心房顫動(dòng)與肺栓塞的關(guān)系及治療

孫源君、Khalid Bin Waleed綜述，夏云龍審校

血栓栓塞是心房顫動(dòng)（房顫）最嚴(yán)重的并發(fā)癥，但目前關(guān)注點(diǎn)多集中于體循環(huán)栓塞，即左心房血栓所致栓塞，包括缺血性卒中和周圍動(dòng)脈栓塞，而作為血栓栓塞里的重要疾病——肺栓塞（本文肺栓塞指肺血栓栓塞癥）與房顫的關(guān)系卻尚無確切結(jié)論。肺栓塞的栓子主要來源于下肢深靜脈血栓，但對(duì)于房顫患者而言，顫動(dòng)的右心房同樣是血栓形成的高危部位，另外，肺栓塞由于其特異性的肺動(dòng)脈高壓，同樣是房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素，因此房顫與肺栓塞在一定程度上存在因果、果因的關(guān)系。治療上，房顫和肺栓塞在抗栓方面存在相似性，但分別作為血栓的因（血栓高危疾病）和血栓的果（血栓栓塞事件），二者又有一定差異。

1　心房顫動(dòng)與肺栓塞的因與果

1.1　心房顫動(dòng)后肺栓塞

肺栓塞的年發(fā)生率約0.1%～0.15%[1]，且由于其可表現(xiàn)為無癥狀或直接致猝死而實(shí)際發(fā)生率更高。目前有部分研究表明肺栓塞與房顫存在一定關(guān)聯(lián)，有學(xué)者對(duì)693例房顫患者進(jìn)行尸檢后發(fā)現(xiàn)，12.6%患者存在左心房血栓，7.5%患者存在右心房血栓，更具說服力的是肺栓塞的發(fā)生率為15.8%，但其中7.7%的患者未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓，提示右心房血栓可能是栓子的重要來源[2]。另外，上世紀(jì)50年代即有臨床中心觀察了房顫與肺栓塞發(fā)生的關(guān)系，該中心對(duì)407例房顫患者隨訪長達(dá)8年時(shí)間，結(jié)果顯示體循環(huán)栓塞發(fā)生率19.6%，肺栓塞發(fā)生率9.8%[3]；同樣也有研究對(duì)二尖瓣狹窄患者進(jìn)行了近20年的隨訪觀察后顯示，肺栓塞發(fā)生率接近10%，而發(fā)生肺栓塞的患者幾乎都伴有房顫，可見房顫患者肺栓塞的發(fā)生率是明顯升高的[4]。Kukla等[5]對(duì)1 006例急性肺栓塞患者研究發(fā)現(xiàn)，231例（24%）存在房顫，50例（5%）存在右心房血栓。另外，值得一提的是，有研究表明公認(rèn)用于房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的CHA2DS2-VASc評(píng)分同樣可用于房顫肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測，CHA2DS2-VASc評(píng)分每增加1分，肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加22%[6]。房顫引起肺栓塞的原因可能包括以下幾方面：（1）同左心房血栓形成類似，房顫時(shí)右心房血流同樣形成湍流從而導(dǎo)致血液瘀滯（尤其右心耳），增加血栓風(fēng)險(xiǎn)；（2）房顫疾病本身會(huì)伴隨機(jī)體高凝狀態(tài)，同樣構(gòu)成了右心系統(tǒng)包括深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素[7]；（3）心力衰竭（心衰）是肺栓塞的危險(xiǎn)因素，而房顫與心衰在一定程度上互為因果，由此導(dǎo)致了房顫與肺栓塞存在一定的伴隨關(guān)系；（4）極少數(shù)合并房間隔缺損的房顫患者，可能會(huì)發(fā)生左心房血栓脫落至右心而栓塞肺動(dòng)脈[8]。

