重癥急性胰腺炎繼發(fā)感染的研究進(jìn)展

張景麗，張海蓉

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床常見的急腹癥，病情危急，并發(fā)癥多，病死率高，死亡的主要原因分別為全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和繼發(fā)感染，其中繼發(fā)感染患者病死率高達(dá)70%［1］。隨著研究的不斷深入，SIRS的防治效果已經(jīng)逐漸提高，即便如此，患者在急性期后仍有繼發(fā)感染的風(fēng)險，因此關(guān)注高?；颊?，及時預(yù)防和發(fā)現(xiàn)早期的繼發(fā)感染成為提高患者生存率的關(guān)鍵。本文總結(jié)了SAP繼發(fā)感染的最新研究進(jìn)展，可以幫助臨床醫(yī)師了解SAP繼發(fā)感染的發(fā)病機(jī)制、危險因素、早期診治方法，降低SAP繼發(fā)感染的發(fā)生率。

1 SAP繼發(fā)感染的發(fā)病機(jī)制及臨床特點

SAP繼發(fā)感染的病原菌主要源于腸道，其機(jī)制可能為：

SAP發(fā)生時胰腺局部因微循環(huán)障礙及炎性遞質(zhì)作用導(dǎo)致胰腺及胰周組織壞死，成為病原菌的培養(yǎng)基；胃腸動力障礙、禁食、濫用抗生素等措施使腸道屏障功能減退，菌群失調(diào)，腸道細(xì)菌移位成為感染的主要源頭；免疫抑制使機(jī)體抗感染能力減弱，手術(shù)、呼吸機(jī)等有創(chuàng)醫(yī)療措施增加了感染風(fēng)險。

病原學(xué)研究顯示病原菌以革蘭陰性菌（G-）為主，其次為革蘭陽性菌（G+）、真菌或霉菌［2］，包括大腸埃希菌、腸球菌、鏈球菌、厭氧菌等，且多為混合感染［3-4］，隨著患者住院時間延長，感染譜由以G-為主轉(zhuǎn)向以G+為主［2］。G-感染多位于肺、血源性感染及胰周組織，真菌感染多位于尿道、靜脈導(dǎo)管、腸道［5］。BROWN等［6］關(guān)于SAP繼發(fā)胰腺外組織感染的系統(tǒng)綜述顯示胰腺外組織感染的發(fā)生率高達(dá)32%，最常見的表現(xiàn)為呼吸道感染（9.2%）及菌血癥（8.4%）。

2 危險因素

降低患者病死率重在預(yù)防繼發(fā)感染，因此對高?；颊呒皶r識別十分重要。臨床上有很多關(guān)于SAP繼發(fā)感染相關(guān)危險因素的研究。

2.1 一般資料 研究發(fā)現(xiàn)患者的性別、年齡、病因和發(fā)病時間并非繼發(fā)感染的危險因素［7］。但是杜杰［8］在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)感染組年齡高于非感染組，通過單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡可能是感染的危險因素，但多因素Logistic回歸分析顯示年齡并非感染的危險因素，年齡作為危險因素的相關(guān)性較弱。老年人體質(zhì)較弱，感染風(fēng)險可能更高，該差異與其研究方法、樣本量和入選標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，還有待更多的臨床數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步研究。

2.2 合并癥 梁新文等［7］對SAP患者繼發(fā)感染危險因素的分析發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)感染組和非感染組合并糖尿病、合并多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、胃腸功能障礙≥7 d、合并低氧血癥所占比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中，合并糖尿?。∣R=1.24）、合并MODS（OR=5.04）、胃腸功能障礙≥7 d（OR=3.11）是SAP繼發(fā)胰腺感染的獨立危險因素。HE等［9］研究得出相同結(jié)論，同時也發(fā)現(xiàn)合并低蛋白血癥是危險因素之一，提示了營養(yǎng)支持在預(yù)防SAP繼發(fā)感染的重要地位。SAP時胰腺微循環(huán)障礙，本身供血不足，而合并低氧血癥后胰腺壞死及胃腸道微循環(huán)功能障礙加重，合并糖尿病和MODS使患者免疫力降低，以上因素均增加繼發(fā)感染的可能性，故對于合并糖尿病、MODS、胃腸功能障礙、低氧血癥和低蛋白血癥的患者應(yīng)警惕其感染的危險。

