晚鈉電流
——中醫(yī)藥干預(yù)心衰心律失常的新靶點(diǎn)?

劉 璐，劉 靜，高 群，林 謙△

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

盡管醫(yī)學(xué)界已經(jīng)在心力衰竭(heart failure，HF)的研究和治療上取得了一定進(jìn)展，但HF的發(fā)病率和死亡率仍居高不下。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家約1%～2%的成年人患有HF，70歲以上的人群中HF發(fā)病率可高達(dá)10%[1]。我國(guó)成年人HF的發(fā)病率約為0.9%，目前有近600萬(wàn)HF患者。大約50% HF患者的死亡原因是由室性心律失常引起的心源性猝死[2]，因此干預(yù)心律失常是改善HF患者預(yù)后的重要措施之一。

在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位(action potential，AP)的0時(shí)相除極過(guò)程中，細(xì)胞膜上的電壓門(mén)控式的鈉通道被激活，大量Na+順離子濃度梯度迅速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生強(qiáng)大的瞬時(shí)鈉電流(transient sodium current,INa.T)。大多數(shù)的鈉通道在去極化后2～3 ms迅速失活，上述失活過(guò)程并不完全，在INa.T失活后幾百毫秒時(shí)間中，仍有少數(shù)的鈉通道持續(xù)開(kāi)放，或者是關(guān)閉之后又重新開(kāi)放[3]。Na+通過(guò)這些開(kāi)放的通道內(nèi)流進(jìn)入心肌細(xì)胞，在AP平臺(tái)期形成一個(gè)很小的持續(xù)性內(nèi)向電流，這種INa.T后的持續(xù)性內(nèi)向鈉電流稱為晚鈉電流(late sodium current,INa.L)。

越來(lái)越多的研究表明，HF時(shí)INa.L電流的增強(qiáng)可明顯影響心肌細(xì)胞AP的持續(xù)時(shí)間，并在早后除極(early afterdepolarization，EAD)和遲后除極(delayed afterdepolarization，DAD)的產(chǎn)生中起到關(guān)鍵作用，進(jìn)而觸發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速(ventricular tachycardia，VT)和心室顫動(dòng)(ventricular fibrillation，VF)等惡性致死性心律失常[4]。在HF大鼠的動(dòng)物模型中，檢測(cè)到心室肌細(xì)胞中INa.L明顯增大，是正常情況下的2～4倍，因此抑制INa.L可成為治療HF心律失常的藥物新靶點(diǎn)之一[5]。

1 鈉通道和INa.L的生理特性

鈉通道的一個(gè)亞型Nav1.5是心臟組織中特定表達(dá)的電壓門(mén)控鈉通道[6]，Nav1.5由SCN5A基因編碼，當(dāng)功能區(qū)間的親水性孔道開(kāi)放時(shí)，選擇性地允許Na+通過(guò)該孔道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這種結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是使Na+通過(guò)細(xì)胞膜并產(chǎn)生持續(xù)性INa.L的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[7]。有研究[8]認(rèn)為，INa.L和INa.T都是由Nav1.5通道所介導(dǎo)，有著相似電壓依賴性,在心肌AP中，INa.T只是在AP最初的數(shù)十毫秒開(kāi)放，形成心肌AP的快速上升支，而INa.L則是平臺(tái)期鈉通道通過(guò)爆發(fā)開(kāi)放和分散慢開(kāi)放兩種模式重新開(kāi)放而產(chǎn)生，因此INa.T和INa.L是同一種通道分別在動(dòng)作電位的不同時(shí)開(kāi)放而形成。

心肌細(xì)胞INa.L屬于電壓依賴式鈉通道電流,具有以下特性：一是INa.L的強(qiáng)度很小，其振幅僅為INa.T的0.1%～1%[9]；二是較低電位時(shí)INa.L即可被激活，膜電位為-70mV時(shí)INa.L開(kāi)始激活，膜電位到-50mV時(shí)有一半INa.L可激活；二是INa.L通道具有長(zhǎng)時(shí)間抗失活的特性，INa.L呈現(xiàn)緩慢的時(shí)間依賴性失活，在AP平臺(tái)期持續(xù)開(kāi)放，其持續(xù)時(shí)間約10～100 ms，是一種慢電流；四是與INa.T相比INa.L對(duì)于利多卡因、河豚毒素等阻斷劑更為敏感，用0.1 μmol的河豚毒素可阻斷INa.L，但此濃度河豚毒素對(duì)于INa.T幾乎不產(chǎn)生影響。

