美金剛聯(lián)合抗精神病藥物治療精神分裂癥的效果及安全性的Meta分析

蔡?hào)|濱，楊欣湖，鄭偉，寧玉萍，項(xiàng)玉濤，吳智兵*

本文意義：

目前國(guó)內(nèi)關(guān)于美金剛輔助治療精神分裂癥療效和安全性的Meta分析報(bào)道尚不多見，本研究旨在期望臨床醫(yī)生和臨床科研工作者關(guān)注美金剛改善精神分裂癥患者陰性癥狀和認(rèn)知功能的作用，為今后臨床科研工作者對(duì)美金剛的深入研究和臨床應(yīng)用提供參考，以期讓更多患者能夠從中獲益。

精神分裂癥患者多起病于青少年時(shí)期，患病率約為1%［1］，病程遷延，常伴有社會(huì)功能和認(rèn)知功能損害，發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與多種機(jī)制有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［2］和臨床試驗(yàn)研究［3-4］均顯示N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。一項(xiàng)納入29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的Meta分析結(jié)果顯示，NMDA受體拮抗劑能夠顯著改善精神分裂癥患者的陰性癥狀及一般精神病理癥狀［5］。美金剛是一種非選擇性NMDA受體拮抗劑，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局推薦用于治療中重度阿爾茨海默病［6］。研究發(fā)現(xiàn)美金剛在一定程度上可改善精神分裂癥患者的臨床癥狀［7-8］。然而，大量關(guān)于美金剛聯(lián)合抗精神病藥物治療精神分裂癥患者療效及安全性的RCT［9-17］結(jié)論不一致。因此本研究旨在通過(guò)系統(tǒng)檢索目前國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于美金剛聯(lián)合抗精神病藥物治療精神分裂癥的RCT，并分析其療效及安全性，以期為美金剛應(yīng)用于精神分裂癥治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象符合精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［18-19］，且年齡≥18歲；（2）治療組為美金剛聯(lián)合抗精神病藥物治療，對(duì)照組為安慰劑聯(lián)合抗精神病藥物治療；（3）主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總分及陰性癥狀得分，如陽(yáng)性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Symptoms Scale，PANSS）［20］和簡(jiǎn)易精神評(píng)定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）［21］得分，次要結(jié)局指標(biāo)為陽(yáng)性癥狀得分、一般精神病理量表得分、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（Mini-mental State Examination，MMSE）［22］評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率；（4）研究類型為RCT，排除案例報(bào)道、開放性研究、非原始研究（如綜述）。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed、EMBase、PsycINFO、Cochrane Library。檢索時(shí)間為建庫(kù)至

