2018年AACE/ACE《2型糖尿病綜合管理策略》更新與解讀

李舍予

糖尿病作為世界范圍內(nèi)重要的慢性非傳染性疾病，受到社會各界的廣泛關(guān)注。隨著研究成果的不斷發(fā)表，糖尿病領(lǐng)域的知識積累非常迅速，而相關(guān)指南更新也相對其他領(lǐng)域更快。2018年1月，美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）/美國內(nèi)分泌學會（ACE）發(fā)布了新一版的《2型糖尿病綜合管理策略》（以下簡稱《管理策略》）［1］。AACE/ACE作為由美國內(nèi)分泌、糖尿病領(lǐng)域臨床醫(yī)生組成的學術(shù)團體，每年發(fā)布的《管理策略》與臨床實踐高度契合，可執(zhí)行性強，深受美國乃至海外臨床醫(yī)生的推崇。與此同時，AACE/ACE關(guān)于糖尿病等代謝疾病的臨床實踐指南又以“激進”和“超前”著稱。雖然AACE/ACE《管理策略》主要是針對美國臨床醫(yī)生撰寫，但其中很多思路非常值得我國醫(yī)務(wù)工作者參考。為此，本文就2018年版《管理策略》的糖尿病診療思路及更新做簡要介紹和解讀。

1 更新要點

2018年版《管理策略》與2017年版［2］相比更新內(nèi)容較少，其中糖尿病管理原則從2017年的14條簡化為2018年的10條，其他調(diào)整內(nèi)容主要基于近期發(fā)表的大型臨床試驗和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）一些最新的重要聲明，內(nèi)容則集中于藥物安全性領(lǐng)域。

2 糖尿病管理原則

糖尿病管理原則是AACE/ACE《管理策略》的重中之重。在經(jīng)歷了幾年的不斷增補后，2018年版《管理策略》將原有條目綜合簡化為10條，部分保留條目的表達也做出了一些語言上的調(diào)整。這10條原則包括：（1）生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)（貫穿始終）；（2）避免低血糖；（3）避免體重增加；（4）個體化血糖目標；（5）在安全可及的前提下將糖化血紅蛋白（HbA1c）降至6.5%以下或盡可能使其處于參考范圍；（6）治療方案選擇應(yīng)考慮到患者起始HbA1c、糖尿病病程和肥胖狀態(tài)；（7）治療方案選擇應(yīng)考慮到改善患者的心臟、腦、腎臟狀態(tài)；（8）務(wù)必同時治療合并癥；（9）盡快達標（達標之前隨訪間隔不超過3個月）；（10）治療方案選擇應(yīng)考慮到方案的簡單易用性和患者的承受能力。相對2017年版《管理策略》，2018年版《管理策略》條目內(nèi)容更為精練，部分原有條目被合并重組，且在原有基礎(chǔ)上新增了第5、7、9個條目。

值得一提的是，既往版本AACE/ACE《管理策略》關(guān)于成本和方案簡化程度的大段描述被合并成為第10條原則，但這個調(diào)整并不意味著這兩個方面內(nèi)容不重要。其中方案的簡單易用性更強調(diào)從患者的角度考慮這個方案的可行性，例如如果口服藥物可以使血糖達標，注射胰島素的方案就因為相對復(fù)雜而不作為首選了；同理，如果單藥治療能夠達標，也就沒必要兩藥聯(lián)用了。承受能力則包括經(jīng)濟、生活自理、認知能力、自控能力等多個方面的承受能力，而不僅是經(jīng)濟一方面。如醫(yī)生在開具胰島素時除了要考慮直接花費即胰島素注射液的費用，還需要考慮間接花費，如針頭等注射用品的費用、多次血糖測量所消耗的血糖試紙的費用、前往診所調(diào)整胰島素所需的時間成本等，甚至還需要考慮對患者視覺、觸覺、運動、認知、記憶力等基本功能的要求，如對于老年獨居的糖尿病患者，處方胰島素很可能由于注射方法不當帶來致命性的低血糖。而且單純用花費概括這些考量，容易引起臨床醫(yī)生的誤解和忽視。此外，2018年版《管理策略》仍然著重強調(diào)體重和低血糖風險。