2.3 實驗室及評分指標(biāo) 入院時急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）、Ranson評分、低血鈣離子（Ca2+）（OR=3.02）、Ⅲ期胰腺壞死（OR=4.03）、CT診斷胰腺壞死的程度和類型等為預(yù)測胰腺組織壞死繼發(fā)感染的有效指標(biāo)［7-11］?；颊呷朐簳rAPACHE和Ranson評分越高，提示患者病情越危重，并可能已經(jīng)存在MODS，患者的胃腸道屏障功能和免疫力低下，感染風(fēng)險更高。而胰腺壞死的程度越重，范圍越大，細(xì)菌增殖的空間和可能性也越大；血鈣水平則與感染風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，原因可能為SAP患者體內(nèi)大量炎性遞質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，使脂肪組織壞死溶解與游離的Ca2+結(jié)合，引起血鈣降低。而提示患者是否患有胰腺炎的生物指標(biāo)如血尿脂肪酶和淀粉酶則與感染并無明顯的相關(guān)性。譚偉超等［11］研究發(fā)現(xiàn)入院白細(xì)胞計數(shù)≥20×109/L的患者繼發(fā)感染的概率明顯增加，經(jīng)多因素分析認(rèn)為白細(xì)胞計數(shù)較高也是SAP患者繼發(fā)感染的危險因素，其他感染相關(guān)指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等也逐漸進(jìn)入研究者的視野。CHEN等［10］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)入院后48 h內(nèi)CRP、PCT的最大值是胰腺組織感染性壞死的獨立預(yù)測因子，結(jié)合血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）評估將更加準(zhǔn)確。AI MOFLEH［12］也認(rèn)為CRP、PCT均具有預(yù)測胰腺感染性壞死的作用，且認(rèn)為CRP區(qū)分胰腺感染性壞死及無菌性壞死的意義更大；PCT則具有較高的陰性預(yù)測價值，并可作為抗生素應(yīng)用指標(biāo)；其他實驗室指標(biāo)如白介素（interleukin，IL）-6及IL-8可以預(yù)測胰腺壞死，但不具有特異性，不能區(qū)分是否為感染性壞死。

2.4 治療手段 手術(shù)、機(jī)械通氣、中心靜脈置管等有創(chuàng)措施使外界細(xì)菌有途徑進(jìn)入體內(nèi)，而濫用抗生素、長時間禁食、腸外營養(yǎng)等使機(jī)體免疫力下降，腸道黏膜萎縮，腸道細(xì)菌移位的可能性增加，從而發(fā)生感染的概率增加，且真菌感染更常見。譚偉超等［11］對25例SAP繼發(fā)感染的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣時間≥6 h、禁食時間≥15 d、中心靜脈導(dǎo)管留置時間≥6 d的患者繼發(fā)感染率顯著增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)多因素Logistic回歸分析認(rèn)為禁食時間較長、中心靜脈導(dǎo)管留置時間較長是繼發(fā)感染的獨立危險因素。HE等［9］研究與之結(jié)果相似，同時經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)使用激素也是危險因素之一，但未對具體時間節(jié)點進(jìn)行分析。提示臨床工作中，胰腺壞死發(fā)生感染的因素是多樣的。

3 診斷

胰腺壞死與感染常難以區(qū)分，各種標(biāo)本或CT、B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NA）抽吸物涂片或培養(yǎng)檢查發(fā)現(xiàn)病原菌被認(rèn)為是診斷感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是該標(biāo)準(zhǔn)逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的質(zhì)疑。首先，CT-FNA在標(biāo)本采集和培養(yǎng)過程中由于污染可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)假陰性，而單次的陰性結(jié)果不能排除感染，反復(fù)穿刺的過程使感染的概率極大增加；其次，過于重視培養(yǎng)的結(jié)果，會使醫(yī)務(wù)工作者忽視對患者臨床癥狀的關(guān)注，而多數(shù)患者癥狀并不典型，白細(xì)胞計數(shù)升高等實驗室檢查結(jié)果又不具有特異性，患者因此錯過最佳治療時機(jī)。所以臨床診斷感染應(yīng)以癥狀、體征并結(jié)合培養(yǎng)結(jié)果判斷［13］，李維勤等［14］學(xué)者持相同觀點。

