大氣污染與腦卒中相關(guān)研究的流行病學(xué)證據(jù)解讀

江濱

我國是目前世界上大氣復(fù)合污染最嚴(yán)重的國家之一，而顆粒物（PM）、氮氧化物（NOX）、臭氧（O3）等大氣污染物是引起大氣復(fù)合污染及其健康損害的主要組分。我國環(huán)境保護(hù)部發(fā)布的2016年全國空氣質(zhì)量狀況顯示，2016年338個地級及以上城市中，254個城市環(huán)境空氣質(zhì)量超標(biāo)，全國338個城市細(xì)顆粒物（PM2.5）平均濃度為47 μg/m3，所以我國大氣污染形勢依然嚴(yán)峻［1］。與此同時，我國也是世界上腦卒中負(fù)擔(dān)大的國家之一。一項最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國現(xiàn)有腦卒中患者1 100多萬，每年新發(fā)腦卒中240多萬，每年死于腦卒中110多萬［2］。隨著近年來全球變暖，與大氣污染相關(guān)的健康研究越來越多。為此，本文通過復(fù)習(xí)相關(guān)流行病學(xué)研究證據(jù)來解讀大氣污染與腦卒中的關(guān)系，希望能為未來相關(guān)領(lǐng)域的研究及腦卒中防控提供參考。

1 大氣污染與大氣污染物

大氣污染主要來源于道路揚塵、交通尾氣、發(fā)電廠廢氣排放和生物物質(zhì)燃燒。燃燒過程中大氣中會形成氣體污染物和復(fù)合PM。其中燃燒過程中形成的一氧化碳（CO）、二氧化氮（NO2）、NOx、二氧化硫（SO2）以及地面層的O3等構(gòu)成大氣中的氣體污染物。能在空氣中懸浮且可吸入的復(fù)合PM一般其空氣動力學(xué)直徑＜10 μm，按空氣動力學(xué)直徑可將其分為粗顆粒物（PM2.5-10）、PM2.5和超細(xì)顆粒物（PM0.1）。大氣PM直徑和化學(xué)組成決定其在呼吸道的空氣動力學(xué)特征、沉積部位、毒理作用模式及其引起的健康危害，一般來說PM越小其對健康的危害越大。在城市大氣污染中，來自機(jī)動車排放的PM對大氣PM總濃度的貢獻(xiàn)大于85%，其中超過99%的PM為＜300 nm的環(huán)境納米顆粒［3-4］。而PM可吸附有機(jī)物、無機(jī)物和金屬等數(shù)百種污染物［5］。

2 大氣污染致腦卒中的可能機(jī)制

首先，大氣污染致腦卒中的可能機(jī)制與其會引起炎癥、氧化應(yīng)激以及脂代謝異常有關(guān)。研究表明，PM2.5可以經(jīng)呼吸道直接抵達(dá)肺泡，同樣吸附在PM上的金屬與有機(jī)碳?xì)浠衔飳θ梭w的損害也至關(guān)重要，可觸發(fā)機(jī)體的炎癥與血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)［6-7］。當(dāng)PM被吸入肺泡，肺巨噬細(xì)胞會對其進(jìn)行清除，從而激發(fā)炎癥，導(dǎo)致血液循環(huán)中白細(xì)胞計數(shù)、炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α、白介素1、白介素6以及炎性反應(yīng)物如C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原的增加。有研究表明，暴露于柴油機(jī)尾氣后的血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激會導(dǎo)致血管舒張以及血管內(nèi)皮細(xì)胞對一氧化氮（NO）的反應(yīng)性降低［8］。炎性通路與氧化應(yīng)激協(xié)同作用，可能放大污染物的病理生理作用，而內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激又會進(jìn)一步導(dǎo)致血液循環(huán)中脂質(zhì)的改變。柴油機(jī)尾氣中的PM可以氧化低密度脂蛋白并刺激高度氧化的磷脂的釋放［9］。大氣PM還會增加血漿中脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2，進(jìn)一步增加腦卒中風(fēng)險［10］。這些致動脈粥樣硬化的物質(zhì)可以擴(kuò)散到內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步加劇血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

其次，大氣污染致腦卒中的可能機(jī)制是其中的PM0.1進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)后的直接影響。PM0.1不僅能進(jìn)入肺泡，還可以通過呼吸道經(jīng)肺循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞、線粒體甚至細(xì)胞核，引起更嚴(yán)重的生物效應(yīng)和健康損害［11-12］。

再次，大氣污染可導(dǎo)致血液循環(huán)系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能障礙。大氣中的PM2.5會引起血液循環(huán)系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為心率變異參數(shù)降低［13］。而通常自主神經(jīng)功能障礙心率變異參數(shù)降低的人［14］或心臟病患者［15］的預(yù)后較正常者均要差。動物研究表明，城市大氣顆粒污染物［16］和柴油機(jī)尾氣中的PM［17］均能引起動物發(fā)生心律不齊。眾所周知，心律不齊或心房顫動可引起心源性腦卒中，因此自主神經(jīng)功能障礙很可能是大氣污染引起心源性腦卒中機(jī)制的基礎(chǔ)［18］。

