妊娠期糖尿病與妊娠期甲狀腺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉 欣，王淑萍，呂 娜，綦才輝，王振競

妊娠期糖尿?。℅DM）是指妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，妊娠期由于多種激素的影響易產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足而導(dǎo)致血糖升高。GDM會(huì)使孕婦和胎兒產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，影響妊娠結(jié)局［1］。與此同時(shí)，妊娠期甲狀腺疾病的發(fā)病率逐年升高，妊娠期甲狀腺功能減退可導(dǎo)致自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、子癇、死胎等，并可導(dǎo)致后代發(fā)生先天性甲狀腺功能減退（CH）、低體質(zhì)量新生兒、智力低下等［1-2］。近年來這兩種疾病逐漸被重視，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗、炎性因子、甲狀腺相關(guān)抗體與兩者的發(fā)病相關(guān)，GDM患者的胰島素抵抗程度、炎性因子表達(dá)均升高，且存在甲狀腺自身抗體時(shí)，其胰島素抵抗更明顯［3-6］。關(guān)于二者的關(guān)系目前尚存在爭議，本文旨在通過探討二者的發(fā)病機(jī)制，明確其是否存在關(guān)聯(lián)。

1 GDM

GDM是孕婦和圍產(chǎn)兒在妊娠期和分娩時(shí)發(fā)生不良妊娠結(jié)局的高危因素，可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、巨大兒、新生兒低血糖、高膽紅素血癥、呼吸窘迫綜合征及先兆子癇等［7］。在發(fā)達(dá)國家，GDM的患病率從1.7%上升到11.6%［8］。在亞洲國家，近年來GDM的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，因患病率和篩選標(biāo)準(zhǔn)不同，其發(fā)病率為1%～20%［9］。GDM被認(rèn)為是2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素，根據(jù)KIM等［10］的系統(tǒng)回顧分析，在對(duì)GDM長達(dá)10年的孕后隨訪中，高達(dá)60%的患者發(fā)展成為2型糖尿病。且有研究表明，GDM患者日后發(fā)展為慢性高血壓、血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加［11-12］。因此，GDM將成為一個(gè)重要的全球公共衛(wèi)生問題。GDM的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，某些家族遺傳基因、胰島素抵抗、慢性炎性反應(yīng)、脂肪細(xì)胞因子等與其發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［13］。

2 妊娠期甲狀腺疾病

甲狀腺疾病是妊娠期較常見的內(nèi)分泌疾病，育齡婦女的CH、亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）的患病率分別為0.77%、5.32%［14］。國外相關(guān)研究顯示，在妊娠過程中CH發(fā)病率為0.3%～0.5%，SCH發(fā)病率為2%～3%，甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)病率為0.1%～0.4%［1］。甲狀腺功能減退可以影響全身多個(gè)系統(tǒng)功能異常，嚴(yán)重危害母嬰健康，可導(dǎo)致多種不良妊娠結(jié)局，如自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、子癇、死胎等，并可導(dǎo)致后代出現(xiàn)CH、低體質(zhì)量新生兒、智力低下等嚴(yán)重后果。

3 GDM與妊娠期甲狀腺疾病

GDM和妊娠期甲狀腺功能減退均可造成不良妊娠結(jié)局，并對(duì)孕婦及胎兒遠(yuǎn)期健康造成一定的影響。近年來，關(guān)于GDM與妊娠期甲狀腺疾病相關(guān)性的研究逐漸增多，GUDOVIC等［15］研究發(fā)現(xiàn)，隨著促甲狀腺激素（TSH）升高，GDM發(fā)病率亦升高。王巧敏等［16］研究發(fā)現(xiàn)，合并甲狀腺功能減退的GDM組孕婦的胰島素抵抗程度高于單純GDM組孕婦，胰島素敏感性低于單純GDM組孕婦，且游離甲狀腺素（FT4）越低，胰島素抵抗越嚴(yán)重，胰島素敏感性越差。

