中醫(yī)藥治療心肌纖維化的研究進(jìn)展*

曾紫凡 王 偉

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

心肌纖維化經(jīng)常伴隨著各種心血管疾病的發(fā)生，是多種心血管疾?。ㄈ绺哐獕?、心肌梗死、心衰、心律失常、心源性猝死等）發(fā)展到一定階段的共同病理改變。中醫(yī)學(xué)上將心肌纖維化歸屬于 “心痹”“心悸”“喘證”“水腫”“眩暈”等范疇［1］。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制與多種因素例如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及各種生長(zhǎng)因子與細(xì)胞因子的異常調(diào)節(jié)有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)上述單一的病理環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，然而中藥在中醫(yī)傳統(tǒng)理論指導(dǎo)下，因具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，在防治心肌纖維化方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本文擬就單味中藥和中藥經(jīng)典復(fù)方抑制或逆轉(zhuǎn)心肌纖維化發(fā)生發(fā)展的確切療效進(jìn)行綜述。

1 單味中藥治療心肌纖維化的概況

心肌纖維化的中醫(yī)病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)、久病入絡(luò)、本虛為陰陽(yáng)虧虛、標(biāo)實(shí)為痰濁、瘀血、痞塊、熱毒。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)整理總結(jié)出防治心肌纖維化的單味中藥，分類如下［2］：益氣養(yǎng)陰溫陽(yáng)藥、活血化瘀藥、祛痰軟堅(jiān)散結(jié)藥、降濁消積藥、利水消腫藥、平肝潛陽(yáng)藥、清熱解毒藥等。接下來(lái)以丹參、黃芪、葛根為例闡述其對(duì)心肌纖維化的作用。

1.1 丹參 丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根及根莖，中醫(yī)上將其歸為活血祛瘀類藥物，養(yǎng)血涼血活血祛瘀，臨床上常用于治療心血管系統(tǒng)疾病、消化性潰瘍、肝硬化等。其主要成分為醌類化合物丹參酮Ⅰ、ⅡA、ⅡB，其中丹參酮ⅡA是丹參中最豐富、結(jié)構(gòu)最具代表性的丹參酮［3］。丹參酮具有擴(kuò)張冠

脈、降血脂、抗血栓等藥理作用。周代星等通過(guò)對(duì)大鼠心肌成纖維細(xì)胞的體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA預(yù)處理可以顯著抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1誘導(dǎo)的Smad3磷酸化，上調(diào)Smad7蛋白的表達(dá)，并且呈濃度依賴性降低TGF-β1誘導(dǎo)的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）與Ⅰ型膠原的表達(dá)，提示丹參酮ⅡA在一定程度上可干擾心肌成纖維細(xì)胞內(nèi)TGF-β1-Smads信號(hào)通路，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成與分泌，從而抑制心肌纖維化［4］。馬艷秋等對(duì)血管緊張素（Ang）Ⅱ誘導(dǎo)的心肌纖維化大鼠模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA對(duì)大鼠血壓無(wú)明顯影響，但可降低左心室質(zhì)量（LVW）和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），抑制 AngⅡ誘導(dǎo)的膠原沉積，下調(diào) CTGF、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）-1、TGF-β1 mRNA 和蛋白表達(dá)，抑制Smad2/3磷酸化，并且呈濃度依賴性，從而改善大鼠心肌纖維化，發(fā)揮保護(hù)心臟的作用［5］。丹參酮ⅡA磺化后可制成丹參酮ⅡA磺酸鈉 （STS），實(shí)驗(yàn)證明，STS能夠明顯改善心肌纖維化，降低左室心肌α-SMA、TGF-β1、OPN、RhoA 和 ROCK1 的蛋白表達(dá)水平，提示其抑制纖維化的作用可能與抑制心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化有關(guān)，也為丹參酮ⅡA在臨床上不同劑型的使用提供了線索［6］。