2017-07-09。中文檢索策略為（精神分裂癥OR精神分裂）AND（美金剛OR易倍申OR易倍清）AND（隨機(jī)OR安慰劑OR對(duì)照OR試驗(yàn)OR實(shí)驗(yàn)）；英文檢索策略為（memantine OR memantine OR bamenda OR bixa OR montine OR dimethyl-1-aminoadamantane）AND（schizophrenic disorder OR disorder，schizophrenic OR schizophrenic disorders OR schizophrenia OR dementia praecox）AND（placebo OR random）。手工檢索已刊登的相關(guān)文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 主要提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、性別、年齡、例數(shù)、療程、病例來(lái)源、診斷、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病情程度得分、病程、治療劑量、結(jié)局。文獻(xiàn)檢索由2位研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地篩選文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)提取，再交叉核對(duì)，遇意見分歧的文獻(xiàn)由第3位研究者進(jìn)行評(píng)價(jià)。資料不完整的文獻(xiàn)通過(guò)電子郵件聯(lián)系作者進(jìn)行補(bǔ)充。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者獨(dú)立地評(píng)估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［23］和Jadad量表［24］對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚分析，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、患者及實(shí)施者盲法、評(píng)價(jià)者盲法、不完整數(shù)據(jù)報(bào)道、選擇性報(bào)道、其他來(lái)源偏倚。其中，Jadad評(píng)分≥3分為高質(zhì)量，＜3分為低質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示，計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比（RR）及其95%CI表示；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析［25］；當(dāng)主要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2≥50）時(shí)，采用敏感性分析驗(yàn)證結(jié)果的可靠性；采用亞組分析主要結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性的來(lái)源。發(fā)表偏倚采用漏斗圖及Egger直線回歸法［26］進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)243篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得215篇，閱讀題目、摘要后納入29篇，閱讀全文復(fù)篩，最終納入9篇關(guān)于美金剛聯(lián)合抗精神病藥物治療精神分裂癥患者的RCT［9-17］。共納入512例患者，包括精神分裂癥患者511例（99.8%），其中治療組259例，對(duì)照組253例；男338例，女174例；平均年齡（39.2±4.7）歲；療程為6～16周，平均療程（10.9±2.8）周。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 9篇文獻(xiàn)［9-17］均為隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，不完整數(shù)據(jù)報(bào)道均為低危，均不清楚其他來(lái)源偏倚。5篇文獻(xiàn)［12，14-17］提及具體的隨機(jī)分組方法。4 篇文獻(xiàn)［10，14，16-17］報(bào)告了隨機(jī)分配隱藏的方法。8篇文獻(xiàn)［9-10，12-17］選擇性報(bào)道為低危。4篇文獻(xiàn)［9-11，13］Jadad評(píng)分為3分，1篇文獻(xiàn)［16］為4分，4篇文獻(xiàn)［12，14-15，17］為5分。納入文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3.1 臨床療效 7篇文獻(xiàn)［9，11-13，15-17］報(bào)道了臨床總分，Meta分析結(jié)果顯示，治療組臨床總分低于對(duì)照組，差異有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義〔SMD=-0.56，95%CI（-1.01，-0.11），P=0.02〕。8篇文獻(xiàn)［9，11-17］報(bào)道了陽(yáng)性癥狀得分，Meta分析結(jié)果顯示，兩組陽(yáng)性癥狀得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.20，95%CI（-0.48，0.08），P=0.16〕。9 篇文獻(xiàn)［9-17］報(bào)道了陰性癥狀得分，Meta分析結(jié)果顯示，治療組陰性癥狀得分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.80，95%CI（-1.24，-0.36），P=0.000 4〕。5 篇文獻(xiàn)［11-12，14-16］報(bào)道了一般精神病理量表得分，Meta分析結(jié)果顯示，兩組一般精神病理量表得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.27，95%CI（-0.64，0.10），P=0.15，見圖2〕。

2.3.2 認(rèn)知功能 3篇文獻(xiàn)［9，12，14］報(bào)道了認(rèn)知功能，Meta分析結(jié)果顯示，治療組認(rèn)知功能優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=3.09，95%CI（1.77，4.42），P＜0.000 01，見圖3〕。

2.3.3 脫落率 6篇文獻(xiàn)［9，13-17］報(bào)道了脫落率，Meta分析結(jié)果顯示，兩組脫落率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.34，95%CI（0.76，2.37），P=0.31，見圖 4〕。

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Table 2 Evaluation results of bias risk of the included studies

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 Meta分析結(jié)果顯示，兩組困倦、頭暈、頭痛、便秘、失眠、惡心、焦慮、腹瀉發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見圖5）。

2.3.5 亞組分析 通過(guò)排除1篇RCT［9］存在異常的效應(yīng)值（effect size＜-1.0）進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，治療組臨床總分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.38，95%CI（-0.71，-0.04），P=0.03〕；治療組陰性癥狀得分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.64，95%CI（-1.01，-0.26），P=0.000 8〕。亞組分析結(jié)果顯示，中國(guó)地區(qū)、外國(guó)地區(qū)、療程為12周、性別無(wú)差別、年齡＜39.2歲的治療組臨床總分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中國(guó)地區(qū)、外國(guó)地區(qū)、使用其他抗精神病藥物、療程為6周、療程為8周、療程為12周、療程為16周、男性占優(yōu)勢(shì)（≥60%）、性別無(wú)差別、年齡≥39.2歲、年齡＜39.2歲、Jadad得分≥4分、Jadad得分＜4分的治療組陰性癥狀得分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

圖2 兩組臨床療效比較的森林圖Figure 2 Forest plot for the difference between two groups in clinical efficacy

圖3 兩組認(rèn)知功能比較的森林圖Figure 3 Forest plot for the difference between two groups in cognitive function

圖4 兩組脫落率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for the difference between two groups in discontinuation rate