3.1 遺傳基因 遺傳基因包括人類白細(xì)胞抗原（HLA）-Ⅱ基因、胰島素抵抗相關(guān)基因、葡萄糖代謝異?；颍ㄆ咸烟羌っ富颍?、胰島β細(xì)胞功能缺陷相關(guān)基因等［17］。除此之外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與GDM有關(guān)的8個(gè)基因包括TCF7L2、GCK、KCNJ11、KCNQ1、CDKAL1、IGF2BP2、MTNR1B 和 IRS1［18-19］，以上基因與2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［20-22］。且 GCK、KCNJ11、KCNQ1、CDKAL1、IGF2BP2、MTNR1B、TCF7L2編碼蛋白對(duì)胰島β細(xì)胞的功能或發(fā)育非常重要［21-29］。MTNR1A和MTNR1B是褪黑素受體的2個(gè)亞型。MTNR1A的遺傳變異與腫瘤形成、冠狀動(dòng)脈疾病等有關(guān)，而MTNR1B的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與葡萄糖耐受不良、心血管疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)［30］。在MTNR1B的SNPs位點(diǎn)中，rsl0830963和rsl0830962是與葡萄糖代謝和胰島β細(xì)胞功能密切相關(guān)的兩個(gè)主要的功能性多態(tài)位點(diǎn)［31］。rs2119882是MTNRlA基因主要的功能性多態(tài)位點(diǎn)［32］。研究表明，MTNR1A的遺傳變異可能與Graves 病易感性和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（A-TPO）滴度的多樣性有關(guān)［30］。此外，LI等［33］研究發(fā)現(xiàn)，在漢族女性中，MTNR1A和MTNR1B基因中的rs2119882和rs10830963變體分別與GDM相關(guān)，表明GDM和自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)。

3.2 胰島素抵抗 妊娠期會(huì)發(fā)生各種代謝的變化。在妊娠早期，孕婦脂肪儲(chǔ)存，胰島素分泌增加，而胰島素敏感性保持不變或降低，且胰島素抵抗和促進(jìn)脂肪變性在妊娠晚期發(fā)生。妊娠期，由于餐后血糖的不斷升高和妊娠晚期胰島素應(yīng)答的減少，胰島素介導(dǎo)的降糖能力減少了50%，而胰島素需分泌至原來水平的200%～250%來維持孕婦的血糖水平，這種狀態(tài)在GDM患者中變得更加明顯［34］。如果胰島素抵抗程度明顯升高，將會(huì)對(duì)胎兒造成諸多不利影響，如引發(fā)低血糖反應(yīng)、巨大兒、呼吸窘迫綜合征等，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窒息、死亡或者圍生期死亡［35-36］。孕婦若合并甲狀腺功能減退，會(huì)加重其胰島素抵抗、降低其胰島素敏感性，且FT4越低胰島素抵抗越嚴(yán)重，胰島素敏感性越低。LAMBADIARI等［37］研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能減退患者中，胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體的利用率降低，此現(xiàn)象可以解釋甲狀腺疾病患者中胰島素抵抗的存在。甲狀腺素（T4）可調(diào)節(jié)脂肪組織分泌與胰島素抵抗相關(guān)的脂肪因子，因此T4減少時(shí)會(huì)影響外周組織對(duì)胰島素的利用［38-39］。流行病學(xué)資料顯示在2型糖尿病發(fā)展的早期，甲狀腺激素與胰島素抵抗呈正相關(guān)，TSH與胰島素抵抗在女性多囊卵巢綜合征（PCOS）的關(guān)系也可能被視為間接確鑿的證據(jù)［38，40］。

3.3 炎性因子 炎性因子包括腫瘤壞死因子（TNF）-α、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素（IL）-6等。研究發(fā)現(xiàn)，GDM組血清TNF-α明顯高于妊娠期對(duì)照組，且各組血清TNF-α與胰島素抵抗指數(shù)及胰島素敏感指數(shù)有明顯相關(guān)性［11］。GAO等［4］研究結(jié)果顯示，GDM患者血清中TNF-α、瘦素最高。QIU等［41］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期CRP升高的孕婦發(fā)展為GDM的風(fēng)險(xiǎn)是低水平CRP者的3.5倍，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血清CRP每升高1 mg /L孕婦發(fā)展為GDM的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加20%。自身免疫性甲狀腺疾病與炎性因子也存在相關(guān)性，有研究表明，SCH組和CH組大鼠脂肪組織TNF-α、IL-6及其mRNA表達(dá)高于正常對(duì)照組，CH組大鼠脂肪組織中TNF-α、IL-6及其mRNA表達(dá)高于SCH組，而且TSH能促進(jìn)大鼠脂肪組織TNF-α、IL-6表達(dá)［42］。