3 長期大氣污染對腦卒中的影響

多項隊列研究表明，無論是大氣環(huán)境比較好的歐美國家，還是大氣環(huán)境較差的中國，暴露于可吸入PM數(shù)周或數(shù)年，會增加人群腦卒中的發(fā)病率、病死率及住院率［19-23］。美國的一項隊列研究對65 893例絕經(jīng)后婦女進(jìn)行長期隨訪（中位隨訪時間為6年），生活環(huán)境中PM2.5濃度為3.4～28.3 μg/m3，結(jié)果顯示，在調(diào)整年齡、種族、吸煙狀態(tài)、受教育水平、家庭收入、BMI、糖尿病、高血壓和高膽固醇后，環(huán)境中PM2.5濃度每增加10 μg/m3，腦血管疾病的發(fā)病率增加35%〔95%CI（8%，68%）〕，其中腦卒中發(fā)病率增加28%〔95%CI（2%，61%）〕；而腦血管疾病的病死率增加83%〔95%CI（11%，200%）〕［19］。美國加州的一項隊列研究對124 614名在職和退休教師進(jìn)行長期隨訪（中位隨訪時間為5.6年），生活環(huán)境中PM2.5濃度為3.11～28.35 μg/m3，結(jié)果顯示，在調(diào)整年齡、種族、吸煙狀態(tài)、吸煙包年數(shù)、BMI、婚姻狀態(tài)、酒精攝入量、家中二手煙暴露情況、膳食脂肪攝入量、熱卡量、身體活動量、絕經(jīng)狀態(tài)、激素替代治療情況、心肌梗死家族史或腦卒中家族史、降壓藥物使用情況、阿司匹林使用情況以及社區(qū)經(jīng)濟(jì)因素后，可吸入顆粒物（PM10）升高10 μg/m3，腦卒中發(fā)病率增加 6%〔95%CI（0，13%）〕；PM2.5升 高 10 μg/m3，腦卒中發(fā)病率增加14%〔95%CI（-1%，32%）〕；而PM10升高10 μg/m3與腦血管疾病的病死率似乎無關(guān)［20］。一項隊列研究對美國新英格蘭地區(qū)24 066名年齡為65歲以上的醫(yī)保住院患者進(jìn)行隨訪（2000—2006年），生活環(huán)境中PM2.5濃度為3.54～17.79 μg/m3，結(jié)果顯示，PM2.5升高10 μg/m3，腦卒中住院率增加3.49%〔95%CI（0.09%，5.18%）〕［21］。一項薈萃分析納入了歐洲的11個隊列研究，共包括99 446人，生活環(huán)境中PM2.5濃度為7～31 μg/m3，校正年齡、性別、隊列建立年份、受教育水平、職業(yè)狀態(tài)、吸煙狀態(tài)、吸煙年限、每天吸煙量以及地區(qū)（腦卒中危險因素和其他大氣污染物）后，大氣中PM2.5每升高5 μg/m3，腦卒中發(fā)病風(fēng)險增加19%〔95%CI（-12%，62%）〕；敏感性分析顯示，即便是達(dá)到歐盟標(biāo)準(zhǔn)（PM2.5＜25 μg/m3）的人群隊列，其腦卒中發(fā)病風(fēng)險亦增加33%〔95%CI（1%，77%）〕［22］。 沈 陽 一 項 研 究 從 1998—2009年 對9 941名居民進(jìn)行隨訪，生活環(huán)境中PM10濃度為78～274 μg/m3，結(jié)果顯示，調(diào)整年齡、性別、BMI、受教育水平、吸煙、個人月收入、職業(yè)暴露、運動頻率后，PM10升高10 μg/m3，腦卒中死亡風(fēng)險增加49%〔95%CI（45%，53%）〕［23］。

氣體污染物中的SO2和NO2同樣被證實可增加人群腦卒中的發(fā)病率和病死率［23-25］。英國的一項研究對205名全科醫(yī)師登記的836 557名在冊的患者進(jìn)行長期隨訪（中位隨訪時間為5年），大氣環(huán)境中SO2濃度為0.03～24.2 μg/m3，結(jié)果顯示，調(diào)整年齡、性別、吸煙情況、BMI、高血壓和糖尿病后，SO2每升高1個四分位數(shù)間距（2.2 μg/m3），腦卒中發(fā)病率增加4%〔95%CI（2%，7%）〕［24］。一項納入57 053例50～64歲人群的隊列研究（平均隨訪時間為9.8年，環(huán)境中NO2濃度十分位范圍為11.8～23.3 μg/m3）調(diào)查道路交通噪聲和NO2對腦卒中發(fā)病率與住院率的影響，結(jié)果顯示，調(diào)整性別、BMI、受教育水平、體育活動情況、吸煙情況、環(huán)境煙草煙霧情況、酒精攝入量、水果攝入量、脂肪攝入量、高血壓、高膽固醇和糖尿病后，NO2增加43%，腦卒中發(fā)病風(fēng)險增加5%〔95%CI（-1%，11%）〕，而住院患者30 d的病死率增加了22%〔95%CI（0，50%）〕［25］。沈陽一項研究顯示，大氣環(huán)境中NO2濃度為18～78 μg/m3，調(diào)整混雜因素后NO2升高10 μg/m3，腦卒中死亡風(fēng)險增加144%〔95%CI（127%，162%）〕［23］。