2 INa.L增大與心衰心律失常

HF發(fā)展過(guò)程中，INa.L的異常增加和鈣調(diào)蛋白激活蛋白激酶Ⅱ(Calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMK Ⅱ)信號(hào)通路的異常激活，在致心律失常的機(jī)制研究中較為明確。HF時(shí)Ca2+代謝紊亂，細(xì)胞內(nèi)Ca2+聚集，CaMK Ⅱ表達(dá)上調(diào)且活性升高[10]?，F(xiàn)已證實(shí)，Nav1.5是CaMK Ⅱ作用的一個(gè)重要靶點(diǎn)[11]。Ashpole[12]等發(fā)現(xiàn)，HF時(shí)CaMK Ⅱ表達(dá)上調(diào)可磷酸化Nav1.5多個(gè)位點(diǎn)，包括Thr-594和Ser-516等，引起心肌鈉通道持續(xù)開(kāi)放，延長(zhǎng)INa.L的持續(xù)時(shí)間，顯著增大INa.L密度，導(dǎo)致除極和復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)，相對(duì)有效不應(yīng)期縮短，VT的風(fēng)險(xiǎn)增加。Wu[13]等通過(guò)兔子離體心室肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CaMK Ⅱ抑制劑KN-93可以抑制INa.L的增大。

INa.L增大主要通過(guò)兩種途徑增加心律失常的發(fā)生，一方面使復(fù)極離散度增加，另—方面引起細(xì)胞內(nèi)的鈣超載，繼而導(dǎo)致心功能的受損和心律失常。心肌AP平臺(tái)期時(shí)，因?yàn)榧?xì)胞膜電阻很高，通過(guò)細(xì)胞膜的總電流很小，INa.L的增大會(huì)直接減低心肌細(xì)胞復(fù)極儲(chǔ)備能力，導(dǎo)致膜電位不穩(wěn)定。INa.L的增加明顯延長(zhǎng)AP平臺(tái)期，使得AP時(shí)程波動(dòng)，增加跨壁復(fù)極離散度，誘導(dǎo)局部區(qū)域EAD的發(fā)生，延長(zhǎng)QT間期引起心臟每次搏動(dòng)之間較大的差異，最終導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(torsade de pointes，TdP)的發(fā)生[14]。另一方面，HF時(shí)心肌細(xì)胞的INa.L增強(qiáng)，Na+內(nèi)流增多導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的Na+高負(fù)荷，激活反向型鈉鈣交換體(Na+/Ca2+exchanger，NCX)，增加反向Na+/Ca2+交換，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度上升[15]。反向型NCX的上調(diào)，降低心肌肌質(zhì)網(wǎng)-鈣泵數(shù)量，減少Ca2+釋放通道數(shù)目，影響肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的攝取功能，同時(shí)肌漿網(wǎng)自發(fā)增加釋放Ca2+形成鈣“火花”，共同增加持續(xù)舒張期Ca2+的聚集，導(dǎo)致心臟舒張期時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超載[16]。鈣超載使得心肌細(xì)胞的電生理發(fā)生改變，這種正反饋機(jī)制引起惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致細(xì)胞收縮舒張功能障礙、細(xì)胞受損和嚴(yán)重的心律失常[17]。

3 心衰心律失常的治療

近年來(lái)，隨著科技在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，各種非藥物治療方法，如導(dǎo)管射頻消融、植入型自動(dòng)復(fù)律除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)等在HF心律失常的治療中發(fā)揮了一定作用。但因醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件的限制、器材價(jià)格昂貴等原因，尚未得到廣泛應(yīng)用。藥物治療不僅可以單獨(dú)治療心律失常，也可以在導(dǎo)管射頻消融或器械治療前后作為補(bǔ)充，ICD治療后也需要藥物治療來(lái)減少發(fā)電，改善生活質(zhì)量。