這10條糖尿病管理原則事實上正是2018年版《管理策略》的精華所在。這些原則也要求臨床醫(yī)生，特別是全科醫(yī)生，在臨床診療中除了關(guān)注患者血糖外，還應(yīng)同時注意詢問患者的家庭生活狀態(tài)（如是否獨居），評估其認知功能（如是否有能力遵醫(yī)囑用藥）、醫(yī)保情況（如是否有醫(yī)保可以幫助承擔部分醫(yī)藥費用）等，并根據(jù)這些背景信息，結(jié)合疾病情況，綜合制定適合患者的治療策略。必要時可能需根據(jù)患者的非醫(yī)學背景，適當調(diào)高或調(diào)低血糖控制目標和監(jiān)測頻率等。

3 生活方式干預(yù)

2018年版《管理策略》一如既往地重視2型糖尿病患者的生活管理，其中不少理念特別值得我國臨床工作者學習。

3.1 營養(yǎng)管理 營養(yǎng)管理在2型糖尿病患者的生活方式干預(yù)中一向被排在首位。2018年版《管理策略》明確指出，所有2型糖尿病患者首選以富含多不飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸的植物食品為主，限制飽和脂肪酸的攝入，并避免攝入反式脂肪酸。熱卡攝入與體重緊密掛鉤，對于超重和肥胖的患者需要進一步限制熱量攝入以達到體重降低5%～10%的目標。同時2018年版《管理策略》還特別強調(diào)結(jié)構(gòu)化飲食指導(dǎo)和飲食替代項目的重要性。當然，這一推薦是基于美國豐富的營養(yǎng)師、護士和社工資源的背景。在我國，特別是在基層，相關(guān)工作常需要臨床醫(yī)生親自承擔，這要求在我國現(xiàn)有社會福利體制下，全科醫(yī)生在面對糖尿病患者時，可能需要承擔營養(yǎng)師和健康教育護士的職責，必要時還需主動聯(lián)系社區(qū)患者，以了解其對治療方案的依從性和反饋。

3.2 體育鍛煉 2018年版《管理策略》再次強調(diào)有氧運動和力量訓練在體育鍛煉中各自不同的重要性，并將目標定位在改善血糖和血脂、控制血壓、減少跌倒和骨折、提高運動功能和自我生活體驗等多個維度。其中，計步器等可穿戴設(shè)備雖然在某些研究中被質(zhì)疑其有效性［3］，但仍被推薦在2型糖尿病患者中應(yīng)用。這里值得我國全科醫(yī)生注意的是，運動指導(dǎo)并非讓患者“多活動”一句話那么簡單，糖尿病患者的運動治療建議需要系統(tǒng)化，至少需要綜合評估風險，因為運動治療對患者的獲益是多方面的，也是長期的。運動安全應(yīng)被放在首要位置，針對合并骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松高?；颊?，運動應(yīng)更為輕柔，而針對合并骨關(guān)節(jié)炎的患者，應(yīng)避免其在運動中的疼痛；同時，在推薦運動處方時，務(wù)必結(jié)合患者自身的興趣，在其自身興趣的基礎(chǔ)上調(diào)整運動處方能使患者獲得更好的生活體驗。相反，千篇一律的“慢跑和快走”的建議是不可取，甚至是危險的。

3.3 睡眠 2018年版《管理策略》推薦所有2型糖尿病患者每晚保持約7 h的睡眠，這與近年來的研究結(jié)果高度一致［4］。睡眠時間不足可能增加體重及其他心血管疾病風險。2型糖尿病患者白天打盹的癥狀被再次強調(diào)，并被作為睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）篩查的重要指征。事實上，所有2型糖尿病患者應(yīng)定期被詢問是否有該癥狀。

3.4 行為支持 2018年版《管理策略》中的行為支持主要指結(jié)構(gòu)化減重與鍛煉項目、社會支持、情緒管理、戒煙限酒等。而與美國相比，我國相關(guān)醫(yī)療社會資源相對欠缺，但仍應(yīng)鼓勵患者加入一些正規(guī)的病友會等社會團體。