值得一提的是，長期暴露于PM2.5同樣會使缺血性腦卒中的危險因素——頸動脈狹窄風(fēng)險增加。有研究對暴露于大氣環(huán)境中PM2.5為6.7～24.7 μg/m3的研究對象進(jìn)行頸動脈超聲檢測，在調(diào)整已知的年齡、性別、種族、BMI、高膽固醇、高血壓、身體活動、心血管疾病家族史、家庭收入和吸煙等其他心血管疾病危險因素后發(fā)現(xiàn)，PM2.5與頸動脈狹窄獨立相關(guān)：PM2.5每增加10 μg/m3頸動脈狹窄風(fēng)險增加90%〔95%CI（35%，166%）〕；與PM2.5低四分位組相比，PM2.5高四分位組頸動脈狹窄風(fēng)險增加24%〔95%CI（11%，37%）〕；與PM2.5中位數(shù)以下組比較，PM2.5中位數(shù)以上組頸動脈狹窄風(fēng)險增加12%〔95%CI（4%，21%）〕；且在不同性別和種族中，PM2.5增加頸動脈狹窄風(fēng)險的結(jié)果相似；PM2.5每增加10 μg/m3，中、重度頸動脈狹窄風(fēng)險分別增加90%〔95%CI（31%，172%）〕、79%〔95%CI（5%，207%）〕［26］。

4 短期大氣污染對腦卒中的影響

短期大氣污染暴露對腦卒中的影響研究主要采用時間序列分析或時間分層病例交叉設(shè)計比較短期暴露是否能觸發(fā)腦卒中相關(guān)的住院或死亡，從研究結(jié)果來看，大部分研究觀察到，隨著大氣污染程度的加劇，腦卒中患者的住院率或病死率升高［27-29］。有研究對美國204個縣的住院患者入院當(dāng)天的PM2.5進(jìn)行分析，環(huán)境中PM2.5平均濃度為13.4 μg/m3，其濃度四分位數(shù)范圍為 11.3～15.2 μg/m3，PM2.5每升高 10 μg/m3腦血管疾病入院率增加0.81%〔95%CI（0.30%，1.32%）〕［27］。另有研究對智利圣地亞哥地區(qū)2002—2006年因腦血管疾病住院的33 624例患者的資料進(jìn)行分析，環(huán)境中年平均PM2.5濃度為31 μg/m3，發(fā)現(xiàn)PM2.5每升高10 μg/m3，因腦血管疾病急診入院的風(fēng)險增加1.29%〔95%CI（0.55%，2.03%）〕［28］。加拿大埃德蒙頓一項研究通過調(diào)查2003—2009年該地區(qū)入住急診部門的5 927例腦卒中患者資料、當(dāng)?shù)乇O(jiān)測點大氣污染物（NO2、PM2.5、CO2、O3和SO2）監(jiān)測數(shù)據(jù)與城市機(jī)場氣象站監(jiān)測的相對濕度和氣溫，結(jié)果顯示，4～9月大氣污染物（主要是NO2和PM2.5）與缺血性腦卒中患者住院相關(guān)；特別是住院前3 d的平均NO2每升高9.4 PPB，腦卒中住院風(fēng)險增加1.50倍〔95%CI（1.12，2.01）〕；有趣的是，調(diào)整NO2后未發(fā)現(xiàn)其他污染物與腦卒中住院風(fēng)險相關(guān)；有腦卒中病史的患者NO2增加缺血性腦卒中的風(fēng)險是無腦卒中病史患者的2.31倍〔95%CI（1.39，3.83）〕，而有心臟病史的患者NO2增加缺血性腦卒中的風(fēng)險是無心臟病史患者的1.99倍〔95%CI（1.20，3.28）〕，有糖尿病的患者NO2增加缺血性腦卒中的風(fēng)險是無糖尿病患者的2.03倍〔95%CI（1.14，3.59）〕；腦卒中亞型分析表明，大氣污染與出血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作并不相關(guān)［29］。