3.4 脂肪細(xì)胞因子 脂肪細(xì)胞因子在GDM的發(fā)生、發(fā)展過程中也發(fā)揮了重要作用，其與炎性因子共同作用介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。脂肪因子包括瘦素、脂聯(lián)素、視黃醇結(jié)合蛋白-4（RBP-4）、內(nèi)脂素等。許多研究已經(jīng)關(guān)注脂聯(lián)素和瘦素等脂肪細(xì)胞因子，其由脂肪細(xì)胞分泌（如抵抗素），也可以通過脂肪組織的基質(zhì)細(xì)胞分泌，與胰島素抵抗的調(diào)節(jié)有關(guān)；此外，脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素在子宮內(nèi)的環(huán)境中產(chǎn)生（如胎盤）［34］。研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者中血清瘦素、TNF-α、CRP明顯高于正常孕婦，并與胰島素抵抗呈正相關(guān)［43］。OH等［44］研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠24～28周的孕婦中，脂聯(lián)素降低，瘦素升高。IGT和GDM孕婦與正常糖耐量人群相比，抵抗素明顯升高，證實(shí)抵抗素升高是妊娠期糖耐量異常的預(yù)測因子。于健等［45］研究證實(shí)瘦素可能是影響GDM患者胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。瘦素被認(rèn)為是脂肪-胰島素軸調(diào)節(jié)機(jī)制中的中介激素，血清中的胰島素能刺激瘦素的分泌，瘦素也會(huì)抑制胰島β細(xì)胞合成和分泌胰島素。當(dāng)存在胰島素抵抗時(shí)，高水平的胰島素刺激脂肪細(xì)胞分泌更多的瘦素，因瘦素受體的缺乏，導(dǎo)致病理狀態(tài)的瘦素不能產(chǎn)生相應(yīng)的生物活性，出現(xiàn)瘦素抵抗。因此，在GDM患者中，會(huì)出現(xiàn)高胰島素、高瘦素的代謝紊亂。謝洪［5］研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在妊娠早期即開始發(fā)生變化，GDM組患者的瘦素明顯高于非GDM組，產(chǎn)后42 d的隨訪中，GDM組患者的瘦素高于非GDM組。甲狀腺疾病與之也有相關(guān)性，SCH組及CH組大鼠中脂肪組織瘦素及其mRNA表達(dá)高于正常對(duì)照組，而脂聯(lián)素及其mRNA表達(dá)低于正常對(duì)照組；CH組大鼠中脂肪組織瘦素及其mRNA表達(dá)高于SCH組，而脂聯(lián)素及其mRNA表達(dá)低于SCH組；提示TSH能促進(jìn)大鼠脂肪組織瘦素表達(dá)，抑制脂聯(lián)素表達(dá)［44］。豐雪等［46］研究同樣發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能減退患者中，瘦素和內(nèi)脂素的表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組。上述研究結(jié)果說明GDM與甲狀腺疾病存在相關(guān)性。

3.5 甲狀腺自身抗體與GDM 近年來，許多流行病學(xué)研究調(diào)查甲狀腺自身抗體之間的聯(lián)系，包括甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti-TPO）和甲狀腺球蛋白抗體（Anti-TG），以及其與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性［47-51］。但目前對(duì)自身免疫性甲狀腺疾病與GDM兩者的關(guān)系存在爭議。一項(xiàng)薈萃分析表明，在SCH孕婦中，GDM的發(fā)病率要高于甲狀腺功能正常的孕婦［52］。甲狀腺自身抗體的存在會(huì)增加炎性因子，誘發(fā)胰島素抵抗，而胰島素抵抗的加重可能與GDM的發(fā)生相關(guān)。KARAKOSTA等［53］發(fā)現(xiàn)，妊娠初期甲狀腺功能異常和甲狀腺自身抗體將增加GDM的風(fēng)險(xiǎn)和不良妊娠結(jié)局，且妊娠早期TSH較高或甲狀腺自身抗體陽性的婦女，其GDM的發(fā)生率將增加4倍。最近中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)完成的《中國十城市甲狀腺疾病和碘營養(yǎng)狀況調(diào)查》顯示，育齡婦女的A-TPO陽性率為12.96%。我國妊娠前半期婦女篩查A-TPO陽性率為8.6%［16］。在遼寧省的沈陽市和大連市進(jìn)行流行病調(diào)查發(fā)現(xiàn)，孕婦A-TPO陽性率為8.7%，甲狀腺免疫球蛋白抗體（A-TG）陽性率為12.0%［54］。BITTERMAN等［6］發(fā)現(xiàn)，存在胰島素抵抗的患者中，甲狀腺自身抗體的發(fā)生率明顯升高，如GDM。