4 預(yù)防

預(yù)防SAP患者繼發(fā)感染，可依據(jù)發(fā)病機(jī)制結(jié)合高危因素對患者加強(qiáng)監(jiān)測，及時處理。

4.1 腸內(nèi)營養(yǎng)（EN） 早期腸道功能障礙是SAP繼發(fā)感染的原因之一［15］，采取針對腸道功能障礙的治療措施，對改善SAP患者預(yù)后、降低病死率有重要意義。臨床上常采用藥物治療、腸外營養(yǎng)的方式對腸源性感染患者進(jìn)行支持治療，短期內(nèi)可以減少胰腺的外分泌，控制癥狀，但是長時間使用會使腸道黏膜萎縮，促使細(xì)菌移位，加重癥狀。早期進(jìn)行EN，患者感染率、多器官功能衰竭率和病死率均將明顯降低［15］，若過早應(yīng)用EN，腸道功能尚未恢復(fù)，反而加重腸道損害，增加感染的機(jī)會。一份關(guān)于早期應(yīng)用EN以減少SAP患者并發(fā)癥的Meta分析顯示，在48 h內(nèi)使用EN，患者的胰腺和胰腺外感染并發(fā)癥及病死率均明顯減少，將早期定義為48 h內(nèi)，認(rèn)為此時間段可以使腸道通過禁食達(dá)到足夠的休息［15］；WERESZCZYNSKA-SIEMIATKOWSKA 等［16］對 197例 SAP患者的臨床分析發(fā)現(xiàn)，早期使用（48 h內(nèi)）EN的患者病死率和感染并發(fā)癥發(fā)生率較48 h后開始EN的患者更低，并且EN開始的時間可以作為繼發(fā)感染的預(yù)測指標(biāo)（OR=4.09，P=0.028）。而MARIK［17］認(rèn)為在患者入院24 h內(nèi)，液體復(fù)蘇的初始階段就應(yīng)該開始EN；LI等［18］的Meta分析顯示在入院早期開始EN與降低SAP患者病死率、胰腺感染發(fā)生率等不良結(jié)局有關(guān)聯(lián)，且在24 h內(nèi)開展EN的患者較24～72 h內(nèi)開始EN的患者病死率更低，而在胰腺感染并發(fā)癥、低氧血癥、器官功能衰竭等發(fā)生率上并無明顯差別，提示24 h內(nèi)開始EN可能有尚未明確的優(yōu)勢，認(rèn)為開始時間越早越好。在國際指南方面，歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（ESPEN）專家推薦無血流動力學(xué)障礙、腸道功能健全的患者EN的開始時間為24 h內(nèi)［19］，而美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（ASPEN）2016年指南推薦為24～48 h［20］。如何定義早期仍不明確，有待更多研究進(jìn)一步分析。

4.2 抗生素 根據(jù)我國2013年急性胰腺炎診治指南［21］，對于膽源性急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）、伴有感染的中度重癥急性胰腺炎（mild severe acute pancreatitis，MAP）和SAP應(yīng)常規(guī)使用抗生素，使用應(yīng)遵循“降階梯”策略，選擇抗菌譜主要針對G-、厭氧菌，脂溶性強(qiáng)，能有效透過血胰屏障的藥物。而是否應(yīng)該預(yù)防性使用抗生素，則是臨床上一直存在爭議的問題。我國《急性胰腺炎診治指南（2014）》提出：AP患者不推薦靜脈使用抗生素以預(yù)防感染，對部分易感人群如膽源性、高齡及免疫力低下的患者易發(fā)生腸源性G-移位，可預(yù)防性使用喹諾酮類、頭孢菌素、碳青霉烯類及甲硝唑等藥物［22］。但目前，大部分國內(nèi)外指南［21，23-24］均不推薦對SAP患者預(yù)防性應(yīng)用抗生素，且臨床試驗及Meta分析也得出預(yù)防性使用抗生素并不能改善患者預(yù)后及降低病死率的結(jié)論［25-26］。雖然也有部分試驗及分析［27-30］得出相反結(jié)論，但是很多研究本身也存在缺陷，不同研究間由于樣本采納標(biāo)準(zhǔn)及研究方法的設(shè)計不同造成結(jié)果有很大差異，因此不能盲目依賴其結(jié)果。就目前實際情況，預(yù)防性使用抗生素增加了患者真菌感染的風(fēng)險，SCHWENDER等［31］對SAP患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，抗生素應(yīng)用史是真菌感染強(qiáng)有力的預(yù)測因子〔OR=1.6，95%CI（1.4，1.8）〕。其次，預(yù)防性使用抗生素增加了耐藥性，不利于發(fā)生感染時用藥，雖然可減少部分胰腺外感染［32］，但其弊遠(yuǎn)大于利，故抗生素的使用應(yīng)該嚴(yán)格遵循指征，不推薦預(yù)防性使用抗生素。

4.3 益生菌制劑 有研究表明微生態(tài)制劑可以保護(hù)腸道黏膜，減少炎性因子的產(chǎn)生，調(diào)整腸道菌群從而降低繼發(fā)感染率［33］，而也有部分Meta分析［34-38］呈現(xiàn)不同的結(jié)果，所以對于是否應(yīng)該使用微生態(tài)制劑仍無定論。江明萬等［39］對41例SAP患者的研究分析發(fā)現(xiàn)，使用益生菌制劑組胰腺和胰腺外感染發(fā)生率均明顯低于對照組（23.81%與55.00%）；王楊周等［40］對58例SAP患者行EN同時使用益生菌制劑，其感染相關(guān)并發(fā)癥（主要包括胰周感染、膿腫、腹腔感染）發(fā)生率顯著低于對照組（14.3%與34.8%），益生菌制劑治療組住院病死率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；一些Meta分析［34-38］則顯示，益生菌能顯著縮短患者的住院時間，但是并不能降低患者感染的風(fēng)險及病死率，對相關(guān)的臨床指標(biāo)也無影響。造成不同實驗結(jié)果與多種因素相關(guān)，比如患者的發(fā)病原因、益生菌的種類和數(shù)量、療程［40］；不同研究所選擇的樣本數(shù)量也有很大差異。BESSELINK等［41］研究發(fā)現(xiàn)使用益生菌不僅未改善患者預(yù)后，反而增加了死亡風(fēng)險，提示應(yīng)該關(guān)注益生菌的安全性。根據(jù)2002年世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國糧農(nóng)組織的共同報告，益生菌有可能與全身感染、有害新陳代謝、易感人群過度免疫刺激以及基因轉(zhuǎn)移有關(guān)［42］。今后還應(yīng)該進(jìn)行更多科學(xué)、大樣本的研究以評估益生菌的療效及安全性。