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，更多的研究證實了大氣污染對缺血性腦卒中的影響［30-34］。美國波士頓地區(qū)的一項調(diào)查研究分析了1 705例缺血性腦卒中入院患者與大氣中PM2.5之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，與暴露于PM2.5≤15 μg/m3的患者相比，暴露于PM2.5為15～40 μg/m3的患者缺血性腦卒中風(fēng)險增加34%〔OR=1.34，95%CI（1.13，1.58）〕；考慮到PM2.5為連續(xù)性變量，每升高1個四分位數(shù)間距（6.4 μg/m3），缺血性腦卒中風(fēng)險增加11%〔OR=1.11，95%CI（1.03，1.20）〕［30］。在美國得克薩斯州，環(huán)境中PM2.5濃度中位數(shù)為7.5 μg/m3，對大氣污染與缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作關(guān)系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，入院當(dāng)天PM2.5每升高1個四分位數(shù)間距，缺血性腦卒中風(fēng)險增加3%〔RR=1.03，95%CI（0.99，1.07）〕，入院前的PM2.5每升高1個四分位數(shù)間距，缺血性腦卒中風(fēng)險增加3%〔RR=1.03，95%CI（1.00，1.07）〕；調(diào)整O3，入院當(dāng)天PM2.5每升高1個四分位數(shù)間距，缺血性腦卒中風(fēng)險增加2%〔RR=1.02，95%CI（0.97，1.08）〕，入院前的PM2.5每升高1個四分位數(shù)間距，缺血性腦卒中風(fēng)險增加4%〔RR=1.04，95%CI（0.99，1.09）〕［31］。在丹麥，一項研究調(diào)查2003—2006年哥本哈根腦卒中入院患者與PM0.1、PM10、NOx和CO的關(guān)系，結(jié)果顯示，入院4 d前的PM0.1、NOx和CO與缺血性腦卒中患者入院相關(guān)，PM0.1和NOx與輕微腦卒中患者入院相關(guān)；尤其暴露于入院5 d前的PM0.1，與低四分位組相比，高四分位組無心房顫動的缺血性腦卒中患者入院風(fēng)險增加21%〔95%CI（4%，41%）〕［32］。日本福岡縣一項多中心研究分析6 885例缺血性腦卒中入院患者與大氣中PM和PM2.5之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，入院當(dāng)天大氣中PM和PM2.5每增加10 μg/m3，缺血性腦卒中患者入院風(fēng)險分別增加2%〔95%CI（0，5%）〕和2%〔95%CI（0，5%）〕；即便調(diào)整其他大氣污染物（NO2、光化學(xué)氧化劑、SO2），PM2.5依然增加缺血性腦卒中患者入院風(fēng)險，在低溫季節(jié)尤為明顯［33］。一項研究調(diào)查2014—2015年國內(nèi)26個城市醫(yī)院278 980例缺血性腦卒中和69 399例出血性腦卒中入院患者與入院3 d前平均PM10、PM2.5之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，按四分位數(shù)間距分組，PM10每增加76.9 μg/m3，缺血性腦卒中患者入院風(fēng)險增加0.8%〔95%CI（0.3%，1.3%）〕；PM2.5每增加47.5 μg/m3，缺血性腦卒中患者入院風(fēng)險增加1.0%〔95%CI（0.7%，1.4%）〕；這種關(guān)系在大氣污染嚴(yán)重的華北比華南嚴(yán)重；在華北，按四分位數(shù)間距分組，PM10每增加76.9 μg/m3，缺血性腦卒中患者入院風(fēng)險增加0.7%〔95%CI（0.3%，1.2%）〕；PM2.5每增加47.5 μg/m3，缺血性腦卒中患者入院風(fēng)險增加1.0%〔95%CI（0.7%，1.4%）〕；但并未發(fā)現(xiàn)大氣污染與出血性腦卒中之間關(guān)系的證據(jù)［34］。

此外，短期大氣污染暴露還會影響心源性腦卒中、出血性腦卒中的住院率或病死率［18，35-36］。韓國一項全國性的、多中心、前瞻性腦卒中登記研究納入了12個醫(yī)療中心13 535例急性缺血性腦卒中住院患者，結(jié)果顯示，PM10和SO2的短期暴露與心源性腦卒中的風(fēng)險增加獨立相關(guān)；心源性腦卒中患者比例與PM10、NO2和SO2的五分位數(shù)呈正相關(guān)；在污染的高峰季節(jié)，心源性腦卒中患者比例也會增加［18］。一項對2013—2014年北京147 624例腦卒中入院患者的研究顯示，當(dāng)氣溫在13.5 ℃以上時，入院當(dāng)天的PM2.5、PM2.5-10、PM10每升高1個四分位數(shù)間距（分別升高82.0、36.6、93.5 μg/m3），缺血性腦卒中患者入院風(fēng)險分別增加2.071〔95%CI（1.959，2.190）〕、1.470〔95%CI（1.391，1.554）〕、1.590〔95%CI（1.493，1.694）〕倍，而出血性腦卒中患者入院風(fēng)險分別增加1.941〔95%CI（1.658，2.273）〕、1.590〔95%CI（1.366，1.851）〕、1.527〔95%CI（1.278，1.826）〕倍［35］。廣州的一項研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大氣中的顆粒污染物與腦卒中患者的死亡相關(guān)，并且PM直徑越小危害越大；PM2.5中的有機(jī)碳（OC）、元素碳（EC）、硫酸鹽、硝酸鹽和銨與腦卒中患者的死亡相關(guān)；腦卒中亞型分析顯示，大氣中的PM與出血性腦卒中病死率相關(guān)，而與缺血性腦卒中病死率無關(guān)［36］。

然而，仍有些研究并未觀察到大氣污染對腦卒中的影響［37-38］。臺北市的一項研究分析大氣污染與腦血管疾病患者急診入院的關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)PM2.5和PM10與腦血管疾病患者急診入院相關(guān)［37］。同樣，加拿大一項研究分析加拿大9 202例缺血性卒中入院患者與大氣中PM2.5之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，入院當(dāng)天大氣中PM2.5每增加10 μg/m3，合并糖尿病的缺血性卒中患者入院風(fēng)險增加11%〔95%CI（1%，22%）〕，但并未發(fā)現(xiàn)入院當(dāng)天大氣中PM2.5增加與所有缺血性腦卒中患者入院風(fēng)險相關(guān)［38］。

