)外很多研究表明，使用大劑量比卡魯胺150～200 mg/d治療AIPCa有一定效果，PSA有效率為14%～23%[9]。但是東西方人體表面積有別，東方AIPCa患者治療可能無(wú)需采用大劑量。有西方學(xué)者發(fā)現(xiàn)，采用比卡魯胺一線(xiàn)治療的AIPCa者，治療無(wú)效后，改用氟他胺375 mg/d治療，22%的患者PSA降低幅度>50. 0%，Suzuk等人采用375 mg/d氟他胺或比卡魯胺80 mg/d治療無(wú)效后，改用其他雄激素受體阻斷劑治療，也獲得類(lèi)似效果。總結(jié)長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)氟他胺375 mg/d或比卡魯胺80 mg/d對(duì)于西方AIPCa患者而言等同于我國(guó)的比卡魯胺50 mg/d，為常規(guī)的治療劑量[10]。

本次研究中，9例比卡魯胺50mg/d保守治療失敗者，調(diào)整為100 mg/d， 2例原用50mg/d無(wú)效者，依然無(wú)效[11]。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)認(rèn)真觀察:①常規(guī)劑量比卡魯胺治療無(wú)效后，改用大劑量比卡魯胺治療，原治療有效者和失敗者療效是否有別。②先接受常規(guī)劑量比卡魯胺治療后失敗者，調(diào)整為大劑量比卡魯胺，總有效率和有效維持時(shí)間是否優(yōu)于直接采用大劑量比卡魯胺者[12]。

在本次治療期間，2例患者因在接受比卡魯胺100 mg/d時(shí)出現(xiàn)輕微神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)而中斷治療，其余124例患者耐受性良好，肝功能指標(biāo)正常。由此可見(jiàn)，比卡魯胺治療雄激素非依賴(lài)性前列腺癌，療效顯著，藥物不良反應(yīng)低，但臨床上需堅(jiān)持謹(jǐn)慎用藥原則，對(duì)藥物劑量嚴(yán)格管控(以常規(guī)劑量50 mg/d為主)，以提升本病癥患者臨床治療有效率。

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