3.5 戒煙 戒煙實際上也在行為支持的范圍內(nèi)，而2018年版《管理策略》將其單獨列出，也提示其重要性。

4 體重管理

延續(xù)2017年版《管理策略》，2018年版《管理策略》沿用2016年《AACE/ACE肥胖醫(yī)學治療臨床指南》［5］對肥胖的分級，并強調(diào)肥胖并發(fā)癥評估在肥胖治療中的決定意義——肥胖不再以體質(zhì)指數(shù)（BMI）作為唯一診斷標準，而是在診斷的同時參考肥胖并發(fā)癥及心血管疾病風險，并據(jù)此指導(dǎo)治療方案。2018年版《管理策略》對體重管理尤為重視，并貫穿于整個診斷、治療體系中。臨床醫(yī)生在開具降糖藥物處方時應(yīng)時刻警醒其對體重的影響；降糖療效相當時，若某一藥物具有減重效果，則應(yīng)優(yōu)先使用。2018年版《管理策略》指出，肥胖的治療以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)，糖尿病患者BMI達27 kg/m2或以上即考慮藥物減重治療。但相對美國有8種FDA已批準的減重藥物而言，我國僅奧利司他被國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準用于減重。2018年版《管理策略》指出，糖尿病患者BMI達35 kg/m2或以上即可考慮減重手術(shù)。而2014年中國醫(yī)師協(xié)會肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會制定的指南則將2型糖尿病可考慮減重手術(shù)的BMI范圍放寬到27.5 kg/m2或以上［6］。

5 血糖控制目標

2018年版《管理策略》仍然堅持將HbA1c控制目標定為6.5%以下，這一目標在全球現(xiàn)行各大臨床指南中最為嚴格，如美國醫(yī)師學會（ACP）最新（2018年3月）發(fā)布的《非妊娠2型糖尿病HbA1c控制目標和藥物治療指南》［7］明確建議絕大多數(shù)2型糖尿病患者的HbA1c應(yīng)控制在7%～8%。事實上，這與2018年版《管理策略》中規(guī)定的控制目標本質(zhì)上并不沖突，因為HbA1c≤6.5%的目標是有非常嚴格的前提條件的——僅新診斷、無有臨床意義的心血管疾病、無顯著低血糖風險且預(yù)期生存較長的2型糖尿病患者才適合這一目標；而一旦患者曾出現(xiàn)嚴重低血糖、預(yù)期生存期較短、糖尿病病程長、伴晚期腎臟病、伴糖尿病大血管并發(fā)癥或伴有其他嚴重合并癥等情況，均應(yīng)將HbA1c目標值放寬到6.5%以上，但對于大多數(shù)患者其HbA1c目標值不應(yīng)超過8.0%。這些目標值被放寬的患者在臨床實踐中是最多見的，相反采用6.5%目標值的患者在臨床上并不常遇到。根據(jù)《管理策略》的推薦，臨床上大多數(shù)患者事實上也會采用8.0%的HbA1c控制目標。因此，2018年版《管理策略》強調(diào)的事實上是在無風險的前提下將HbA1c降到盡可能低，而當存在降糖風險時，則應(yīng)綜合考慮風險獲益。

6 糖尿病的藥物治療

2018年版《管理策略》對藥品推薦的更新較少，主要集中于藥物安全性問題，包括取消了胰島素促泌劑（包括磺脲類藥物和格列奈類藥物）的“心力衰竭風險增加”的警告，而增加了“潛在動脈硬化性心腦血管疾病（ASCVD）風險增加”的提醒。對“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑坎格列凈骨折風險”的警告也改為“所有SGLT2抑制劑輕度骨折風險”的提醒。而對胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和SGLT2抑制劑的心血管疾病風險評估是以FDA對利拉魯肽、恩格列凈和坎格列凈的心血管獲益的審批為依據(jù)的。而SGLT2抑制劑的酮癥酸中毒風險也由警告降為提醒。

治療策略仍采用基于HbA1c水平的分級起始藥物治療，當HbA1c為6.5%～7.5%時啟動單藥治療，7.5%～9.0%時直接啟用兩藥聯(lián)合治療或加用基礎(chǔ)胰島素，而當HbA1c＞9.0%時，則根據(jù)有無“三多一少”的典型糖尿病臨床癥狀選擇二聯(lián)、三聯(lián)或胰島素強化治療。與美國糖尿病學會（ADA）頒布的《糖尿病治療標準》［8］和我國糖尿病指南［9］不同，2018年版《管理策略》更強調(diào)較低的低血糖風險、體重和額外心血管獲益。2018年版《管理策略》沿用2016年修正的診療流程，除了肯定二甲雙胍的中心治療地位外，更傾向于使用具有降低體重和心血管獲益的新藥，即GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑，而對于具有低血糖風險的磺脲類藥物等胰島素促泌劑則建議謹慎使用。這些決策也是站在醫(yī)生和醫(yī)療的角度，結(jié)合美國的經(jīng)濟醫(yī)療實力推薦的，因此藥品價格本身在該系列指南中被考慮得相對較少。