Cresti等[9]對(duì)805例房顫持續(xù)48小時(shí)以上的患者行經(jīng)食道超聲，發(fā)現(xiàn)左心房血栓發(fā)生率為10.3%，右心房血栓發(fā)生率為0.75%，但右心房血栓直徑在12～35 mm（平均22 mm），一旦發(fā)生血栓脫落，會(huì)引起嚴(yán)重肺栓塞。另外其他報(bào)道同樣顯示右心房血栓發(fā)生率在0.4%～2.6%，左心房血栓發(fā)生率在6%～15%[10]。右心房血栓發(fā)生率雖然較低，但考慮到其可致肺栓塞的嚴(yán)重后果，同樣需受到重視，對(duì)于持續(xù)48小時(shí)以上的房顫，轉(zhuǎn)律前應(yīng)常規(guī)檢查左、右心房是否存在血栓，不應(yīng)遺漏右心房。

1.2　肺栓塞后心房顫動(dòng)

目前，關(guān)于肺栓塞后房顫的研究尚少。2014年，Hald等[11]研究顯示肺栓塞后房顫發(fā)病率為2630人/（10萬人·年），2016年Ng等[12]進(jìn)行了迄今規(guī)模最大的關(guān)于肺栓塞后房顫發(fā)生率方面的臨床研究，其對(duì)935例既往無房顫的急性肺栓塞患者隨訪觀察（5.0±3.7）年，126例患者發(fā)生房顫，房顫發(fā)生平均時(shí)間在急性肺栓塞后（3.4±2.9）年，發(fā)病率為2 778人/（10萬人·年），年齡校正后發(fā)生率為984人/（10萬人·年）。另外，研究顯示肺栓塞使男性房顫發(fā)病率升高9.5倍，女性升高9.3倍，多因素分析發(fā)現(xiàn)，急性肺栓塞后發(fā)生房顫的危險(xiǎn)因素包括：年齡、心衰病史、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合癥及肺栓塞當(dāng)天血鈉濃度。理論上講，肺栓塞引起房顫的可能機(jī)制是肺栓塞可導(dǎo)致右心室壓力增加、擴(kuò)張，誘發(fā)右心功能不全、心肌重構(gòu)及電重構(gòu)而引起房顫，另外，肺栓塞時(shí)肺通氣-灌注不匹配引起缺氧同樣可能導(dǎo)致房顫的發(fā)生[13]。

2　心房顫動(dòng)合并肺栓塞的抗凝治療

房顫作為血栓形成的高危疾病，肺栓塞作為血栓栓塞事件，二者的治療均需以抗栓為主要策略。目前，各指南建議CHA2DS2-VASc評(píng)分2分以上的房顫患者均需要長期抗凝治療以減少血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，肺栓塞患者的抗凝治療在于預(yù)防早期死亡和靜脈血栓復(fù)發(fā)。房顫的抗凝治療這里不再贅述，目前肺栓塞相關(guān)指南建議，急性肺栓塞抗凝標(biāo)準(zhǔn)療程至少3個(gè)月，前5～10天建議應(yīng)用胃腸外抗凝藥物（如普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉），若選擇口服抗凝藥物，維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist anticoagulants, VKA）應(yīng)與胃腸外抗凝藥重疊數(shù)天，非維生素K拮抗劑抗凝藥可直接口服，或于胃腸外抗凝藥治療1～2天后應(yīng)用。部分患者需在抗凝3個(gè)月后再次進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)延長抗凝時(shí)間[14]，但各指南未就房顫合并肺栓塞的治療具體闡述。

2.1　維生素K拮抗劑

VKA以華法林為代表，作為抗凝藥理的元老，一直是口服抗凝治療的基石，廣泛應(yīng)用于各類血栓性疾病的抗凝治療。研究發(fā)現(xiàn)，華法林可以使房顫患者卒中發(fā)生率下降64%，全因死亡率降低26%[15]，目前尚無華法林減少房顫患者肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)的具體數(shù)值。肺栓塞患者應(yīng)用華法林時(shí)與房顫類似，推薦起始劑量1～3 mg，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio, INR）目標(biāo)范圍2～3。急性肺栓塞患者作為急性栓塞事件，為達(dá)到快速抗凝效果，應(yīng)與普通肝素、低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉重疊5天以上，INR達(dá)標(biāo)持續(xù)2天以上后再單用華法林。