臨床上傳統(tǒng)治療心律失常的西藥具有作用迅速、療效確切等突出優(yōu)點(diǎn)，但其可能同時(shí)具有致心律失常的作用或其他副作用，一些抗心律失常藥物因負(fù)性肌力作用使死亡率增加而不能用于HF，影響抗心律失常藥物的應(yīng)用。Ia類抗心律失常藥物可引起QT間期延長(zhǎng)，易誘發(fā)TdP，如奎尼丁導(dǎo)致TdP的發(fā)生率為2.8%～8.8%，在臨床的使用量已降低[18]。β受體阻滯劑可抑制HF或非HF患者致命VT，能使心源性猝死顯著降低41%～44%，是目前抗心律失常的一線藥物。但其負(fù)性肌力、降低心肌收縮率的作用可能加重患者病情。胺碘酮在治療劑量的血漿濃度下，既可有效地阻斷INa.L，且不惡化慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者的心功能，可降低器質(zhì)性心臟病患者QT間期延長(zhǎng)、TdP和心律失常性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但由于其具有復(fù)雜的藥物相互作用和很多心外不良反應(yīng)，而使患者總病死率增加，不作為HF合并非持續(xù)VT的常規(guī)治療(Ⅲ類，A級(jí))[19]。基于以上這些原因，傳統(tǒng)的抗心律失常藥物在臨床的廣泛應(yīng)用受到一定限制。

雷諾嗪是第一個(gè)被認(rèn)可并被應(yīng)用于臨床的INa.L抑制劑，是具有抗心律失常作用的藥物[20]，其對(duì)INa.L的抑制是對(duì)INa.T抑制作用的38倍。Charles[21]等研究顯示，雷諾嗪可阻滯INa.L，抑制反向型NCX的活動(dòng)，減輕病理狀態(tài)下心肌細(xì)胞內(nèi)鈉依賴的鈣超載，從而減輕心肌的電生理和機(jī)械功能障礙，進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)心律失常和降低心肌損傷。但雷諾嗪無(wú)明顯的選擇性抑制晚鈉電流的作用，只是兼有INa.L的抑制作用。其結(jié)果在完整的動(dòng)物體上局灶性VT和多灶性VF的發(fā)生中，增強(qiáng)的INa.L仍然起到一定的作用。

4 中藥對(duì)心衰心律失常治療及INa.L的抑制作用

心律失常在中醫(yī)術(shù)語(yǔ)中對(duì)應(yīng)“心悸”“厥證”“心悸”，又分為“驚悸”和“怔忡”，現(xiàn)代研究中多稱為“心悸病”。中醫(yī)對(duì)“心悸病”有著較為全面的認(rèn)知和闡釋，中醫(yī)針對(duì)“心悸病”復(fù)雜的病因病機(jī)，將其辨證分為心氣不足、心脾兩虛、心腎陽(yáng)虛、心血瘀阻、氣陰兩虛、痰濁內(nèi)阻等證型，以中藥施以益氣寧心、補(bǔ)益心脾、溫補(bǔ)心腎、活血化瘀、祛痰化濁等治療方法。隨著對(duì)中醫(yī)藥抗心律失常的現(xiàn)代研究更加深入，其辨證認(rèn)識(shí)及治療策略也不斷更新和突破。進(jìn)入21世紀(jì)，國(guó)內(nèi)進(jìn)行了較大規(guī)模中成藥治療心律失常的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，中藥聯(lián)合西藥對(duì)于各類心律失常的治療均顯示出更為良好的效果[22]。中醫(yī)藥在心律失常發(fā)作期，可以減少心律失常的發(fā)生頻率，在緩解期則可以改善心臟功能及預(yù)后。近年來(lái)，隨著膜片鉗等實(shí)驗(yàn)科技的發(fā)展，心血管活性中藥對(duì)心肌細(xì)胞膜離子通道的藥理作用研究愈加深入。長(zhǎng)期的臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥都含有抗心律失常作用的有效成分。實(shí)踐證明，選用這些中藥進(jìn)行臨床抗心律失常治療，不僅符合中醫(yī)的理法方藥，而且得到現(xiàn)代藥理的科學(xué)驗(yàn)證。