從薈萃分析來看，似乎大氣污染物升高均可造成腦卒中患者的住院或死亡風(fēng)險增加，并且與污染程度有關(guān)［39-41］。一項匯總了來自28個國家94項研究共620萬患者數(shù)據(jù)的薈萃分析結(jié)果表明，短期內(nèi)暴露于PM2.5和PM10均顯著增加腦卒中患者的住院率和病死率，且PM2.5的危害更大，其濃度每增加10 μg/m3，腦卒中患者的入院率或病死率增加1.1%〔95%CI（1.1%，1.2%）〕，明顯大于PM10〔0.3%，95%CI（0.2%，0.4%）〕；NO2每升高10 PPB，腦卒中患者住院率或病死率增加1.4%〔95%CI（0.9%，1.9%）〕；SO2每 升 高 10 PPB， 腦卒中患者住院率或病死率增加1.9%〔95%CI（1.1%，2.7%）〕；CO每升高1 PPM，腦卒中患者住院率或病死率增加1.5%〔95%CI（0.4%，2.6%）〕；而O3每升高10 PPB，腦卒中患者住院率或病死率增加0.1%〔95%CI（0，0.2%）〕；進(jìn)一步分層分析顯示，NO2每升高10 PPB，中、低收入國家腦卒中患者住院率或病死率增加1.9%〔95%CI（1.1%，2.7%）〕，高于高收入國家〔1.2%，95%CI（0.6%，1.7%）〕，這與污染程度相關(guān)；PM10每增加10 μg/m3，中、低收入國家腦卒中患者入院率或病死率增加0.4%〔95%CI（0.2%，0.6%）〕，亦高于高收入國家〔0.2%，95%CI（0.1%，0.3%）〕［39］。對PM而言，其直徑越小患者死于腦血管疾病的風(fēng)險越大［40-41］。一項薈萃分析表明，PM2.5和PM10每增加10 μg/m3，腦血管疾病患者的死亡風(fēng)險分別增加1.4%〔95%CI（0.9%，1.9%）〕、0.5%〔95%CI（0.3%，0.7%）〕［40］。另一項薈萃分析顯示，相比歐洲和北美洲，在大氣污染程度較嚴(yán)重的亞洲國家，大氣污染造成的腦卒中患者住院或死亡風(fēng)險更高［41］。

很顯然，不同地區(qū)、季節(jié)的大氣污染物暴露水平是不同的，從而導(dǎo)致大氣污染對腦卒中的影響在不同地區(qū)、季節(jié)的呈現(xiàn)也有所不同。加拿大埃德蒙頓的一項研究顯示，在當(dāng)?shù)?～9月的溫暖季節(jié)，大氣污染明顯增加了缺血性腦卒中患者的入院風(fēng)險［29］。與此相反，在我國武漢，在大氣污染水平超出溫暖季節(jié)50%的寒冷季節(jié)（即當(dāng)年10月到來年3月），大氣污染導(dǎo)致當(dāng)?shù)啬X卒中患者的入院風(fēng)險明顯增加［42］。盡管這2項研究采取的均是時間分層病例交叉設(shè)計，理論上能從設(shè)計上克服長期時間趨勢、季節(jié)性以及工作日帶來的潛在混雜作用，但從研究結(jié)果來看，大氣污染對腦卒中的影響的確受到地區(qū)或氣候的影響。

5 大氣污染對人群腦卒中負(fù)擔(dān)的歸因研究

盡管大氣污染暴露與腦卒中呈弱關(guān)聯(lián)［19-36，39-42］，但由于大氣污染個體暴露無處不在，大氣污染造成的人群腦卒中傷殘、死亡負(fù)擔(dān)歸因危險并不小。在2015年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中，全球因腦卒中死亡的人數(shù)約為630萬，因腦卒中損失1.2億傷殘調(diào)整生命年（DALY）［43］。在包括中國在內(nèi)的東亞人群中，在17個影響全球腦卒中負(fù)擔(dān)的可控危險因素中PM2.5列第5位［44］。按疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)DALY估算，全球腦卒中負(fù)擔(dān)歸因于暴露于大氣環(huán)境中PM2.5的比例占16.9%，并且這個比例在低、中收入國家較高收入國家更高，為18.4%［44］。人群歸因分析表明，全球21%腦卒中患者的死亡歸因于大氣污染［45］；在我國，每年死于腦卒中的患者達(dá)110多萬［2］；按此推算，我國每年至少有23.5萬腦卒中患者的死亡歸因于大氣污染。然而一項薈萃分析表明，基于研究呈現(xiàn)大氣污染與腦卒中患者住院或死亡相關(guān)的RR或OR，即便考慮人群100%暴露，全球人群因腦卒中住院或死亡歸因為8.34%，而亞洲人群為15.35%，均低于全球負(fù)擔(dān)研究結(jié)果［46］。

6 相關(guān)研究流行病學(xué)證據(jù)中存在的問題

大多數(shù)流行病學(xué)研究計算個體大氣污染暴露水平是基于居住當(dāng)?shù)鼗蚋浇O(jiān)測點的大氣污染平均暴露水平的，這與真實的個體大氣污染暴露可能存在差異，從而導(dǎo)致研究中對個體大氣污染暴露水平的誤分。此外，腦卒中患者住院、死亡原因復(fù)雜，且住院、死亡通常發(fā)生在腦卒中發(fā)作后的數(shù)天或數(shù)周甚至更長時間，這也會影響到個體大氣污染暴露估計。人群腦卒中監(jiān)測結(jié)果顯示，至少1/4以上的腦卒中患者在發(fā)病1 d后去醫(yī)院就診［47］，而腦卒中患者的1個月病死率為10%～42%［48］。由入院、死亡歸因信息偏差造成的個體大氣污染暴露水平的誤分，也正好解釋了不同日的大氣污染短期暴露對腦卒中患者住院或死亡影響的差異，如有的研究發(fā)現(xiàn)大氣污染對腦卒中患者的最大影響與入院當(dāng)天暴露相關(guān)［33］，還有的研究發(fā)現(xiàn)其與入院前第3天暴露關(guān)系更密切［36］。目前大多數(shù)大氣污染暴露與腦卒中的關(guān)系研究屬于生態(tài)學(xué)研究范疇，呈現(xiàn)比較弱的關(guān)聯(lián)，且調(diào)查短期暴露效應(yīng)時，多采用時間分層病例交叉設(shè)計，并未調(diào)整高血壓、糖尿病、吸煙、貧窮等已知的傳統(tǒng)危險因素?？紤]到越來越多研究支持大氣污染是腦卒中的環(huán)境影響因素［19-36，39-42］，個體大氣污染暴露水平的誤分可能會低估大氣污染暴露與腦卒中的關(guān)系。