1.2 黃芪 黃芪為豆科植物蒙古黃芪（Astraqalus membranaceus Bge.var.mongholicus（Bge.） Hsiao）或膜莢黃芪（Astraqalus membranaceus （Fisch.） Bge.）的干燥根，中醫(yī)上屬于補(bǔ)氣類藥物，有補(bǔ)氣升陽(yáng)、利水退腫的功效，臨床常用于治療各種心血管疾病、消化道疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等。其主要成分為三萜類化合物黃芪皂苷。黃芪皂苷具有強(qiáng)心、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等藥理作用。張召才等使用黃芪甲苷干預(yù)病毒誘導(dǎo)的慢性心肌纖維化大鼠，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以降低慢性心肌炎小鼠的死亡率、降低心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）、減輕心肌纖維化，其抗心肌纖維化的作用是通過(guò)抑制 TGF-β1、促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶 （MMP）-13和 MMP-14在心臟中的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的［7］。蔣洪強(qiáng)等也對(duì)黃芪甲苷進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能夠呈劑量依賴性降低慢性心力衰竭（CHF）大鼠心肌組織的CVF，下調(diào)TGF-β1的mRNA及蛋白表達(dá)，改善CHF大鼠的心臟功能，減輕心肌纖維化程度［8］。另一方面，通過(guò)對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞的研究，張冬梅等發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷具有降低AngⅡ引起的Ⅳ型膠原mRNA的表達(dá)與分泌的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示黃芪甲苷抗心肌纖維化的作用可能不是通過(guò)直接抑制AngⅡ引起的Ⅳ型膠原的合成來(lái)實(shí)現(xiàn)的［9］。

1.3 葛根 葛根為豆科植物野葛（Puerarialobata（Willd.）Ohwi.）或甘葛藤（Puerariathomsonii Benth.）的根，中醫(yī)上分為解表類藥，具有發(fā)表解肌、解熱生津的功效，臨床上常用于治療各種心血管疾病。其主要有效成分為黃酮類物質(zhì)葛根素，葛根素具有降血脂，擴(kuò)張血管，增加冠脈血流量，改善微循環(huán)，降壓等保護(hù)心血管系統(tǒng)的藥理學(xué)作用。劉詩(shī)英等對(duì)葛根素在不同時(shí)期干預(yù)異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的大鼠心肌纖維化進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)葛根素可能是通過(guò)抑制左室心肌組織中CTGF以及TGF-β1的過(guò)度表達(dá)，從而減少心肌纖維化大鼠的左室心肌間質(zhì)膠原沉積，減輕和延緩大鼠心肌纖維化，并且以早期干預(yù)的效果更為明顯［10］。Huang等研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能夠通過(guò)降低AngⅡ含量，下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1以及蛋白酶激活受體（PAR）2的表達(dá)，抑制心臟巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而改善高血壓大鼠的心肌纖維化［11］。另外，也有研究證明，葛根素預(yù)處理能夠提高Bcl-2表達(dá)，降低Bax的表達(dá)，降低Caspase3的活性以及減少NF-κB p65的磷酸化水平，從而抑制缺血再灌注導(dǎo)致的大鼠心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌細(xì)胞［12］。

2 中藥復(fù)方治療心肌纖維化的概況

中醫(yī)學(xué)是以臨床辨證、病證結(jié)合為優(yōu)勢(shì)的醫(yī)學(xué)，而心肌纖維化是多種常見(jiàn)心血管疾病發(fā)生發(fā)展共同的病理基礎(chǔ)，在臨床上心血管疾病的癥狀表現(xiàn)不盡相同，存在不同的證型，所以基于中藥配伍的原理，應(yīng)用中藥復(fù)方，盡可能做到降不傷氣、燥不傷肝、滋不礙脾，以期達(dá)到陰陽(yáng)平衡的目的。