2.3.6 發(fā)表偏倚 由于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)＜10篇，不能直接采用漏斗圖及Egger直線回歸法評(píng)估發(fā)表偏倚，故推測(cè)本研究可能存在潛在的發(fā)表偏倚。

3 討論

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制可能與腦內(nèi)NMDA受體功能減退有關(guān)，機(jī)制可能為體內(nèi)谷氨酸水平下降，而受體數(shù)量代償性增高，導(dǎo)致神經(jīng)元病理性損傷，誘發(fā)精神病性癥狀及認(rèn)知功能損傷［27-28］。美金剛是非選擇性NMDA受體拮抗劑，可以調(diào)節(jié)谷氨酸水平的異常變化從而阻止神經(jīng)元損傷，近期研究報(bào)道美金剛可能改善精神分裂癥患者的陰性癥狀［5-7］。

圖5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for the difference between two groups in adverse drug reactions

表3 臨床總分和陰性癥狀得分的亞組分析結(jié)果Table 3 Subgroup analysis of the total scores and the negative symptoms scores

本研究Meta分析結(jié)果顯示，6～16周治療后，美金剛與安慰劑比較，能夠顯著改善精神分裂癥患者的臨床總分、陰性癥狀得分及認(rèn)知功能，但兩組陽(yáng)性癥狀得分及一般精神病理癥狀得分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，美金剛治療精神分裂癥患者安全性及耐受性好。

KISHI等［18］及 ZHENG 等［19］的Meta分析均未發(fā)現(xiàn)美金剛在改善臨床總分方面存在顯著性優(yōu)勢(shì)，本研究結(jié)果與其結(jié)果不一致?？赡芘c本研究增加了樣本量，從而潛在地增加了檢驗(yàn)效能有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，美金剛能顯著改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，與已有研究［29-30］結(jié)果類似。美金剛改善精神分裂癥患者陰性癥狀的機(jī)制尚未明確，可能與美金剛有效調(diào)節(jié)腦內(nèi)谷氨酸異常水平后發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)有關(guān)。

精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙一直備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，美金剛能有效改善精神分裂癥的認(rèn)知功能，與已有的Meta分析［31-32］結(jié)果相一致。進(jìn)一步證實(shí)，美金剛可以增加腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，減少氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)元的損傷，增加多巴胺水平，從而改善患者認(rèn)知功能。

本研究不足在于：（1）本研究納入文獻(xiàn)在報(bào)道陰性癥狀結(jié)果方面存在明顯的異質(zhì)性，亞組分析結(jié)果也存在明顯的異質(zhì)性。然而，剔除1篇文獻(xiàn)［9］后，研究間異質(zhì)性則明顯降低；（2）只有1篇文獻(xiàn)［14］的療程為16周，其余8篇文獻(xiàn)［9-13，15-17］的療程為6～12周，因此美金剛對(duì)改善精神分裂癥患者陰性癥狀的遠(yuǎn)期療效需進(jìn)一步探討；（3）納入文獻(xiàn)缺乏美金剛聯(lián)合氯氮平與美金剛聯(lián)合其他抗精神病藥物的療效比較，尚無(wú)證據(jù)表明美金剛能夠輔助治療難治性精神分裂癥患者；（4）MMSE并不適合用于評(píng)估精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，建議今后的研究可采用認(rèn)知成套測(cè)試等量表評(píng)估其認(rèn)知功能。

綜上所述，美金剛可有效改善精神分裂癥患者的臨床總分、陰性癥狀和認(rèn)知功能，且安全性好。然而本研究?jī)H納入9篇文獻(xiàn)，且樣本量較小以及研究周期較短等影響本研究結(jié)論的可靠性。因此需高質(zhì)量、大樣本的RCT來(lái)驗(yàn)證該結(jié)論，而且美金剛治療精神分裂癥患者的遠(yuǎn)期療效需進(jìn)一步探討。

作者貢獻(xiàn)：寧玉萍、項(xiàng)玉濤、吳智兵進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析；蔡?hào)|濱、鄭偉進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；蔡?hào)|濱、楊欣湖進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；蔡?hào)|濱撰寫論文；鄭偉、項(xiàng)玉濤進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；蔡?hào)|濱、吳智兵對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。