李祥云補(bǔ)腎祛瘀法改善子宮內(nèi)膜容受性經(jīng)驗(yàn)?

李雪蓮，李祥云

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200011； 2. 上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200011； 3. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院婦科，上海 200032)

李祥云教授為全國(guó)名老中醫(yī)，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院婦科教授，博士研究生導(dǎo)師，從事婦科臨床與科研教學(xué)工作50 余載，博古通今，學(xué)術(shù)觀點(diǎn)獨(dú)到，臨床辨治思路靈活巧妙，用藥獨(dú)具匠心，尤其擅長(zhǎng)診治不孕不育和流產(chǎn)等疾病。本文謹(jǐn)就李祥云教授改善子宮內(nèi)膜容受性的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)分享如下。

1 以“腎虛瘀阻”理論認(rèn)識(shí)子宮內(nèi)膜容受性下降

子宮內(nèi)膜容受性是指母體子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力，也是決定胚胎能否順利著床的關(guān)鍵因素。李祥云將子宮內(nèi)膜比喻為土壤，認(rèn)為只有土壤肥沃種子才可生根發(fā)芽，治療不孕不育應(yīng)重視改善子宮內(nèi)膜容受性[1]。西醫(yī)常以子宮內(nèi)膜厚度、血供、孕激素受體、白血病抑制因子、整合素、同源框基因A10表達(dá)水平等評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性，而中醫(yī)古代文獻(xiàn)中并無(wú)“子宮內(nèi)膜容受性”的直接論述，但是《證治準(zhǔn)繩》曰：“凡婦人一月經(jīng)行一度，必有一日氤氳之候……此的候也……順而施之，則成胎矣。[2]”腎氣通過(guò)腎陰和腎陽(yáng)的相互作用，在氤氳之候過(guò)后，陰精與陽(yáng)氣充盛于子宮、胞脈，氣血滿盈，胞宮表現(xiàn)出容納能力，為孕育做好準(zhǔn)備，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“子宮內(nèi)膜容受性”的表述有異曲同工之妙。

李祥云認(rèn)為，“腎虛瘀阻”是子宮內(nèi)膜容受性下降之根本。腎為氣血之根，若腎虧精少、腎氣不足，一則推動(dòng)乏力，氣血運(yùn)行不暢，可致瘀滯內(nèi)生；二則胞脈失于濡養(yǎng)，沖任氣血不足，運(yùn)行不暢，瘀血阻滯沖任，胞脈日久損耗臟氣，使臟腑功能失司，窮必及腎，損傷腎氣，又加重腎虛，如此往復(fù)[3]?，F(xiàn)代中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜容受性降低屬腎氣虛為主，兼有血瘀癥狀，中醫(yī)主要證候?yàn)樵陆?jīng)量少，腰膝酸軟，耳鳴頭暈，小便清長(zhǎng)或夜尿頻多，舌質(zhì)淡黯苔薄，性欲減退，經(jīng)色黯淡，畏寒肢冷[4]。腎虛血瘀證子宮內(nèi)膜在蛋白組學(xué)方面有明顯差異，涉及凝血、血小板聚集、炎癥、血管形成等，造成血管緊張收縮形成高凝狀態(tài)，影響子宮內(nèi)膜的血液循環(huán)，導(dǎo)致腺體發(fā)育不良、胞飲突表達(dá)不豐富，造成子宮內(nèi)膜容受性下降甚至反復(fù)流產(chǎn)[5]。