穩(wěn)心顆粒是在炙甘草湯的理論基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代制藥工藝研制而成，主要用于治療氣陰兩虛、心脈瘀阻型心律失常，其藥物組成和處方工藝已獲國(guó)家發(fā)明專利。數(shù)十項(xiàng)與鹽酸普羅帕酮、胺碘酮等傳統(tǒng)抗心律失常藥物的臨床對(duì)照研究結(jié)果表明，穩(wěn)心顆粒療效確切，未發(fā)現(xiàn)治療心律失?；師o(wú)法避免的“致心律失常效應(yīng)”。劉芹[23]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾緩釋片對(duì)CHF合并室性心律失?；颊咧委熀罂傆行式咏?0%，且治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張盼[24]等通過(guò)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療HF合并心律失常的臨床療效總有效率高達(dá)93.3%，顯著優(yōu)于對(duì)照組。美國(guó)杰佛遜大學(xué)醫(yī)學(xué)院Main Line Health心臟中心的研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒有抑制INa.L的作用,這篇研究的最終成果在美國(guó)《藥理學(xué)和治療學(xué)》雜志上發(fā)表,其結(jié)論為用中國(guó)生產(chǎn)的一種具有阻斷離子通道作用的抗心律失常中藥穩(wěn)心顆?；虬返馔桂B(yǎng)的兔子與對(duì)照組比較,治療組T波頂點(diǎn)至T波終點(diǎn)間期或T波頂點(diǎn)至T波終點(diǎn)間期與QT間期的比值明顯縮短[25]。XUE[26]等在離體兔左心室肌細(xì)胞和楔形心肌塊上檢測(cè)穩(wěn)心顆粒的濃度依賴性電生理效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒可以抑制EAD，延遲DAD，通過(guò)選擇性抑制INa.L抑制室性心律失常。且穩(wěn)心顆?？梢酝ㄟ^(guò)調(diào)控CaMK II信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控通路等潛在機(jī)制預(yù)防HF和心律失常[27]。

中成藥參松養(yǎng)心膠囊在中醫(yī)絡(luò)病理論的指導(dǎo)下，通過(guò)“溫清通補(bǔ)、整合調(diào)節(jié)”，長(zhǎng)期以來(lái)一直在臨床上用于治療心律失常，對(duì)心臟功能和電生理具有綜合效應(yīng)。歷時(shí)2年的參松養(yǎng)心膠囊治療輕中度HF伴室性早搏隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床循證醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，參松養(yǎng)心膠囊治療輕中度HF伴室性早搏患者可顯著降低其24 h動(dòng)態(tài)心電圖中室性早搏次數(shù)，提高室性早搏下降率，改善心臟功能，且安全性良好[28]。實(shí)驗(yàn)及臨床藥效的多項(xiàng)研究證實(shí)，參松養(yǎng)心膠囊可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)，均衡降低心臟電生理，縮短心肌AP時(shí)間，提高心率并增強(qiáng)傳導(dǎo)能力[29]。且對(duì)HF合并室性心律失?；颊呔哂辛己玫呐R床療效，可明顯改善患者的癥狀以及減少室性心律失常的發(fā)生，有效率高達(dá)88%～93%[30]。同時(shí)，參松養(yǎng)心膠囊具有多離子通道阻滯和作用非離子通道整合調(diào)節(jié)作用，延長(zhǎng)AP復(fù)極時(shí)間，減少致心律失常的副作用，并具有獨(dú)特的抑制雙相折返的作用[31]。安全性評(píng)價(jià)Meta分析顯示，參松養(yǎng)心膠囊組致心律失常發(fā)生率顯著低于胺碘酮和鹽酸普羅帕酮，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。參松養(yǎng)心膠囊對(duì)INa.L的作用有待進(jìn)一步研究。