2018年版《管理策略》特別強調(diào)了基礎(chǔ)胰島素和基礎(chǔ)-餐時胰島素強化治療?；A(chǔ)胰島素根據(jù)HbA1c或空腹血糖進行調(diào)整，在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上加用餐時胰島素則可以從吃得最多的一餐加起，或三餐均加用餐時胰島素。關(guān)于胰島素種類推薦，AACE/ACE特別強調(diào)了新型胰島素甘精胰島素U300和德谷胰島素在療效和安全性上的優(yōu)勢。

7 ASCVD的綜合管理

7.1 血壓管理 2018年版《管理策略》采用了較為嚴格的血壓控制目標，即希望大多數(shù)2型糖尿病患者的血壓在130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下，對于少數(shù)治療相關(guān)不良反應(yīng)風險小的患者甚至可以考慮120/80 mm Hg的血壓目標。當然，這個推薦是建立在保證患者安全的前提下的，任何將血壓控制到更低水平所帶來的額外風險均是不接受的。此外，AACE/ACE仍因考慮到血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）在腎臟與眼底的額外獲益而推薦其為2型糖尿病患者的首選降壓藥物。

7.2 血脂管理 2018年版《管理策略》沿用了AACE/ACE在2017年頒布的心血管危險因素分層和血脂控制目標［10］，即根據(jù)ASCVD 10年風險將2型糖尿病患者分為ASCVD很高危和ASCVD極危。根據(jù)AACE的ASCVD風險分層，由于2型糖尿病是ASCVD的等位癥，因此所有2型糖尿病患者至少為ASCVD很高危，其低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）控制目標為1.8 mmol/L（70 mg/dl），而已發(fā)生ASCVD的2型糖尿病患者則為ASCVD極危，其LDL-C控制目標為1.4 mmol/L（55 mg/dl）以下。該血脂控制目標在全球最為嚴格，AACE也因此飽受爭議。AACE制訂該推薦，一方面是由于對“膽固醇原則（LDL principle）”［11］的堅信，另一方面也是由于美國除了他汀類藥物外，還有很多降低LDL-C的藥物，如依折麥布和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑。其中依折麥布在我國上市不久，其在中國人群中的獲益證據(jù)尚不充分。雖然近年來國外大量大型臨床試驗支持PCSK9抑制劑的強力降脂作用和心血管獲益［12-13］，但我國尚無PCSK9抑制劑上市。同時考慮到我國民眾對降脂藥物的接受程度和糖尿病患者血脂控制現(xiàn)狀，如此嚴格的血脂控制目標不論是否能夠為我國糖尿病患者帶來額外心血管獲益，均很難適應(yīng)我國國情和大多數(shù)基層患者，甚至不合理的解讀還可能造成患者的依從性下降。

8 小結(jié)

對于全科醫(yī)生而言，糖尿病的治療要以減少各類并發(fā)癥為首要目的。因此，“只見血糖，不見其他”的做法是早已被廢棄的。盡管2018年版《管理策略》對抗血小板治療的推薦較為有限，對于所有糖尿病患者，血脂、血壓及心血管二級預(yù)防的治療相比降糖治療而言同等重要甚至更為重要。即使不合并血脂、血壓異常的患者，定期的血壓、血脂監(jiān)測以及必要的健康教育也是現(xiàn)階段全科醫(yī)生需要高度重視的。

2018年版《管理策略》一如既往地強調(diào)了AACE/ACE對具有醫(yī)療優(yōu)勢的新技術(shù)、新藥物的推崇。但我國全科醫(yī)生務(wù)必要看到AACE/ACE在這些“激進”建議之后均附有非常嚴格而謹慎的前提條件，即事實上其只會被用于少數(shù)可能因此獲益的患者，這才是AACE/ACE真正的個體化治療。與此同時，我國全科醫(yī)生在解讀2018年版《管理策略》時，也應(yīng)該時刻記得AACE/ACE是美國為了其醫(yī)生、患者服務(wù)的學術(shù)團體，其建議是基于美國國情，而不是中國，因此其建議更多的是參考，而不是執(zhí)行標準。兼聽則明，盡信則不如無。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自己的執(zhí)業(yè)地點，結(jié)合自己患者的實際情況，做出自己的臨床判斷。

本文無利益沖突。

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