3.6 SCH與GDM SCH被報(bào)道與GDM有關(guān)［55］，而GDM患者SCH的患病率明顯升高［56］。事實(shí)上，SCH可能被視為一種胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，因其會(huì)導(dǎo)致較高的血糖和胰島素。一項(xiàng)薈萃分析表明，SCH患者發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加，且甲狀腺功能減退的孕婦胰島素抵抗進(jìn)一步加重，更增加了GDM的風(fēng)險(xiǎn)；在該研究中，與甲狀腺功能正常的女性相比，甲狀腺功能減退女性患GDM的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，患有SCH的女性患GDM的風(fēng)險(xiǎn)升高［57］。此外，SCH患者多數(shù)為A-TPO陽性，存在自身免疫功能異常，會(huì)增加胰島素抵抗［58-59］。國內(nèi)研究顯示SCH組口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h血糖明顯高于甲狀腺功能正常組［60］。李天惠［61］研究發(fā)現(xiàn)，行75 g OGTT時(shí)，甲狀腺功能減退妊娠組0、1、2 h血糖顯著高于正常妊娠組及非孕對(duì)照組；正常妊娠組與非孕對(duì)照組0、1 h血糖間有明顯差異。此外，SCH患者空腹胰島素水平增加，在應(yīng)用左甲狀腺素鈉治療后其水平逐漸恢復(fù)至參考范圍。因此認(rèn)為SCH患者胰島素抵抗的發(fā)生影響正常胰島素水平，進(jìn)而導(dǎo)致GDM的發(fā)生。具體來說，假設(shè)正?；€人群中GDM的發(fā)生率為5%，那么SCH患者較甲狀腺功能正常患者GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加50%；SCH女性發(fā)生GDM的另一種可能是，促甲狀腺釋放激素在胰島素β細(xì)胞及甲狀腺自身免疫中的信號(hào)通路受到了影響［54］。

4 小結(jié)

綜上所述，胰島素抵抗是GDM的發(fā)病基礎(chǔ)，也是甲狀腺自身抗體引起GDM的重要發(fā)病機(jī)制，妊娠早期甲狀腺功能異常和甲狀腺自身抗體陽性將增加GDM的風(fēng)險(xiǎn)和不良妊娠結(jié)局，且妊娠早期TSH水平較高或甲狀腺自身抗體陽性的孕婦GDM的發(fā)生率將會(huì)增加。由于甲狀腺激素與胰島素的相互作用，甲狀腺功能異?；颊呖赡軜O易并發(fā)糖代謝異常。應(yīng)進(jìn)一步觀察兩者關(guān)系，從而明確在妊娠早期即應(yīng)加強(qiáng)孕婦甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體的檢查，及時(shí)給予甲狀腺激素補(bǔ)充治療，減少不良妊娠結(jié)局。

本文價(jià)值及局限性：本文歸納總結(jié)了國內(nèi)外的大量文獻(xiàn)，剖析了妊娠期糖尿病與妊娠期甲狀腺疾病的關(guān)系，對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的治療有重要的指導(dǎo)意義。但本文尚有一定的局限性：（1）因目前該兩種疾病的相關(guān)性存在爭議，還需更多的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證；（2）對(duì)于妊娠期甲狀腺疾病婦女藥物干預(yù)后的效果，還需增加樣本隨訪觀察。

作者貢獻(xiàn)：劉欣進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的可行性分析及撰寫論文；王振競進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；劉欣、呂娜進(jìn)行論文的修訂；綦才輝進(jìn)行論文的英文修訂；王淑萍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。