7 證據(jù)對防控腦卒中的指導(dǎo)意義

越來越多的證據(jù)表明，大氣復(fù)合污染會造成全身健康損害，即使在大氣環(huán)境達(dá)標(biāo)的地區(qū)，其同樣會增加與腦血管疾病相關(guān)的發(fā)病、住院、死亡風(fēng)險。為此，減少大氣污染需要各級政府部門出重拳治理，應(yīng)在世界、國家及區(qū)域?qū)用嬷贫ㄖ卫泶髿馕廴镜恼摺Ｌ娲剂?，使用太陽能、風(fēng)能等清潔能源，既可以改善溫室氣體效應(yīng)，又可以降低大氣污染帶來的健康損害。交通管理部門更應(yīng)該制定并執(zhí)行嚴(yán)格的機(jī)動車排放標(biāo)準(zhǔn)。城市規(guī)劃者也應(yīng)考慮將居住區(qū)遠(yuǎn)離發(fā)電廠和交通繁忙路段。在國家和區(qū)域?qū)用?，?yīng)建立大氣污染預(yù)警機(jī)制，告知兒童、老年人及心肺疾病患者盡量在空氣質(zhì)量差的時候減少或避免外出活動。發(fā)達(dá)國家或地區(qū)應(yīng)幫助低、中收入國家或地區(qū)，政府部門應(yīng)幫助當(dāng)?shù)鼐用?，使用清潔燃料采暖、做飯。個體應(yīng)認(rèn)識到空氣污染的危害，盡量選乘公共交通工具、騎車或步行，減少機(jī)動車出行。在重度污染的時候，盡量減少外出，必要外出時，也應(yīng)做好個體防護(hù)。結(jié)合現(xiàn)有的臨床實踐，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)結(jié)合現(xiàn)有的大氣污染危害健康的研究證據(jù)，加強(qiáng)對腦卒中及心肺疾病患者院內(nèi)、院外的健康教育，做好霧霾相關(guān)疾病防護(hù)。

8 小結(jié)及展望

總之，大氣污染是影響腦卒中發(fā)病、死亡及住院的新的可控環(huán)境影響因素。區(qū)域受大氣污染影響越大，對人群腦卒中負(fù)擔(dān)、死亡歸因影響越大。未來環(huán)境流行病學(xué)研究需要很好地解決個體大氣污染暴露水平的準(zhǔn)確評估問題，且PM2.5-10對腦卒中的影響和大氣污染及污染物組分對不同亞型的缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、出血性腦卒中、心源性腦卒中、動脈粥樣硬化的影響及腦卒中復(fù)發(fā)的影響尚需更多的研究證實。從群體防病證據(jù)的角度審視，目前尚缺乏人群中防霾防腦卒中相關(guān)意識研究以及干預(yù)性相關(guān)研究的證據(jù)。

本文無利益沖突。

［1］中華人民共和國環(huán)境保護(hù)部.2016中國環(huán)境狀況公報［EB/OL］．（2017-06-05）［2018-03-05］．http：//www.mep.gov.cn/hjzl/zghjzkgb/lnzghjzkgb/201706/P020170605833655914077.pdf.

［2］WANG W，JIANG B，SUN H，et al．Prevalence，incidence，and mortality of stroke in China：results from a Nationwide Population-Based Survey of 480 687 Adults［J］．Circulation，2017，135（8）：759-771．DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025250.

［3］KUMAR P，ROBINS A，VARDOULAKIS S，et al．A review of the characteristics of nanoparticles in the urban atmosphere and the prospects for developing regulatory controls［J］．Atmos Environ，2010，44（39）：5035-5052．DOI：10.1016/j.atmosenv.2010.08.016.

［4］KUMAR P，GURJAR B R，NAGPURE A S，et al．Preliminary estimates of nanoparticle number emissions from road vehicles in megacity Delhi and associated health impacts［J］．Environ Sci Technol，2011，45（13）：5514-5521．DOI：10.1021/es2003183.

［5］PARK E J，ROH J，KANG M S，et al．Biological responses to diesel exhaust particles（DEPs）depend on the physicochemical properties of the DEPs［J］．PLoS One，2011，6（10）：e26749．DOI：10.1371/journal.pone.0026749.

［6］NOGUEIRA J B.Air pollution and cardiovascular disease［J］．Rev Port Cardiol，2009，28（6）：715-733.

［7］LEE K K，MILLER M R，SHAH A S V.Air pollution and stroke［J］．J Stroke，2018，20（1）：2-11．DOI：10.5853/jos.2017.02894.