炙甘草湯為漢·張仲景治療“脈結(jié)代、心動(dòng)悸”的經(jīng)驗(yàn)古方。陳曦[32]等通過(guò)《傷寒論》甘草湯證的條文考究，提出炙甘草湯證的核心應(yīng)是“心動(dòng)悸”，而“心動(dòng)悸”應(yīng)解釋為“心因運(yùn)動(dòng)而悸”較為合理。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，從中西醫(yī)結(jié)合觀點(diǎn)來(lái)看，張仲景創(chuàng)炙甘草湯的治療重點(diǎn)應(yīng)為HF，“脈結(jié)代”在炙甘草湯證中亦不可或缺，所以其所治的心律失常應(yīng)與HF有密切聯(lián)系。炙甘草湯的臨床應(yīng)用應(yīng)是心功能不全，并符合張仲景所述的結(jié)或代脈象之一的脈律失常，且屬于中醫(yī)“氣陰兩傷，陰陽(yáng)俱虛”者。臨床研究方面，炙甘草湯聯(lián)合胺碘酮治療心肌梗死后CHF伴頻發(fā)室性早搏，患者頻發(fā)室早、短陣VT及室早二三聯(lián)律的發(fā)生率明顯減少,且心功能、運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量提高[33]。作為方中君藥的甘草，其主要成分甘草酸在腸道細(xì)菌作用下，最終代謝產(chǎn)生其主要活性成分甘草次酸。實(shí)驗(yàn)表明，甘草次酸能夠改變Nav1.5的活性，有與雷諾嗪相似的阻滯心肌細(xì)胞INa.L的作用。18β-甘草次酸可以優(yōu)先阻斷INa.L而不影響Nav1.5通道結(jié)構(gòu)，在人心房肌細(xì)胞，30 μmol/L的18β-甘草次酸可抑制30 nmol/L的ATX-Ⅱ誘導(dǎo)47%的INa.T和87%的INa.L[34]。

關(guān)附甲素(guanfu base A, GFA)是由傳統(tǒng)中草藥毛茛科植物屬黃花烏頭的根部分離提取，是我國(guó)自主研發(fā)的一類二萜類生物堿抗心律失常新藥。GFA是一種以鈉通道阻滯為主的多離子通道阻滯劑和抗心律失常藥物，但不完全等同于現(xiàn)有的Ⅰ類和Ⅲ類抗心律失常藥，其對(duì)室性心律失常、心房顫動(dòng)等療效顯著。在生理及病理情況下，靜脈注射有效劑量GFA，均未對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯影響，且無(wú)負(fù)性肌力和致心律失常作用，不良反應(yīng)少，臨床使用較為安全[35]。Jin[36]等研究發(fā)現(xiàn)，GFA對(duì)鈉通道的激活狀態(tài)無(wú)明顯影響，主要作用于鈉通道的失活態(tài)，對(duì)INa.T和INa.L均有抑制作用，但對(duì)INa.L的抑制大于其對(duì)INa.T的抑制，尤其是在INa.L異常增強(qiáng)的病理情況下，其對(duì)INa.L產(chǎn)生更強(qiáng)的抑制作用。邵興慧采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)評(píng)價(jià)GFA對(duì)兩種SCN5A基因突變中INa.L的作用及其對(duì)鈉通道動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示，在無(wú)通道蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的△KPQ-SCN5A基因突變體中，GFA可以選擇性地抑制INa.L,且對(duì)通道蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)及表達(dá)無(wú)明顯影響，而GFA對(duì)F1473S-SCN5A突變體作用不僅體現(xiàn)在抑制INa，也體現(xiàn)在改善蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,其對(duì)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的改善引起INa.L的增加超過(guò)了GFA對(duì)INa的抑制作用,最終表現(xiàn)為INa.T和INa.L均有增加[37]。

白藜蘆醇是中藥虎杖等的主要活性成分，白藜蘆醇在多種心血管疾病中發(fā)揮保護(hù)作用或者減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[38]。Qian等[39]應(yīng)用膜片鉗全細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能可濃度依賴性抑制正常條件下和由H2O2誘導(dǎo)增大的心肌細(xì)胞INa.L，繼而抑制反向型NCX，最終抑制心律失常，從而起到保護(hù)心臟的作用。Li[40]等研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇保護(hù)豚鼠心室肌細(xì)胞對(duì)抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心律失常和鈣超載通過(guò)抑制INa.L和ICa-L，減少細(xì)胞內(nèi)氧自由基的生成，預(yù)防CaMK II的激活。

5 展望

HF的發(fā)生總是伴隨著INa.L的異常增加，整個(gè)復(fù)極期Na+外流增加，延長(zhǎng)了AP時(shí)程，這些反過(guò)來(lái)又參與了HF的發(fā)展，并誘發(fā)HF相關(guān)心律失常的發(fā)生，異常增高的INa.L作為HF發(fā)生發(fā)展的重要一環(huán)，在終末期HF患者的病情發(fā)展中形成了惡性循環(huán)。中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療心衰心律失常在臨床療效上得到廣泛肯定。中藥具有多靶點(diǎn)、多層次的特點(diǎn)，INa.L可成為研究抗HF心律失常藥物的新靶點(diǎn)之一,未來(lái)應(yīng)探索、總結(jié)療效確切地中藥驗(yàn)方和中藥單體，更加確切的療效有待大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

[1] PONIKOWSKI P1, VOORS AA, ANKER SD, et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J, 2016,37(27):2029-2200.