2.2　非維生素K拮抗劑抗凝藥

非維生素K拮抗劑抗凝藥中的直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）和Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）較VKA具有起效快、半衰期短、藥物間相互作用少及無需監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)。目前，關(guān)于房顫和肺栓塞的指南均已推薦可應(yīng)用非維生素K拮抗劑抗凝藥于上述兩種疾病，若無禁忌，非維生素K拮抗劑抗凝藥可代替VKA抗凝治療。非維生素K拮抗劑抗凝藥用于肺栓塞時(shí)與房顫不同的是利伐沙班和阿哌沙班在急性期治療的前3周（利伐沙班，15 mg每日2次，3周后改為20 mg每日1次）或前7天（阿哌沙班，10 mg每日2次，7天后改為5mg每日2次）需增加口服劑量，而達(dá)比加群和依度沙班則需與腸道外抗凝藥物重疊應(yīng)用1～2天[16-18]。

2.3　合并房顫的肺栓塞溶栓治療

肺栓塞不同于房顫的治療關(guān)鍵在于溶栓治療，溶栓可迅速溶解形成的血栓，恢復(fù)肺組織灌注，降低肺動(dòng)脈壓力。肺栓塞溶栓時(shí)間窗口為14天以內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)，若36小時(shí)內(nèi)行溶栓治療，90%以上的患者可獲益，其中以48小時(shí)以內(nèi)溶栓效果最佳。但若患者因合并房顫而在已經(jīng)應(yīng)用口服抗凝藥的狀態(tài)下發(fā)生肺栓塞，溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)明顯上升。應(yīng)用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑以及華法林治療且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞ 1.7屬于溶栓禁忌。JAMA發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于使用華法林但I(xiàn)NR≤1.7的患者若發(fā)生急性缺血發(fā)作而進(jìn)行組織纖維蛋白溶酶激活劑（tissue plasminogen activator, tPA）溶栓時(shí)并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[19]，該研究對(duì)入選接受靜脈tPA治療的23 437例成人患者，共1 802例（8%）行tPA溶栓治療時(shí)已應(yīng)用華法林（平均INR=1.2，四分位INR=1.07～1.4），校正基線因素后華法林治療組和無華法林組患者的顱內(nèi)出血率無明顯差異（5.7% vs 4.6%，校正OR=1.01，95%可信區(qū)間：0.82～1.25），并且其他嚴(yán)重出血事件發(fā)生率（同為0.9%）、住院期間死亡率（11.4% vs 7.9%）同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?，F(xiàn)行美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）相關(guān)指南也建議可以對(duì)應(yīng)用華法林但治療前3小時(shí)內(nèi) INR≤1.7的患者進(jìn)行tPA溶栓治療[20,21]。而歐洲指南卻指出如果正在服用抗凝藥物的患者，不論 INR 水平多少均不能進(jìn)行溶栓治療。并且JAMA報(bào)道的研究中存在一定不足，即大部分應(yīng)用華法林且tPA溶栓患者的INR低于1.5，且研究結(jié)果總體顯示INR較高的患者的顱內(nèi)出血發(fā)生率稍高，因此對(duì)于房顫應(yīng)用華法林的患者發(fā)生肺栓塞時(shí)，抗栓策略的制定需建立在全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，平衡肺栓塞嚴(yán)重程度和出血風(fēng)險(xiǎn)來決定是否進(jìn)行溶栓。

3　結(jié)語

房顫與肺栓塞分別作為血栓高危疾病和血栓栓塞嚴(yán)重事件，在發(fā)生時(shí)存在一定關(guān)聯(lián)，但無論孰因孰果，抗栓治療仍舊是二者的治療核心，對(duì)于同時(shí)合并房顫與肺栓塞的患者，尤其房顫患者突發(fā)急性肺栓塞，在溶栓及抗凝治療時(shí)需注重個(gè)體化評(píng)估，權(quán)衡血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)后果以實(shí)現(xiàn)臨床最大獲益。

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