［8］MILLS N L，T?RNQVIST H，ROBINSON S D，et al．Diesel exhaust inhalation causes vascular dysfunction and impaired endogenous fibrinolysis［J］．Circulation，2005，112（25）：3930-3936．DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.105.588962.

［9］GONG K W，ZHAO W，LI N，et al．Air-pollutant chemicals and oxidized lipids exhibit genome-wide synergistic effects on endothelial cells［J］．Genome Biol，2007，8（7）：R149．DOI：10.1186/gb-2007-8-7-r149.

［10］BRüSKE I，HAMPEL R，BAUMG?RTNER Z，et al．Ambient air pollution and lipoprotein-associated phospholipase A2 in survivors of myocardial infarction［J］．Environ Health Perspect，2011，119（7）：921-926．DOI：10.1289/ehp.1002681.

［11］HACKENBERG S，SCHERZED A，KESSLER M，et al．Silver nanoparticles：evaluation of DNA damage，toxicity and functional impairment in human mesenchymal stem cells［J］．Toxicol Lett，2011，201（1）：27-33．DOI：10.1016/j.toxlet.2010.12.001.

［12］MILLER M R，RAFTIS J B，LANGRISH J P，et al．Inhaled nanoparticles accumulate at sites of vascular disease［J］．ACS Nano，2017，11（5）：4542-4552．DOI：10.1021/acsnano.6b08551.

［13］PIETERS N，PLUSQUIN M，COX B，et al．An epidemiological appraisal of the association between heart rate variability and particulate air pollution：a meta-analysis［J］．Heart，2012，98（15）：1127-1135．DOI：10.1136/heartjnl-2011-301505.

［14］TSUJI H，LARSON M G，VENDITTI F J Jr，et al．Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events.The Framingham Heart Study［J］．Circulation，1996，94（11）：2850-2855.

［15］LA ROVERE M T，PINNA G D，MAESTRI R，et al．Shortterm heart rate variability strongly predicts sudden cardiac death in chronic heart failure patients［J］．Circulation，2003，107（4）：565-570.

［16］WANG T，LANG G D，MORENO-VINASCO L，et al．Particulate matter induces cardiac arrhythmias via dysregulation of carotid body sensitivity and cardiac sodium channels［J］．Am J Respir Cell Mol Biol，2012，46（4）：524-531．DOI：10.1165/rcmb.2011-0213OC.

［17］NADZIEJKO C，F(xiàn)ANG K，NARCISO S，et al．Effect of particulate and gaseous pollutants on spontaneous arrhythmias in aged rats［J］．Inhal Toxicol，2004，16（6/7）：373-380．DOI：10.1080/08958370490439533.

［18］C H U N G J W，B A N G O Y，A H N K，e t a l．A i r pollution is associated with ischemic stroke via cardiogenic embolism［J］．Stroke，2017，48（1）：17-23．DOI：10.1161/STROKEAHA.116.015428.

［19］MILLER K A，SISCOVICK D S，SHEPPARD L，et al．Longterm exposure to air pollution and incidence of cardiovascular events in women［J］．N Engl J Med，2007，356（5）：447-458．DOI：10.1056/NEJMoa054409.

［20］LIPSETT M J，OSTRO B D，REYNOLDS P，et al．Longterm exposure to air pollution and cardiorespiratory disease in the California teachers study cohort［J］．Am J Respir Crit Care Med，2011，184（7）：828-835．DOI：10.1164/rccm.201012-2082OC.

［21］KLOOG I，COULL B A，ZANOBETTI A，et al．Acute and chronic effects of particles on hospital admissions in New-England［J］．PLoS One，2012，7（4）：e34664．DOI：10.1371/journal.pone.0034664.

［22］STAFOGGIA M，CESARONI G，PETERS A，et al．Long-term exposure to ambient air pollution and incidence of cerebrovascular events：results from 11 European cohorts within the ESCAPE project［J］．Environ Health Perspect，2014，122（9）：919-925．DOI：10.1289/ehp.1307301.

［23］ZHANG P，DONG G，SUN B，et al．Long-term exposure to ambient air pollution and mortality due to cardiovascular disease and cerebrovascular disease in Shenyang，China［J］．PLoS One，2011，6（6）：e20827．DOI：10.1371/journal.pone.0020827.

［24］ATKINSON R W，CAREY I M，KENT A J，et al．Long-term exposure to outdoor air pollution and incidence of cardiovascular diseases［J］．Epidemiology，2013，24（1）：44-53．DOI：10.1097/EDE.0b013e318276ccb8.

［25］ANDERSEN Z J，KRISTIANSEN L C，ANDERSEN K K，et al．Stroke and long-term exposure to outdoor air pollution from nitrogen dioxide：a cohort study［J］．Stroke，2012，43（2）：320-325．DOI：10.1161/STROKEAHA.111.629246.

［26］NEWMAN J D，THURSTON G D，CROMAR K，et al．Particulate air pollution and carotid artery stenosis［J］．J Am Coll Cardiol，2015，65（11）：1150-1151．DOI：10.1016/j.jacc.2014.12.052.

［27］DOMINICI F，PENG R D，BELL M L，et al．Fine particulate air pollution and hospital admission for cardiovascular and respiratory diseases［J］．JAMA，2006，295（10）：1127-1134．DOI：10.1001/jama.295.10.1127.