[2] URSO C, CANINO B, BRUCCULERI S, et al. Analysis of electrolyte abnormalities and the mechanisms leading to arrhythmias in heart failure. A literature review[J]. Clin Ter, 2016,167(4):e85-91.

[3] POURRIER M, WILLIAMS S, MCAFEE D, et al. CrossTalk proposal: The late sodium current is an important player in the development of diastolic heart failure (heart failure with a preserved ejection fraction)[J]. J Physiol, 2014,592(3):411-414.

[4] FROMMEYER G, CLAUSS C, ELLERMANN C, et al. Antiarrhythmic effect of vernakalant in an experimental model of Long-QT-syndrome[J]. Europace, 2017,19(5):866-873.

[5] MAKIELSKI JC. Late sodium current: A mechanism for angina, heart failure, and arrhythmia[J]. Trends Cardiovasc Med, 2016,26(2):115-122.

[6] KWONG K, CARR MJ. Voltage-gated sodium channels[J]. Curr Opin Pharmacol, 2015,22:131-139.

[7] SCHWARZ N, HAHN A, BAST T, et al. Mutations in the sodium channel gene SCN2A cause neonatal epilepsy with late-onset episodic ataxia[J]. J Neurol, 2015,1(1):1-2.

[8] UNDROVINAS A, MALTSEV VA. Late sodium current is a new therapeutic target to improve contractility and rhythm in failing heart[J]. Cardiovascular&hematological agents in medicinal chemistry, 2008,6(4): 348-359.

[9] 張祥宇, 江力勤, 張冉. 雷諾嗪對(duì)心室肌離子通道及電生理特性影響的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志, 2016,30(1):68-70.

[10] MUSTROPH J, NEEF S, MAIER LS. CaMK Ⅱ as a target for arrhythmia suppression[J]. Pharmacol Ther, 2017,176:22-31.

[11] GRANDI E, HERREN AW. CaMK Ⅱ-dependent regulation of cardiac Na(+) homeostasis[J]. Front Pharmacol, 2014,5:41.

[12] ASHPOLE NM, HERREN AW, GINSBURG KS, et al. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ (Ca MKⅡ) regulates cardiac sodium channel Nav1.5 gating by multiple phosphorylation sites[J]. J Biol Chem, 2012,287(24):19856-19869.

[13] WU Y, WANG L, MA J,et al. Protein kinase C and Ca(2+)-calmodulin-dependent protein kinase II mediate the enlarged reverse INCX induced by ouabain-increased late sodium current in rabbit ventricular myocytes[J]. Exp Physiol, 2015,100(4):399-409.

[14] ZHANG S, MA JH, ZHANG PH, et al. Sophocarpine attenuates the Na(+)-dependent Ca(2+) overload induced by Anemonia sulcata toxin-increased late sodium current in rabbit ventricular myocytes[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2012,60(4):357-366.

[15] MAKIELSKI JC, KYLE JW. Late INa in the Heart: Physiology, Pathology, and Pathways[J]. Circulation, 2015,132(7):553-555.

[16] 劉衍冬, 李菊香. 心肌細(xì)胞晚鈉電流的研究進(jìn)展[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2015,44(24):3434-3436.

[17] WANG C, WANG LL, ZHANG C, et al. Tolterodine reduces veratridine-augmented late INa, reverse-INCX and early afterdepolarizations in isolated rabbit ventricular myocytes[J]. Acta Pharmacol Sin, 2016,37(11):1432-1441.

[18] HIGGINS AY, WAKS JW, JOSEPHSON ME. Influence of Gender on the Tolerability, Safety, and Efficacy of Quinidine Used for Treatment of Supraventricular and Ventricular Arrhythmias[J].Am J Cardiol, 2015,116(12):1845-1851.

[19] KIM HL, SEO JB, CHUNG WY, et al. The incidence and predictors of overall adverse effects caused by low dose amiodarone in real-world clinical practice[J]. Korean J Intern Med, 2014,29(5):588-596.