4.4 腸道去污 選擇性腸道去污（selective digestive decontamination，SDD）的目的是減少腸道中G-和真菌的數(shù)量而不影響需氧菌的數(shù)量［43］。FRITZ等［44］將急性壞死性胰腺炎（acute necrotizing pancreatitis，ANP）的大鼠模型隨機(jī)分為正常對照組、結(jié)腸腸道去污組、小腸腸道去污組、結(jié)腸和小腸腸道去污組和ANP組，并根據(jù)腸黏膜、腸系膜、胰腺組織標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行評分以量化細(xì)菌定植及感染程度，結(jié)果顯示ANP組均發(fā)生胰腺感染，感染評分為2.67分，與結(jié)腸腸道去污組的1.67分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而高于小腸腸道去污組的1.00分、結(jié)腸和小腸腸道去污組的0.83分（P＜0.005）。因此，認(rèn)為腸道去污可有效降低胰腺組織繼發(fā)感染的發(fā)生率。但由于目前SDD機(jī)制尚未研究完善且缺乏大量臨床試驗證明其有效性，且其最佳藥物劑量及療程等尚不清楚，還需要更進(jìn)一步研究。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的中藥也逐漸與臨床相融合，比如清胰湯、大承氣湯等經(jīng)過藥理和臨床試驗發(fā)現(xiàn)具有減少細(xì)菌移位、加強(qiáng)腸道屏障功能的作用，但是許多藥物的作用機(jī)制理解還較粗淺，還待更多的研究探索。

4.5 外科干預(yù) 壞死的胰腺組織成為病原菌的培養(yǎng)基，壞死范圍越大，則感染的風(fēng)險越高，文獻(xiàn)報道胰腺壞死范圍＜30%，感染率為27%；壞死范圍＞30%，感染率高達(dá)60%［45］，由于胰腺解剖位置和不具備堅實外膜的特殊性，其感染很容易擴(kuò)散至周圍組織，而單純使用抗生素很難控制感染，且使用時間越長，真菌感染的風(fēng)險也隨之增加，清創(chuàng)引流仍然有必要。國內(nèi)外多個指南均推薦具有感染癥狀和體征的胰腺壞死是手術(shù)及放射介入引流的指征［14］，對于有指征的患者，目前多認(rèn)為可適當(dāng)推遲手術(shù)時間，使感染相對局限以減小手術(shù)的難度［46］。

SAP起病急，病情嚴(yán)重，給患者及家屬帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和生理負(fù)擔(dān)，預(yù)防感染成為臨床治療的新重點。目前針對SAP繼發(fā)感染的研究日益增多，但是結(jié)果差異較大，研究不夠深入，很多爭議尚無定論，就患者個體而言還缺乏具有高度針對性的評估及預(yù)測模型。了解感染的機(jī)制、危險因素及診治，設(shè)計更多合理科學(xué)的研究以探索感染相關(guān)指標(biāo)、因素及預(yù)防手段是每個臨床醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn)。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“急性胰腺炎、重癥急性胰腺炎、繼發(fā)感染、壞死、胰腺壞死、腸道細(xì)菌移位、腸道微生態(tài)、腸源性感染、病原學(xué)、危險因素、腸內(nèi)營養(yǎng)、預(yù)后、時機(jī)、營養(yǎng)支持、抗生素、益生菌、腸道去污、預(yù)防、診斷、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、中藥、評分”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，以“acute pancreatitis、severe acute pancreatitis、secondary infection、necrosis、pancreatic necrosis、bacterial translocation、PCT、CRP、intestinal decontamination、bacteriology、mortality、risk factor、antibiotics、enteral nutrition、probiotics、prevention、early intervention”為關(guān)鍵詞檢索PubMed，檢索時間為2007—2017年，納入綜述、臨床試驗、指南、Meta分析、隨機(jī)對照試驗，排除研究質(zhì)量差的論文。

作者貢獻(xiàn)：張景麗進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集與整理，撰寫與修訂論文，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張海蓉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。