［28］LEIVA G M A，SANTIBA?EZ D A，IBARRA E S，et al．A five-year study of particulate matter（PM2.5）and cerebro?vascular diseases［J］．Environ Pollut，2013，181：1-6．DOI：10.1016/j.envpol.2013.05.057.

［29］VILLENEUVE P J，JOHNSON J Y，PASICHNYK D，et al．Short-term effects of ambient air pollution on stroke：who is most vulnerable?［J］．Sci Total Environ，2012，430：193-201．DOI：10.1016/j.scitotenv.2012.05.002.

［30］WELLENIUS G A，BURGER M R，COULL B A，et al．Ambient air pollution and the risk of acute ischemic stroke［J］．Arch Intern Med，2012，172（3）：229-234．DOI：10.1001/archinternmed.2011.732.

［31］LISABETH L D，ESCOBAR J D，DVONCH J T，et al．Ambient air pollution and risk for ischemic stroke and transient ischemic attack［J］．Ann Neurol，2008，64（1）：53-59．DOI：10.1002/ana.21403.

［32］ANDERSEN Z J，OLSEN T S，ANDERSEN K K，et al．Association between short-term exposure to ultrafine particles and hospital admissions for stroke in Copenhagen，Denmark［J］．Eur Heart J，2010，31（16）：2034-2040．DOI：10.1093/eurheartj/ehq188.

［33］MATSUO R，MICHIKAWA T，UEDA K，et al．Shortterm exposure to fine particulate matter and risk of ischemic stroke［J］．Stroke，2016，47（12）：3032-3034．DOI：10.1161/STROKEAHA.116.015303.

［34］LIU H，TIAN Y，XU Y，et al．Ambient particulate matter concentrations and hospitalization for stroke in 26 Chinese cities：a case-crossover study［J］．Stroke，2017，48（8）：2052-2059．DOI：10.1161/STROKEAHA.116.016482.

［35］HUANG F，LUO Y，GUO Y，et al．Particulate matter and hospital admissions for stroke in Beijing，China：modification effects by ambient temperature［J］．J Am Heart Assoc，2016，5（7）：e003437．DOI：10.1161/JAHA.116.003437.

［36］LIN H，TAO J，DU Y，et al．Differentiating the effects of characteristics of PM pollution on mortality from ischemic and hemorrhagic strokes［J］．Int J Hyg Environ Health，2016，219（2）：204-211．DOI：10.1016/j.ijheh.2015.11.002.

［37］CHAN C C，CHUANG K J，CHIEN L C，et al．Urban air pollution and emergency admissions for cerebrovascular diseases in Taipei，Taiwan［J］．Eur Heart J，2006，27（10）：1238-1244．DOI：10.1093/eurheartj/ehi835.

［38］O'DONNELL M J，F(xiàn)ANG J，MITTLEMAN M A，et al．Fine particulate air pollution（PM2.5）and the risk of acute ischemic stroke［J］．Epidemiology，2011，22（3）：422-431．DOI：10.1097/EDE.0b013e3182126580.

［39］SHAH A S，LEE K K，MCALLISTER D A，et al．Short term exposure to air pollution and stroke：systematic review and metaanalysis［J］．BMJ，2015，350：h1295．DOI：10.1136/bmj.h1295.

［40］WANG Y，ELIOT M N，WELLENIUS G A.Short-term changes in ambient particulate matter and risk of stroke：a systematic review and meta-analysis［J］．J Am Heart Assoc，2014，3（4）：e000983．DOI：10.1161/JAHA.114.000983.

［41］YANG W S，WANG X，DENG Q，et al．An evidence-based appraisal of global association between air pollution and risk of stroke［J］．Int J Cardiol，2014，175（2）：307-313．DOI：10.1016/j.ijcard.2014.05.044.

［42］XIANG H，MERTZ K J，ARENA V C，et al．Estimation of shortterm effects of air pollution stroke hospital admissions in Wuhan，China［J］．PLoS One，2013，8（4）：e61168．DOI：10.1371/journal.pone.0061168.

［43］GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group.Global，regional，and national burden of neurological disorders during 1990—2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015［J］．Lancet Neurol，2017，16（11）：877-897．DOI：10.1016/S1474-4422（17）30299-5.

［44］FEIGIN V L，ROTH G A，NAGHAVI M，et al．Global burden of stroke and risk factors in 188 countries，during 1990—2013：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013［J］．Lancet Neurol，2016，15（9）：913-924．DOI：10.1016/S1474-4422（16）30073-4.

［45］GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators.Global，regional，and national life expectancy，all-cause mor-tality，and cause-specific mortality for 249 causes of death，1980—2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015［J］．Lancet，2016，388（10053）：1459-1544．DOI：10.1016/S0140-6736（16）31012-1.

［46］YANG W S，WANG X，DENG Q，et al．An evidence-based appraisal of global association between air pollution and risk of stroke［J］．Int J Cardiol，2014，175（2）：307-313．DOI：10.1016/j.ijcard.2014.05.044.

［47］JIANG B，RU X，SUN H，et al．Pre-hospital delay and its associated factors in first-ever stroke registered in communities from three cities in China［J］．Sci Rep，2016，6：29795．DOI：10.1038/srep29795.

［48］ZHAO D，LIU J，WANG W，et al．Epidemiological transition of stroke in China：twenty-one–year observational study from the Sino-MONICA-Beijing Project［J］．Stroke，2008，39（6）：1668-1674．DOI：10.1161/STROKEAHA.107.502807.