血流動力學(xué)相關(guān)心腎綜合征的治療進(jìn)展

孫桂江 綜 述，姜埃利 審 校

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎臟病血液凈化科，天津 300211）

心腎綜合征（cardiorenalsyndrome，CRS）最早在1951年由Ledoux提出，主要指心臟衰竭導(dǎo)致腎臟損害的病變。2008年Ronco等提出了CRS的新定義，即心腎功能在病理生理上的紊亂，其中一個(gè)器官的急性或慢性病變可導(dǎo)致另一器官的急性或慢性病變。2010年改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）和急性透析質(zhì)量指導(dǎo)組（ADQI）發(fā)表專家共識，明確將CRS定義為心臟和腎臟其中一個(gè)器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征。通常，心腎綜合征是從低心排出量綜合征這個(gè)血流動力學(xué)角度來解釋，而事實(shí)上，心腎之間更復(fù)雜的雙向因果關(guān)系涉及生理、生化、結(jié)構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌等一系列系統(tǒng)的異常[1-2]。本文通過明確新CRS分類內(nèi)含的病理生理學(xué)概念，確定治療目標(biāo)和策略，從而提出對于失代償性心力衰竭可能的治療靶點(diǎn)[3]。

1CRS分類

傳統(tǒng)觀點(diǎn)將CRS分為5個(gè)亞型[4]。I型指急性心功能不全，如急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure,ADHF)導(dǎo)致的急性腎損傷（acute kidney injury,AKI)；II型為慢性心功能不全導(dǎo)致的慢性腎功能不全；Ⅲ型指急性腎功能惡化導(dǎo)致的急性心功能不全；Ⅳ型為慢性腎臟病導(dǎo)致的心功能不全；V型指全身系統(tǒng)性疾?。ㄈ鐢⊙Y、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淀粉樣變、血管炎等）導(dǎo)致心腎功能同時(shí)異常。這種臨床分型主要從受損器官(心臟或腎臟)和發(fā)病時(shí)間而出發(fā)，但沒有考慮內(nèi)在的病理生理學(xué)機(jī)制。因此，從臨床應(yīng)用性角度來看，應(yīng)該考慮建立一個(gè)更為實(shí)用的分類系統(tǒng)。最近由Hatamizadeh提出CRS的新分類系統(tǒng)在臨床評估中更強(qiáng)調(diào)病理生理因素，新系統(tǒng)CRS被分為7類：（1）血流動力學(xué)，（2）尿毒癥，（3）血管，（4）神經(jīng)體液，（5）貧血和/或鐵代謝相關(guān)，（6）礦物質(zhì)代謝相關(guān)，（7）蛋白熱能消耗相關(guān)的CRS。這一分類系統(tǒng)能更好地認(rèn)識病因，從而提供了一個(gè)最佳的治療時(shí)機(jī)和方法。在血流動力學(xué)相關(guān)的CRS中，最初的治療策略應(yīng)該關(guān)注血流動力學(xué)異常,包括容量超負(fù)荷的糾正和血管舒張，必要時(shí)可短期應(yīng)用正性肌力藥物。除此之外，新的分類系統(tǒng)還可以識別其他潛在目標(biāo),如冠狀或腎動脈疾病（血管相關(guān)的CRS）和神經(jīng)體液的幾條途徑包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），抗利尿激素和交感神經(jīng)系統(tǒng)（神經(jīng)體液相關(guān)的CRS）[5]。最初神經(jīng)體液的變化從生理角度是一個(gè)代償機(jī)制，但是達(dá)到一定程度，會促進(jìn)惡性循環(huán)，損害機(jī)體。貧血是心衰患者重要的預(yù)測因子，鐵代謝紊亂在慢性腎病患者和（或）心衰（貧血和/或鐵代謝相關(guān)CRS）患者中也很常見[6]。事實(shí)上，補(bǔ)充鐵劑對于有癥狀的心力衰竭患者可以改善癥狀，減少其住院率，對于CKD患者療效更明顯[7]。對于終末期腎病患者，高磷血癥和高鈣血癥可誘導(dǎo)動脈中層鈣化和動脈僵硬度增加，顯著提高纖維母細(xì)胞生長因子23（FGF23），可能導(dǎo)致左心室肥大和增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)（礦物質(zhì)代謝相關(guān)CRS）[8]。最后，慢性腎病和（或）心力衰竭患者多種營養(yǎng)和分解代謝的改變，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)能量消耗，是發(fā)病率和死亡率的危險(xiǎn)因素。

2 治療策略

2.1 正性肌力藥物 正性肌力藥物增加心臟收縮性，但對ADHF患者安全性較差，不推薦常規(guī)使用[9]。對于伴低心輸出量的失代償性心力衰竭患者，仍推薦短期應(yīng)用正性肌力藥物，尤其靜脈輸注多巴酚丁胺；這種干預(yù)可以改善和維持伴有嚴(yán)重收縮功能障礙或癥狀性低血壓的ADHF患者的系統(tǒng)灌注和器官功能。

