阿司匹林用于老年人心血管疾病一級預(yù)防的思考

耿慧，劉梅林

心血管疾病是我國人群病死、致殘的首要原因［1］，阿司匹林是臨床廣泛應(yīng)用的抗栓藥物，對心血管疾病二級預(yù)防的獲益已為多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)和薈萃分析證實(shí)并得到廣泛認(rèn)可［2］。但近年來，阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的地位受到質(zhì)疑，相關(guān)臨床證據(jù)多來自歐美研究［3-6］，尚缺乏老年人獲益的可靠證據(jù)。老年人是出血的高危人群，阿司匹林相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長明顯增加［7］。在心血管疾病一級預(yù)防中如何合理選擇和規(guī)范使用阿司匹林，從而兼顧獲益與安全性，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。本文通過對阿司匹林一級預(yù)防的證據(jù)、指南與共識等進(jìn)行綜述，探討老年人使用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病一級預(yù)防的相關(guān)問題，以期為今后研究提供依據(jù)。

1 阿司匹林一級預(yù)防的相關(guān)證據(jù)

關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防的證據(jù)多來自歐美研究［3-6］。阿司匹林主要降低女性缺血性腦卒中、男性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)［8］，預(yù)防缺血性腦卒中的最低有效劑量為50 mg/d［9］，預(yù)防冠心病的最低有效劑量為75 mg/d［10］。2009年國際抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組（Antithrombotic Trialists' Collaboration，ATTC）匯總分析了6項(xiàng)阿司匹林一級預(yù)防的大型臨床試驗(yàn)，對95 456例10年心血管疾病低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行了平均6.9年的隨訪，結(jié)果顯示盡管阿司匹林能降低人群心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，但出血（主要為消化道出血）風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［3］。美國女性健康研究（Women's Health Study，WHS）對27 939例健康女性進(jìn)行了15年的隨訪研究，參與者隨機(jī)接受阿司匹林片（100 mg/次，1次/2 d）或安慰劑治療，計(jì)算阿司匹林降低心血管事件和出血的絕對風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示盡管阿司匹林能降低心血管疾病和結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)，但消化道出血風(fēng)險(xiǎn)抵消了治療的獲益，未能證實(shí)阿司匹林的絕對獲益，對年齡≥65歲女性進(jìn)行亞組分析顯示，盡管出血風(fēng)險(xiǎn)增加，絕對獲益超過了出血的風(fēng)險(xiǎn)［4］。

2016年美國預(yù)防服務(wù)工作組（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）對11項(xiàng)關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防的隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，共納入年齡≥40歲患者118 445例，隨訪時間為3.6～10.1年，結(jié)果顯示阿司匹林≤100 mg/d可降低非致死性心肌梗死事件風(fēng)險(xiǎn)，同時消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管心血管疾病高?；颊攉@益更大，但心血管事件死亡率和全因死亡率未降低［5］。

近年來，日本的兩項(xiàng)關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防研究［11-12］值得關(guān)注。2014年日本一級預(yù)防研究（Japanese Primary Prevention Project，JPPP） 納 入 了 14 464 例60～85歲〔平均年齡（70.0±6.2）歲〕的日本老年人，至少合并高血壓、血脂異常、糖尿病中的1項(xiàng)危險(xiǎn)因素，將其分為阿司匹林腸溶片100 mg/d組和安慰劑對照組，中位隨訪時間5年，結(jié)果顯示阿司匹林明顯減少非致死性心肌梗死和短暫性腦缺血發(fā)作事件，而出血事件（主要是顱外出血事件）抵消了獲益，未能減少主要終點(diǎn)事件［11］。2008年日本發(fā)布的小劑量阿司匹林一級預(yù)防2型糖尿病患者動脈粥樣硬化事件研究（Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes，JPAD）入選了2 539例30～85歲無動脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者，其中1 262例服用阿司匹林普通劑型81 mg/d或腸溶劑型100 mg/d，隨訪4.4年，與不服用阿司匹林的對照組比較，主要終點(diǎn)事件（心血管事件、腦卒中和外周動脈疾?。┘俺鲅录X出血和嚴(yán)重消化道出血）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［12］。2017年發(fā)表的JPAD研究，將2008年JPAD研究中的患者進(jìn)一步隨訪至2015年，中位隨訪時間為10.3年，結(jié)果顯示小劑量阿司匹林不降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而消化道出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［13］。