2 以“補(bǔ)腎祛瘀”為基本原則選方用藥

基于“腎虛瘀阻”理論，李祥云以“補(bǔ)腎祛瘀”為基本原則，用活血祛瘀藥改善微循環(huán)、降低血液黏稠度，加速壞死組織吸收，改善血供，利于組織修復(fù)再生，改善子宮內(nèi)膜環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性[1]。補(bǔ)腎法有助于促進(jìn)排卵與子宮內(nèi)膜同步化反應(yīng)，提高妊娠率[6]；補(bǔ)腎化瘀下調(diào)孕激素受體的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜容受性[7]。補(bǔ)腎活血中藥提高卵巢組織對(duì)FSH 的反應(yīng)性，促使卵巢顆粒細(xì)胞分泌雌激素[8]，降低LH，提高FSH，調(diào)節(jié)其比值，升高雌二醇、降低睪酮、泌乳素、胰島素等激素水平，有助于卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)[9]；改善卵巢血流，增加血清中血小板活化因子水平，提高卵泡質(zhì)量，幫助黃體形成，促進(jìn)胚胎發(fā)育，引起子宮內(nèi)膜蛻膜反應(yīng)及保護(hù)胎兒不受免疫排斥[10]；增加子宮內(nèi)膜厚度及改善血流，提高子宮內(nèi)膜容受性[11]。單獨(dú)補(bǔ)腎或活血不能顯著提高小鼠子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量[12]，補(bǔ)腎活血結(jié)合則可以提高子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量，改善子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)胚泡著床[13]。

李祥云認(rèn)為，具體病例在寒熱虛實(shí)及氣血陰陽(yáng)失衡等方面各有側(cè)重，需根據(jù)“腎虛”和“瘀阻”的側(cè)重而調(diào)整用藥。對(duì)于腎虛為主、瘀阻為輔的病例，首選經(jīng)驗(yàn)方仙靈脾、菟絲子、肉蓯蓉、熟地黃、枸杞子、雞血藤、肉桂、當(dāng)歸、香附、紅花加減，以補(bǔ)益肝腎，溫經(jīng)活血[3]。其中仙靈脾溫補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、祛寒濕；菟絲子、肉蓯蓉助仙靈脾溫補(bǔ)腎陽(yáng)；熟地、枸杞子補(bǔ)益肝腎；肉桂補(bǔ)火助陽(yáng)、引火歸元；雞血藤補(bǔ)血活血、舒筋活絡(luò)，與當(dāng)歸、熟地黃共同養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；香附疏肝理氣、調(diào)經(jīng)止痛；紅花活血通經(jīng)、散瘀調(diào)經(jīng)。仙靈脾又名淫羊藿，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷與其代謝產(chǎn)物共存于腎臟組織，質(zhì)量濃度較高并維持一定時(shí)間，提示其作用靶點(diǎn)可能為腎臟，符合淫羊藿歸肝、腎經(jīng)[14]，淫羊藿總黃酮可保護(hù)性腺[15]。菟絲子總提取物、總黃酮及總多糖提取物增加早孕細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖活性，減少細(xì)胞凋亡[16]；肉蓯蓉有較高的雌激素活性，紅花、川牛膝、丹參、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、菟絲子的雌激素活性較甘草、枸杞、肉蓯蓉、女貞子的雌激素活性更高[17]；熟地黃增強(qiáng)免疫能力，抗氧化，抑制腫瘤發(fā)展，促進(jìn)造血、抗衰老[18]；當(dāng)歸、赤芍、川芎擴(kuò)張子宮內(nèi)膜血管，增加動(dòng)脈血流量，改善血液循環(huán)，促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng)，提高子宮內(nèi)膜容受性[19]。對(duì)于以瘀阻為主、腎虛為輔的患者，李祥云通常根據(jù)瘀阻程度適當(dāng)加用活血藥，如活血化瘀藥桃仁、紅花、三棱、莪術(shù)、水蛭、地鱉蟲(chóng)、穿山甲、路路通；軟堅(jiān)散結(jié)藥夏枯草、象貝母、威靈仙；清熱化瘀藥地丁草、蒲公英、紅藤、敗醬草；活血散瘀藥當(dāng)歸、川芎、桂枝、香附、延胡索、川楝子等。對(duì)于瘀血內(nèi)積嚴(yán)重者，靈活使用蟲(chóng)類(lèi)藥使血脈通暢[20]，首選經(jīng)驗(yàn)方水蛭、地鱉蟲(chóng)、三棱、莪術(shù)、蘇木、夏枯草、菟絲子、仙靈脾、肉蓯蓉、巴戟天加減，以活血破瘀散結(jié)、溫補(bǔ)腎陽(yáng)[3]。其中，水蛭、地鱉蟲(chóng)相須而用，破血逐瘀、消癥散結(jié)之力明顯增強(qiáng)；三棱、莪術(shù)破血行氣消積；蘇木活血祛瘀、消腫定痛；夏枯草清肝散結(jié)；菟絲子補(bǔ)腎陽(yáng)又益陰精；仙靈脾補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨；肉蓯蓉、巴戟天補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血；水蛭唾液腺中的水蛭素、肝素、抗血栓素均有抗凝血作用，其提取物有抗血栓形成和溶栓作用[21-22]，含水蛭藥降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度、斑塊積分及斑塊面積[23]。地鱉蟲(chóng)抗凝組分多肽具有良好的體內(nèi)抗凝療效[24]，其抗凝機(jī)制可能與直接抑制凝血酶原催化纖維蛋白原凝固的作用有關(guān)[25]；三棱中環(huán)二肽類(lèi)成分均具有抗凝活性，可顯著延長(zhǎng)大鼠血漿凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間及凝血酶時(shí)間[26]；莪術(shù)油降低急性血瘀證大鼠模型全血黏度，改善紅細(xì)胞聚集能力及變形能力，改善凝血功能且呈劑量相關(guān)性[27]。