2.1.1 多巴胺 多巴胺是一種內(nèi)源性中樞神經(jīng)遞質(zhì)，對α和β腎上腺素受體以及多巴胺受體的興奮程度呈明顯劑量依賴性。多巴胺5～10 μg/(kg·min)劑量范圍通過增加休克容積以及心率的變化從而增加心輸出量；在 5～10 μg/(kg·min)劑量范圍，還通過刺激腎臟多巴胺D1和D2受體增加腎血流量，促進(jìn)尿鈉排泄。

先前的RCT研究建議低劑量多巴胺對于失代償性心力衰竭和伴射血分?jǐn)?shù)下降的患者可增加利尿，保護(hù)腎臟。在DAD-HF試驗(yàn)中，聯(lián)合低劑量使用呋喃苯胺酸（5 mg/h）和多巴胺[5μg/（kg·min）]，與大劑量使用呋喃苯胺酸（20 mg/h）相比較，治療8 h對利尿及減輕充血效應(yīng)相同，但聯(lián)合治療對于腎功能惡化發(fā)生頻率更低[10]。此外，以基線血漿胱抑素C的變化和尿量的累計(jì)為主要終點(diǎn)進(jìn)行評估，低劑量多巴胺治療顯示沒有明顯的腎臟保護(hù)作用[11]。

2.1.2 左西孟旦 左西孟旦，一種鈣增敏劑，同時(shí)具有正性肌力和血管舒張作用。一些臨床試驗(yàn)及Meta分析已經(jīng)報(bào)道其對于ADHF患者的臨床療效，包括改善心臟功能，快速緩解癥狀，減少住院時(shí)間，提高的生存治療[12-13]。它還與其他正性肌力藥物一樣增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率[14]。與多巴酚丁胺相比，左西孟旦可以更快速的改善血流動力學(xué)性能和降低B型利鈉肽，雖然一些試驗(yàn)還顯示其生存獲益，但在最近的大型跨國試驗(yàn)中未得到證實(shí)。然而，左西孟旦可能比多巴酚丁胺治療ADHF之前即有病史或已經(jīng)使用β受體阻滯劑的ADHF患者更有益[15]。其副作用包括低血壓和心律失常，可能會增加低收縮壓患者的死亡率。

2．2 袢利尿劑 袢利尿劑在亨利氏環(huán)髓袢升支粗段通過抑制頂端Na+-k+-2 cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)體減少鈉和氯重吸收，導(dǎo)致高達(dá)20%～25%的過濾后的鈉在最大劑量的排泄。鑒于這些藥物可以增加中心靜脈壓和腹內(nèi)壓[16]，而對于伴有血流動力學(xué)相關(guān)的CRS的ADHF患者糾正容量負(fù)荷尤為重要，因此它們已經(jīng)成為ADHF的一線治療藥物。

2.2.1 間斷靜注 呋塞米是最常用的短效袢利尿劑，促進(jìn)尿鈉排泄超過6 h。然而在正常受試者,其尿鈉排泄量下降至非常低的水平。鈉的排泄減少是由于血容量不足，從而激活RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)。對于ADHF患者低頻率靜脈注射大劑量袢利尿劑，由于脈沖式利尿劑的作用超過血漿的再充盈，從而減少凈鈉排泄，可能導(dǎo)致一過性容量不足和低血壓。此外，呋塞米作為袢利尿劑，通過調(diào)節(jié)Na+-k+-2 cl-轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體從腎小管管腔側(cè)發(fā)揮作用，因此可能需要更高的累積劑量超過腎小球?qū)η粌?nèi)呋塞米濾過的閾值。

2.2.2 持續(xù)給藥 連續(xù)靜脈應(yīng)用袢利尿劑，是單次快速靜脈注射的一種替代治療，隨著時(shí)間的推移，可能引起更大的和更持續(xù)的利尿，允許去除更多穩(wěn)態(tài)液體。此外，高劑量的袢利尿劑副作用之一是聽力損失或耳鳴，連續(xù)給藥比單次快速靜脈注射發(fā)生副作用概率要低。

利尿劑優(yōu)化策略評估（Diuretic optimization strategy evaluation,DOSE）試驗(yàn)同時(shí)評估ADHF患者連續(xù)性（與每12 h彈丸注射相比）和大劑量（與低劑量對比）使用呋塞米的治療效果[17]。大劑量被定義為相當(dāng)于各自以前病人口服劑量的2.5倍，但允許48 h進(jìn)行劑量調(diào)整。與連續(xù)性靜脈給藥相比，彈丸注射（單次快速給藥）方案在72 h治療中需要更高的呋塞米總劑量，才能導(dǎo)致相似的利尿作用和臨床結(jié)果。最近還有兩項(xiàng)關(guān)于持續(xù)性輸注和彈丸注射呋塞米療效比較的小型RCT研究，其中一項(xiàng)研究顯示：持續(xù)輸注可以誘導(dǎo)更強(qiáng)的利尿，但腎功能隨之會發(fā)生惡化，并有較高的再住院率和低于6個(gè)月的生存率[18]。