[20] CORRADI F, PAOLINI L, DE CATERINA R. Ranolazine in the prevention of anthracycline cardiotoxicity[J]. Pharmacol Res, 2014,79:88-102.

[21] CHARLES ANTZELEVITCH, LUIZ BELARDINELLI, ANDREW C ZYGMUNT, et al. Electrophysiologic Effects of Ranolazine. A Novel Anti-Anginal Agent with Antiarrhythmic Properties[J]. Circulation, 2004,110(8): 904-910.

[22] 林謙. 心律失常中醫(yī)治療的現(xiàn)狀與展望[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2015,13(2):129-131.

[23] 劉芹. 穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾緩釋片對(duì)慢性心衰合并室性心律失常患者心功能及心率變異性的影響[J]. 慢性病學(xué)雜志, 2017,18(1):110-112.

[24] 張盼,楊明,趙慧慧. 胺碘酮和穩(wěn)心顆粒治療心衰并心律失常療效觀察[J]. 醫(yī)藥論壇雜志, 2017,38(3):143-144.

[25] BURASHNIKOV A, PETROSKI A, HU D, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation[J]. Heart Rhythm, 2012,9(1):125-131.

[26] XUE X, GUO D, SUN H, et al. Wenxin Keli suppresses ventricular triggered arrhythmias via selective inhibition of late sodium current[J]. Pacing Clin Electrophysiol, 2013,36(6):732-740.

[27] LIU Y, ZHANG Z, YANG Y, et al. The Chinese herb extract Wenxin Keli: A promising agent for the management of atrial fibrillation[J]. Int J Cardiol, 2016,203(2816):614-615.

[28] 胡昊, 唐海沁, 李潔華, 等. 參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常的療效和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2011,11(2):168-173.

[29] 馮莉, 龔京, 金振義, 等. 中藥參松養(yǎng)心對(duì)中華小型豬心臟和離體豚鼠心室肌細(xì)胞的電生理作用[C]. 鄭州: 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)絡(luò)病分會(huì), 2011:103-107.

[30] 秦菲, 姬文慧, 王占成, 等. 心力衰竭合并室性心律失常的診斷和治療進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥, 2016,37(17):19-24.

[31] 張軍芳, 魏聰, 王宏濤, 等. 參松養(yǎng)心膠囊整合調(diào)節(jié)心律失常的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2016,22(1):144-146.

[32] 陳曦,鄭艷,宋立毅. 炙甘草湯應(yīng)用指征[J]. 河南中醫(yī), 2017,37(1):13-14.

[33] 王忠榮, 王順民. 中西醫(yī)結(jié)合治療心肌梗死后慢性心力衰竭伴頻發(fā)室性期前收縮的臨床療效觀察[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志, 2007,14(3):147-150.

[34] DU YM, XIA CK, ZHAO N, et al. 18β-Glycyrrhetinic acid preferentially blocks late Na current generated by ΔKPQ Nav1.5 channels[J]. Acta Pharmacol Sin, 2012,33(6):752-760.

[35] 王超, 楊國(guó)澍, 蔡琳, 等. 關(guān)附甲素治療心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展, 2016,37(3):254-257.

[36] JIN SS, GUO Q, XU J, et al. Antiarrhythmic ionic mechanism of Guanfu base A--Selective inhibition of late sodium current in isolated ventricular myocytes from guinea pigs[J]. Chin J Nat Med, 2015,13(5):361-367.

[37] 邵興慧. 鹽酸關(guān)附甲素對(duì)SCN5A基因突變中晚鈉電流的作用評(píng)價(jià)[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院, 2014.

[38] 畢亞光. 白藜蘆醇在心血管疾病中的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志, 2016,45(2):8-10.

[39] QIAN C, MA J, ZHANG P, et al. Resveratrol attenuates the Na(+)-dependent intracellular Ca(2+) overload by inhibiting H(2)O(2)-induced increase in late sodium current in ventricular myocytes[J]. PLoS One, 2012,7(12):e51358.

[40] LI W, WANG YP, GAO L, et al. Resveratrol protects rabbit ventricular myocytes against oxidative stress-induced arrhythmogenic activity and Ca2+ overload[J]. Acta Pharmacol Sin, 2013,34(9):1164-1173