2.1 經(jīng)典中藥處方對(duì)防治心肌纖維化的作用 四逆湯出自《傷寒論》，由附子、干姜、炙甘草組成，有回陽(yáng)救逆之功效，主治心腎陽(yáng)衰寒厥證，臨床常用于心肌梗死、心力衰竭、急性胃腸炎吐瀉過(guò)多或某些急證大汗出現(xiàn)休克者。有研究顯示，四逆湯能夠有效抑制ISO所致大鼠心肌纖維化，改善心功能，其機(jī)制可能與減少血清AngⅡ的生成，抑制大鼠心肌TGF-β1的表達(dá)有關(guān)［13］。廖火城等進(jìn)一步研究證明，四逆湯可以通過(guò)下調(diào)Smad2的表達(dá)，上調(diào)Smad7的表達(dá)，從而改善ISO誘導(dǎo)的大鼠的心肌纖維化［14］。也有四逆湯的加減運(yùn)用研究顯示，參芪四逆湯可以改善心肌纖維化大鼠的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及CVF值，降低大鼠心肌組織中TGF-β1和CTGF的表達(dá)，抑制壓力負(fù)荷大鼠心肌纖維化的進(jìn)展［15］。另外，李潔等研究顯示，加味茵陳四逆湯可上調(diào)肝纖維化小鼠Smad7 mRNA的表達(dá)，抑制Ⅰ型及Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)肝纖維化的抑制作用［16］。提示四逆湯的加減運(yùn)用也能夠改善纖維化的發(fā)展。天麻鉤藤飲出自《中醫(yī)內(nèi)科雜病證治新義》，主要由天麻、鉤藤、生決明、梔子、黃芩、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤、朱茯苓組成，有平肝熄風(fēng)、清熱活血，補(bǔ)益肝腎的療效，主治肝陽(yáng)偏亢，肝風(fēng)上擾證，臨床常用于高血壓、急性腦血管病等。孫敬和等使用天麻鉤藤飲干預(yù)自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲可顯著降低SHR收縮壓、LVW及LVMI、心肌膠原含量、心肌血管周圍膠原面積和管腔面積比例（PVCA）、血漿及心肌組織局部AngⅡ、醛固酮（ALDO）水平，從而降低血壓，抑制左室肥厚及心肌纖維化，且天麻鉤藤飲降低心肌組織中ALDO含量的效果較卡托普利好［17］。張國(guó)華等分別用血府逐瘀湯、溫膽湯以及天麻鉤藤飲對(duì)SHR大鼠進(jìn)行了干預(yù)，發(fā)現(xiàn)三者均能減緩或逆轉(zhuǎn)高血壓心肌纖維化，其機(jī)制可能與抑制SHR大鼠TGF-β1和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1的表達(dá)，從而降低心肌細(xì)胞外基質(zhì)膠原的合成有關(guān)，且血府逐瘀湯可能還通過(guò)抑制SHR大鼠心肌組織中PKC、ERK1/ERK2的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗心肌纖維化的作用［18-19］。血府逐瘀湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》是活血化瘀代表方之一，由桃紅四物湯（赤芍易白芍，生地黃易熟地黃）和四逆散（枳殼易枳實(shí)）加牛膝、桔梗而成，有養(yǎng)血活血祛瘀、行氣止痛之功效，其不同制劑以及加減運(yùn)用被臨床廣泛用于各種心血管疾病。趙想玲等進(jìn)一步用離體實(shí)驗(yàn)證明，血府逐瘀湯能有效抑制TGF-β1誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞的增殖，降低其Ⅰ型膠原mRNA及蛋白的表達(dá)，提示血府逐瘀湯中含有抑制心肌纖維化的有效成分［20］。