2.3 通過腎替代治療清除液體

2.3.1 超濾 超濾被用在由于急性失代償性心力衰竭及腎臟損傷導(dǎo)致利尿劑抵抗容量超負(fù)荷的患者身上。與利尿劑藥物治療相比，血漿穿過半透膜，利用對流(通過血液濾過)或彌散(通過透析反向滲透)將可調(diào)等滲液體清除，從而維持電解質(zhì)水平。

有RCT研究提示，ADHF患者均表現(xiàn)出輕度腎臟功能障礙（基線平均血肌酐水平：1.5～2.0 mg/dL）。比較“正?！被颉皹?biāo)準(zhǔn)”療法,液體清除量較大，其超濾達(dá)到500 mL/h，在治療48 h時(shí)患者心衰癥狀及呼吸困難明顯改善，減少了心衰患者的再住院率，組間血清肌酐水平無顯著性差異。相比之下，在CARRESS-HF研究中，比較持續(xù)性充血和腎功能惡化的患者進(jìn)行緩慢的連續(xù)超濾和階梯性藥物治療，在液體和體質(zhì)量下降方面兩組之間相似，96 h超濾組經(jīng)歷了一個(gè)更高的血清肌酐水平和更多不良事件[19]。與之相反，充血性心力衰竭連續(xù)超濾（Cuore）試驗(yàn)表明，將接受超濾作為一線治療而不是作為搶救治療的患者，1年內(nèi)出現(xiàn)腎功能惡化程度較輕，再住院率更低，與接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者相比出院后體質(zhì)量下降程度相似[20]。

由于不良事件和RAAS激活的風(fēng)險(xiǎn)[21]，現(xiàn)有的證據(jù)似乎并不支持ADHF或CRS患者實(shí)施機(jī)械性液體清除方案，而是準(zhǔn)確估計(jì)預(yù)期尿量及相應(yīng)的藥物治療。與2013 ACCF/AHA心力衰竭指南聲明一致[9]。

2.3.2 透析 KDIGO臨床實(shí)踐指南規(guī)定在AKI進(jìn)展期，應(yīng)開始透析來治療或預(yù)防危及生命的尿毒癥癥狀、高鉀血癥和嚴(yán)重的代謝性酸中毒以及液體超負(fù)荷。更廣泛的臨床背景不是考慮單一的尿素和肌酐值，而應(yīng)在決策中考慮存在的透析條件改變和實(shí)驗(yàn)檢查的趨勢。

最初應(yīng)用腹膜透析是為了能夠緩慢的清除液體，但是到目前為止沒有確切數(shù)據(jù)顯示腹膜透析或血液透析（HD）可以增加伴AKI危重患者整體或遠(yuǎn)期生存率。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧闡述了連續(xù)性腎替代治療與急性腎損傷存活患者進(jìn)展至終末期腎臟疾病的比例降低有很大關(guān)聯(lián)[22]。因?yàn)檫B續(xù)性治療可以更緩慢清除溶質(zhì)及液體，減少治療期間全身性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致體液更均勻分布[23]，所以RRT用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者例如急性失代償性心力衰竭患者治療，可能產(chǎn)生更好的臨床結(jié)果。一項(xiàng)回顧性研究觀察急性腎損傷的危重患者最初腎替代治療后存活3個(gè)月時(shí)，發(fā)現(xiàn)接受連續(xù)性治療者其進(jìn)展至終末期腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)比間歇性血液透析更低[24]。此外，連續(xù)性治療與進(jìn)展至終末期腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)較低的關(guān)聯(lián)在合并心衰發(fā)生前是明顯的，但對于合并心衰后無明顯相關(guān)。

長期間歇性血液透析，通常被稱為持續(xù)的低效率的透析，是急性腎損傷患者可供選擇的另一種模式。一項(xiàng)在外科重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行的RCT研究顯示，長期間歇性血液透析治療急性腎損傷患者，與連續(xù)血液濾過治療相比，血流動力學(xué)穩(wěn)定性和3月死亡率相似，但所需醫(yī)療費(fèi)用更低和護(hù)理時(shí)間更短[25]。