此外，李祥云還兼顧月經(jīng)周期以微調(diào)用藥。行經(jīng)期酌情加用川芎、香附、附子、桂枝、當(dāng)歸、桃仁、紅花、川楝子、延胡索、丹皮、丹參、熟地黃以溫經(jīng)活血、行氣止痛；卵泡期酌情配以生熟地、雞血藤、當(dāng)歸、川芎、香附、仙靈脾、菟絲子、淮山藥、川楝子、紫石英、白芍以促養(yǎng)卵泡；臨近排卵前選用仙靈脾、菟絲子、肉蓯蓉、熟地、枸杞子、肉桂、當(dāng)歸、香附、雞血藤、紅花以促進(jìn)排卵；黃體期則酌加鹿角片、龜板、紫石英、葫蘆巴、鎖陽(yáng)以調(diào)經(jīng)并促進(jìn)黃體功能。如此與改善子宮內(nèi)膜容受性相配合，進(jìn)一步提高妊娠率。

3 典型病案

張某，女，32歲，2016年3月22日初診：主訴月經(jīng)量少，未避孕未孕2年。平素月經(jīng)規(guī)則，6～7/28～30，月經(jīng)量中夾血塊，無(wú)痛經(jīng)，2016年3月1日末次月經(jīng)。4年前曾人工流產(chǎn)2次，3年前于孕56 d時(shí)自然流產(chǎn)清宮1次，近2年月經(jīng)量少，約以往月經(jīng)量的一半，并淋漓不凈持續(xù)10 d左右，正常性生活而未避孕未孕。1年前于當(dāng)?shù)厥屑?jí)醫(yī)院檢查生殖內(nèi)分泌激素正常范圍，超聲檢查示月經(jīng)后子宮內(nèi)膜4 mm，月經(jīng)前子宮內(nèi)膜5 mm，曾口服補(bǔ)佳樂(lè)治療，初始劑量每天2 mg，后逐漸增加至每天6 mg。隨訪月經(jīng)量仍少，子宮內(nèi)膜6～7 mm。平日時(shí)有腰酸、帶下少、無(wú)乳脹、性欲淡漠，大小便如常，苔薄脈細(xì)。婦科檢查宮體略小，余未發(fā)現(xiàn)異常。2016年3月4日(月經(jīng)第5天)于當(dāng)?shù)厥屑?jí)醫(yī)院檢查生殖內(nèi)分泌：FSH 6.10mIU/mL，LH 6.29mIU/mL，E277.21pg/mL，P 0.65ng/mL，PRL 11.04ng/mL，T 0.45ng/mL，超聲檢查示子宮大小正常，子宮內(nèi)膜4 mm，雙側(cè)卵巢未見(jiàn)異常。辨證屬?zèng)_任損傷、脾腎虧虛、精虧血少、胞脈失養(yǎng)，診斷繼發(fā)不孕，治宜補(bǔ)腎益精、健脾養(yǎng)血、活血調(diào)沖。方藥：仙靈脾30 g，菟絲子12 g，肉蓯蓉12 g，熟地黃12 g，枸杞子12 g，雞血藤15 g，肉桂3 g，當(dāng)歸12 g，香附12 g，紅花9 g，川芎6 g，黨參12 g，黃芪12 g，淮山藥12 g，茯苓12 g，生地黃12 g，丹皮12 g，丹參12 g，14劑。并囑月經(jīng)來(lái)潮后停服補(bǔ)佳樂(lè)，監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)體溫。