2.2 中成藥防治心肌纖維化的作用 芪藶強(qiáng)心由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、玉竹、陳皮、桂枝、香加皮組成，具有益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)、利水消腫的功效，其膠囊劑已在2004年由中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證用于治療心力衰竭。張麗等通過(guò)對(duì)腹主動(dòng)脈部分縮窄所致CHF大鼠心肌纖維化的研究，發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊高、中、低劑量組LVMI、CVF以及CTGF蛋白的表達(dá)均顯著減弱；高、中劑量組左心室舒張末期壓（LVEDP）顯著降低，Ⅰ型/Ⅲ型膠原顯著降低［21］。Zhou等研究證明，芪藶強(qiáng)心膠囊能夠通過(guò)激活mTOR通路，改善缺血再灌注所致小鼠心臟重塑的發(fā)展，改善心功能，減少心肌梗死面積、心肌纖維化，增加存活率［22］。最近也有研究顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊能夠改善冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎（LAD）所致心肌梗死-心力衰竭（HF）大鼠的心臟紊亂，以及心室重塑，該心臟保護(hù)作用可能與上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），上調(diào)Akt磷酸化，減緩細(xì)胞凋亡、心肌纖維化有關(guān)［23］。扶正化瘀膠囊主要由丹參、蟲(chóng)草菌絲、桃仁、松花粉、五味子、絞股藍(lán)等中藥組成，可活血化瘀、益氣扶正，臨床常用于治療肝纖維化。現(xiàn)有研究顯示，扶正化瘀膠囊可以防治心肌梗死大鼠的心肌纖維化，該復(fù)方可能是通過(guò)降低心肌梗死大鼠梗死邊緣區(qū)心肌組織Rock1、Rock2的蛋白表達(dá)及Rock2的mRNA表達(dá)而發(fā)揮其抑制心肌纖維化、改善心肌梗死后左室重構(gòu)作用的［24］。

3 總結(jié)和展望

綜上，中醫(yī)藥治療心肌纖維化已經(jīng)取得了顯著的成果。經(jīng)研究證明，還有很多中藥的有效成分例如姜黃素、槲皮素、蘆丁、熊果酸、小檗堿、白藜蘆醇等具有抑制心肌纖維化的作用，也還有很多中藥復(fù)方例如古方大黃蟲(chóng)丸、自擬方康達(dá)心口服液、芪參益氣顆粒、抗纖益心方等有效方劑未寫(xiě)入上文。根據(jù)中醫(yī)辨證的不同或者所致心肌纖維化的病因不同，需選擇不同的中藥及其復(fù)方來(lái)進(jìn)行治療，例如高血壓所致心肌纖維化常選用活血化瘀、補(bǔ)益肝腎的方法，冠心病所致心肌纖維化常運(yùn)用活血化瘀、行氣止痛的方法等。在被證明有確切療效的前提下，人們對(duì)中藥的治療機(jī)制進(jìn)行了更為深入的研究。研究的重點(diǎn)多集中在TGF-β1-Smad介導(dǎo)各種臟器纖維化的經(jīng)典信號(hào)通路上，并證明了中藥在抑制該信號(hào)通路方面具有顯著的效果。然而，中藥及其復(fù)方含有多個(gè)有效成分，同時(shí)具有多靶點(diǎn)作用的功效，最終導(dǎo)致其治療機(jī)制難以研究清晰。中藥較西藥的優(yōu)勢(shì)除副作用小之外也未明確，且其副作用的相關(guān)研究尚且稀少，為中醫(yī)藥的國(guó)際化進(jìn)程帶來(lái)了障礙。另外，從以上研究可看出，中藥不同的劑型以及給藥途徑可以促進(jìn)發(fā)揮其藥效，提示藥劑學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)的研究也有待于發(fā)展。復(fù)方的加減運(yùn)用也尚且缺少與原方的比較，所以未突出其加減運(yùn)用的優(yōu)勢(shì)，從而在經(jīng)典復(fù)方的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)。因此，進(jìn)一步充實(shí)對(duì)中藥的各方面研究，為臨床上對(duì)中藥及其復(fù)方的研究及使用提供事實(shí)依據(jù)以及理論基礎(chǔ)是必不可少的。

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