近期，瑞典一項(xiàng)全國性大樣本隊(duì)列研究共納入601 527例服用小劑量阿司匹林（75～160 mg/d）的年齡＞40歲（平均年齡73歲）患者，其中46%為一級預(yù)防人群，平均3年的隨訪結(jié)果顯示，規(guī)律服用阿司匹林可明顯降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，停用阿司匹林使心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加30%；其中，二級預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)增加46%，一級預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)增加 28%［14］。

2 阿司匹林一級預(yù)防指南與共識推薦

近年來，基于阿司匹林臨床研究的證據(jù)，國外指南及專家共識對使用阿司匹林一級預(yù)防的推薦趨于保守，建議根據(jù)患者的年齡、心血管疾病的危險(xiǎn)因素等進(jìn)行評估，強(qiáng)調(diào)在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)的前提下使用小劑量阿司匹林［15-17］。

2014年，美國食品藥品監(jiān)督管理局對阿司匹林用于心血管疾病一級預(yù)防提出了質(zhì)疑，認(rèn)為基于研究數(shù)據(jù)分析，阿司匹林增加胃腸道出血、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，在一級預(yù)防中的獲益并不明確，不推薦將阿司匹林常規(guī)用于老年人的一級預(yù)防［18］。美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）指南建議對于心肌梗死、缺血性腦卒中高危的人群，在獲得醫(yī)師許可后，可每天使用小劑量阿司匹林［15］。

2016年，USPSTF更新了阿司匹林一級預(yù)防指南，建議進(jìn)行個體風(fēng)險(xiǎn)評估，綜合考慮患者個人主觀意愿，推薦獲益超過風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病高危、既往有胃腸道惡性腫瘤（尤其是結(jié)腸癌）或家族史、個人愿意堅(jiān)持使用阿司匹林10年以上的患者服用小劑量阿司匹林［16］。并根據(jù)不同年齡及風(fēng)險(xiǎn)特征做出了推薦：（1）50～59歲人群：對于10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)≥10%、無出血風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)期壽命≥10年且愿意每天服用小劑量阿司匹林≥10年的人群，推薦使用心血管疾病及結(jié)直腸癌的一級預(yù)防（B級證據(jù)）；（2）60～69歲人群：對于10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)≥10%、無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期壽命≥10年且愿意每天服用小劑量阿司匹林≥10年的人群可能受益，在潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)中更重視獲益的人群可選擇服用小劑量阿司匹林（C級證據(jù)）；（3）＜50歲或≥70歲人群：目前證據(jù)無法評估阿司匹林用于心血管疾病及結(jié)直腸癌所帶來的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，未推薦使用阿司匹林用于一級預(yù)防［16］。

2016年更新的歐洲阿司匹林一級預(yù)防指南強(qiáng)調(diào)因抗血小板治療增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，不推薦無心血管疾病的個體（Ⅲ類推薦，B級證據(jù)）、無心血管疾病的糖尿病患者（Ⅲ類推薦，A級證據(jù)）服用阿司匹林［17］。

《阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：中國專家共識（2016）》［2］比歐美近年的推薦［15，17］更為積極，建議下列6類人群服用阿司匹林（75～100 mg/d）進(jìn)行動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的一級預(yù)防：（1）高脂血癥患者總膽固醇≥7.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇≥4.9 mmol/L，年齡≥55歲（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）；（2）10年ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥10%；（3）糖尿病患者，年齡≥50歲，伴有至少1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素：早發(fā)心血管疾病家族史（發(fā)病年齡：男性＜55歲、女性＜65歲）、高血壓、吸煙、血脂異常（總膽固醇≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L）或蛋白尿（尿清蛋白/肌酐比值≥30 mg/g）（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）；（4）高血壓患者，血壓控制良好〔＜150/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕，伴有以下3項(xiàng)危險(xiǎn)因素中的至少2項(xiàng)：年齡（男性≥45歲或女性≥55歲）、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）；（5）慢性腎臟疾病患者，估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）為30～45 ml·min-1·（1.73 m2）-1（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）；（6）不符合以上條件者，同時具備以下5項(xiàng)危險(xiǎn)因素中的至少4項(xiàng)：年齡（男性≥45歲或女性≥55歲）、吸煙、早發(fā)心血管疾病家族史、肥胖〔體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2〕、血脂異常（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）。筆者認(rèn)為，本共識推薦阿司匹林75～100 mg/d的劑量并非基于中國人群證據(jù)，建議慎重選擇阿司匹林的適用人群、劑量并監(jiān)測出血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在獲益超過出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下服用小劑量阿司匹林。

3 老年人使用阿司匹林一級預(yù)防的相關(guān)問題

老年人各臟器功能衰退，胃腸道黏膜防御能力下降，機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，對藥物的耐受性較差，容易出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)。隨著年齡增長，阿司匹林相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)增加［7］。此外，老年人?；级喾N疾病，臨床用藥情況更復(fù)雜，容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，尤應(yīng)加強(qiáng)評估和監(jiān)測。

應(yīng)根據(jù)患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病的危險(xiǎn)因素、合并癥及聯(lián)合用藥等決定是否使用阿司匹林。對于需使用阿司匹林一級預(yù)防的個體，應(yīng)進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評估并根除幽門螺桿菌［19-20］，對于既往有消化道潰瘍或出血病史、合用其他抗栓藥物、糖皮質(zhì)激素等消化道高出血風(fēng)險(xiǎn)的個體，建議聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑?？崭狗冒⑺酒チ挚赡芸s短胃內(nèi)停留時間，有助于減少對胃黏膜的損傷。對于胃排空慢的患者，建議空腹服用腸溶阿司匹林。在服用阿司匹林期間，應(yīng)關(guān)注消化道出血、皮膚瘀斑等不良反應(yīng)，以期在獲得良好療效的同時降低出血等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對于長期服用阿司匹林的個體，無特殊理由不應(yīng)停用阿司匹林［14，20］。

4 老年人使用阿司匹林的探索性研究

目前，我國關(guān)于使用阿司匹林的劑量、療效及安全性的研究較少。馮雪茹等［21］研究顯示，老年患者因出血或消化道不良反應(yīng)，將腸溶阿司匹林100 mg/d改為40 mg/d，在明顯降低血小板聚集率的同時，消化道出血等不良反應(yīng)明顯減少。近期18家醫(yī)院進(jìn)行的1 194例老年患者的短期研究顯示，與阿司匹林腸溶片100 mg/d比較，阿司匹林腸溶緩釋片50、100 mg/d在有效降低血小板聚集率的同時，減少了消化道出血等不良反應(yīng)［22］。

綜上所述，應(yīng)根據(jù)患者心血管疾病的危險(xiǎn)因素、聯(lián)合用藥、出血風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行綜合評估，對于心血管疾病的高危個體，在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)的前提下，合理選擇使用小劑量阿司匹林用于動脈粥樣硬化性心血管疾病的一級預(yù)防。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

在分析綜述主題的基礎(chǔ)上確定概念單元，確定邏 輯 關(guān) 系 后， 以“aspirin；primary prevention；cardiovascular disease”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2018年1月，納入臨床研究、指南、專家共識和綜述，排除質(zhì)量較差、作者信息不全、出版時間久遠(yuǎn)的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：耿慧進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集與整理，撰寫論文；劉梅林進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)，修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。