2016年4月4日二診：服藥后無(wú)不適，今日行經(jīng)，量少色黯紅，無(wú)血塊，乳脹，腰酸，苔薄脈細(xì)，治宜疏肝養(yǎng)血、活血調(diào)經(jīng)。方藥：當(dāng)歸12 g，川芎6 g，桃仁9 g，紅花9 g，澤蘭9 g，澤瀉9 g，香附12 g，雞血藤15 g，赤芍9 g，益母草30 g，蘇木9 g，鬼箭羽12 g，柴胡9 g，橘葉9 g，橘核9 g， 14劑。

2016年4月19日三診：2016年4月4日末次月經(jīng)，行經(jīng)8 d量少色黯紅夾小血塊，腰酸?，F(xiàn)帶下量中，腰部下墜，大小便如常，基礎(chǔ)體溫尚未上升，苔薄脈細(xì)，治宜補(bǔ)腎益精、健脾養(yǎng)血、活血調(diào)沖促排卵。在前述方藥的基礎(chǔ)上隨癥加減又服藥4個(gè)月，并囑監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)體溫、卵泡及子宮內(nèi)膜厚度。2016年6月15日于當(dāng)?shù)厥屑?jí)醫(yī)院超聲檢查示子宮內(nèi)膜8 mm，左側(cè)卵泡18 mm×17 mm×17 mm。6月18日基礎(chǔ)體溫上升，復(fù)查超聲示左側(cè)大卵泡消失，指導(dǎo)房事但未受孕。2016年7月2日月經(jīng)來(lái)潮，自測(cè)基礎(chǔ)體溫，并于基礎(chǔ)體溫上升日及次日同房，基礎(chǔ)體溫維持高溫相。2016年8月15日自測(cè)尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，當(dāng)?shù)厥屑?jí)醫(yī)院超聲檢查示宮內(nèi)妊娠，遂給予補(bǔ)腎健脾、養(yǎng)血安胎至妊娠3個(gè)月，2017年3月29日足月順產(chǎn)一女?huà)?，母女平安?/p>

分析：本案病機(jī)為沖任損傷、脾腎虧虛、精虧血少、胞脈失養(yǎng)。沖脈為血海、陰脈之海，任脈主胞胎，多次宮腔手術(shù)導(dǎo)致沖任兩脈損傷，影響腎、脾、肝等諸臟，腎氣耗損，精血不充，血海空虛，經(jīng)脈失養(yǎng)，邪氣乘虛而入，阻礙氣機(jī)，氣滯則推動(dòng)血液功能減弱而致瘀阻，瘀滯沖任胞宮則沖任失調(diào)、胞宮受損，導(dǎo)致月經(jīng)量減少和不孕。因此，本例以腎虛為本、瘀阻為標(biāo)，為本虛標(biāo)實(shí)之癥。對(duì)于此類(lèi)以腎虛為主、瘀阻為輔的病例，李祥云在經(jīng)驗(yàn)方仙靈脾、菟絲子、肉蓯蓉、熟地黃、枸杞子、雞血藤、肉桂、當(dāng)歸、香附、紅花的基礎(chǔ)上隨癥加減，以收補(bǔ)腎益精、健脾養(yǎng)血、疏肝理氣、活血化瘀、通經(jīng)助孕之功效。治療時(shí)還要兼顧月經(jīng)周期微調(diào)用藥，如此標(biāo)本兼治，改善子宮內(nèi)膜容受性，并成功受孕，足月分娩。

綜上，李祥云認(rèn)為治療不孕不育應(yīng)重視改善子宮內(nèi)膜容受性，“腎虛瘀阻”是子宮內(nèi)膜容受性下降之根本，治療應(yīng)以“補(bǔ)腎祛瘀”為基本原則，根據(jù)“腎虛”和“瘀阻”的側(cè)重而相應(yīng)調(diào)整用藥，并兼顧月經(jīng)周期以微調(diào)用藥，與改善子宮內(nèi)膜容受性相配合，進(jìn)一步提高妊娠率，改善妊娠結(jié)局。