2.4 限制鹽和液體攝入 心力衰竭患者神經(jīng)體液的變化限制鈉和水的排泄?？估蚣に刂苯釉鰪?qiáng)集合管中水的重吸收，而血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素增加近端小管鈉和水的重吸收從而減少鈉運(yùn)輸?shù)竭h(yuǎn)端小管。血管緊張素II水平的增加也刺激口渴，導(dǎo)致水的攝入量增加。因此，限鈉與液體限制同時(shí)進(jìn)行有助于利尿劑更好的容量管理，液體的限制也抵消了低鈉血癥，而低鈉血癥在重癥心衰是比較常見的，且與預(yù)后差[26]相關(guān)。

2.5 潛在的治療策略

2.5.1 血管加壓素受體2拮抗劑 托伐普坦（Tolvaptan），一種選擇性血管加壓素受體2拮抗劑，通過結(jié)合到遠(yuǎn)端腎單位的加壓素受體2，促進(jìn)尿自由水的排泄（排水）且不影響尿中電解質(zhì)排泄?？梢陨哐獫{中鈉離子濃度，增強(qiáng)腎臟處理水的能力。應(yīng)用托伐普坦后，可減輕體質(zhì)量和水腫，增加心力衰竭患者的血清鈉濃度，無惡化的生命體征或腎功能損傷。

2.5.2 奈西立肽 奈西立肽是ADHF管理組批準(zhǔn)應(yīng)用的重組B型利鈉肽。推薦劑量是2 μg/kg彈丸注射，之后是以0.010 μg/（kg·min）的劑量持續(xù)性輸入。在ASCEND-HF試驗(yàn)中，ADHF患者在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理下，使用正常劑量的奈西立肽，主訴呼吸困難輕微改善，但既不增加也不減少心衰患者的死亡或再住院發(fā)生率[27]。奈西立肽可增加低血壓的發(fā)生率，但不會導(dǎo)致腎功能惡化或尿量增加[28]。與此同時(shí),上文提及的ROSE試驗(yàn)表明，低劑量的奈西立肽輔以標(biāo)準(zhǔn)利尿劑治療，沒有減輕急性失代償性心力衰竭患者充血和腎功能不全患者腎功能的改善,但在射血分?jǐn)?shù)較低或低收縮壓的患者中出現(xiàn)尿量增長和血清胱抑素C水平降低的趨勢[11]。因此，低劑量奈西立肽可能用于治療伴有射血分?jǐn)?shù)降低的急性失代償性心力衰竭患者。

2.5.3 血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑 腦啡肽酶是一種可以導(dǎo)致內(nèi)源性血管活性肽降解的酶，而上述肽可抵消神經(jīng)激素激活導(dǎo)致的血管收縮、鈉潴留和不當(dāng)?shù)闹貥?gòu)[29]。腦啡肽酶抑制劑是一種延緩心血管疾病和腎臟疾病的發(fā)展或進(jìn)展?jié)撛诘乃幬?。然而，一?xiàng)關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和腦啡肽酶抑制劑的研究顯示其有較高的嚴(yán)重的血管性水腫。為了將這種不良影響的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，LCZ696以腦啡肽酶抑制劑的前藥（sacubitril）與血管緊張素受體阻斷劑（纈沙坦）二者的復(fù)合物形式研發(fā)出來。

關(guān)于ARNI及ACEI的前瞻性對照研究（PARADIGM-HF實(shí)驗(yàn)第三階段雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)）：納入8 436名射血分?jǐn)?shù)減少的慢性心力衰竭患者，在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，比較LCZ696與ACEI依那普利的有效性及安全性，并確定對于全球死亡率及發(fā)病率的影響[30]。此項(xiàng)試驗(yàn)由于心衰患者住院率、心血管事件死亡及全因死亡（風(fēng)險(xiǎn)比0.8，P＜0.001）具有絕對優(yōu)勢，平均隨訪27個(gè)月后提前終止。LCZ696與依那普利相比，增加了癥狀性低血壓（14.0%vs.9.2%）及輕度血管性水腫（0.5%vs.0.2%），但是減少了進(jìn)展至腎功能障礙（定義為血肌酐≥2.5 mg/dL）的風(fēng)險(xiǎn)（3.3%vs.4.5%）。這些結(jié)果與亞組交叉分析結(jié)果一致，為LCZ696作為慢性心衰治療的新基石提供了令人信服的有利證據(jù)。

3 展望

目前對于急性失代償性心力衰竭及腎功能障礙患者使用正性肌力藥物、利尿劑及腎替代治療以及限鹽限制液體攝入的特定治療策略尚沒有足夠證據(jù)支持。然而現(xiàn)有的證據(jù)似乎支持2013 ACCF/AHA心臟衰竭和管理指南突出個(gè)體化治療的重要性。由Hatamizadeh等提出的CRS的新分類系統(tǒng)將有助于確定治療目標(biāo)，可以更好的認(rèn)識病因，從而提供一個(gè)系統(tǒng)治療最佳時(shí)機(jī)和方法。