兒童偏頭痛血清神經元特異性烯醇化酶水平的研究

杜婷婷 郝艷秋

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000

頭痛是兒科門診常見的疾病之一，而偏頭痛(migraine)是其最常見的原因。流行病學調查顯示，在兒童中的患病率女性約18.2%，男性約6.5%[1]。隨著年齡增長，發(fā)病率從幼兒期的3%增加到青少年期的15%左右，男孩平均發(fā)病年齡為 7 歲，女孩為11歲，高峰期均在15歲左右[2]。近年來已將偏頭痛列為世界上負擔最大的神經系統(tǒng)疾病和第六大致殘原因[3]。偏頭痛引起的不同程度腦損傷是患兒致殘的主要原因，發(fā)病機制尚不明確，目前關于偏頭痛引起腦損傷研究較少。神經元特異性烯醇化酶(NSE)特征性存在于神經元和神經內分泌細胞胞質，其在腦組織細胞的活性最高，近年來其被廣泛應用于評價各類中樞神經系統(tǒng)損傷性疾病的嚴重程度及預后[4]。本文旨在通過血清NSE的變化判斷偏頭痛引起腦損傷的程度，進一步指導臨床治療。

1 偏頭痛發(fā)病機制

目前為止，關于偏頭痛的病因及發(fā)病機制尚不清楚，關于偏頭痛的發(fā)病機制主要有以下幾種學說。

1.1血管源性學說20世紀30年代WOLFF首次提出血管源性學說。該學說認為，偏頭痛先兆期是由顱內血管收引起血管缺血所致，發(fā)作期血管擴張，使血管周圍組織產生血管活性物質，導致無菌性炎癥而誘發(fā)頭痛。隨后，又有學者發(fā)現，偏頭痛先兆期及發(fā)作期血流量減少。1990年OLSESEN等[5]提出，先兆型和無先兆型偏頭痛可能是血管痙攣程度不同的同一疾病，補充了血管源性學說。認為偏頭痛先兆期血流量減少，發(fā)作期腦血流量可表現減少、增多或先減少后增多。該學說雖然提出了偏頭痛發(fā)作與血管收縮障礙有關，但關于偏頭痛與腦血管功能異常之間的確切關系尚不明確，需進一步闡明。

1.2神經源性學說有研究對血管源性學說提出了質疑，并發(fā)現中樞神經元降鈣素基因相關肽(calcitoningene-related peptide，CGRP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase-activating peptide，PACAP)具有調節(jié)神經血管系統(tǒng)關鍵區(qū)域的傷害性神經元活動的作用，提示神經系統(tǒng)激活并非由血管反應引起，可能是神經元活動引發(fā)的結果，神經元活動可能起始動作用[6]。進而有人提出神經源性學說，該學說闡述不同神經遞質介導的腦內不同區(qū)域神經元活動造成大腦皮質功能紊亂，造成頭痛發(fā)作。腦干藍斑的去甲腎上腺能神經元和中縫核的5-羥色胺神經元作為頭痛發(fā)作的關鍵和起始部位，當受到刺激時，釋放不同的神經遞質(CGRP、PACAP等)，神經遞質造成大腦皮質功能紊亂，導致繼發(fā)性內分泌改變及血管舒張功能障礙，引起頭痛發(fā)作。

1.3三叉神經血管學說近幾年，三叉神經血管學說受到越來越多學者的青睞。該學說認為，頭痛發(fā)作主要是由三叉神經激活誘導血管反應、多個血管舒張分子引起偏頭痛急性發(fā)作及中樞痛覺傳導的抑制降低3個過程組成。研究表明，擴展性皮層抑制(cortical spreading depression，CSD)既可啟動偏頭痛先兆，同時也可以激活三叉神經血管系統(tǒng)，被廣泛認為是偏頭痛先兆發(fā)作的電生理基礎及啟動偏頭痛發(fā)作的基礎[7]，然而，三叉神經激活如何被觸發(fā)仍不清楚。CSD是由于大腦神經元自發(fā)性去極化引起，并且這些去極化在大腦皮質以3 mm/min的速度傳播，偏頭痛患者大腦皮質高度興奮，多種刺激因素通過影響大腦皮質神經元的離子通道，誘發(fā)皮層擴布抑制，出現偏頭痛先兆癥狀(由局部神經元去極化和(或)伴皮層擴布抑制的局部缺血導致)，同時激活三叉神經系統(tǒng)。當三叉神經感覺神經元受到刺激后，一方面，釋放物質P、CGRP和神經激肽A及肥大細胞脫顆粒和神經源性炎癥形成，炎癥激活神經末梢并形成外周敏化，使原本非傷害性刺激(如血管搏動)能夠激活傷害性感受器并產生頭痛[8]；另一方面，極度活躍的神經細胞還可以將沖動傳遞到血管，此時血管收縮，再通過一系列反應，使一些擴血管炎癥介質釋放(如IL-1β、IL-6、TNF-α、NO、ATP等)，最終導致血管舒張，舒張的腦血管可釋放出前列腺素、5-羥色胺和其他炎性介質，使血管痙攣，增強血管神經的敏感性，最終導致頭痛。神經生理學研究表明，感覺刺激可引起偏頭痛患者出現慢性超敏反應或感覺信息加工異常，表現出皮質興奮性改變，導致 CSD[9]。

2 神經元特異性烯醇化酶 (NSE)

2.1 NSE的理化特征、分布及作用烯醇化酶是普遍存在于生物體內的糖酵解途徑的關鍵酶，是α磷酸甘油酸轉化為磷酸烯醇式丙酮酸的限速酶。其有免疫性質不同的α、β、γ亞基，以二聚體的形式存在，不同的亞基組成不同的同工酶，包括αα、ββ、γγ、αβ、αγ。免疫組化學研究證實，含γ亞基的同工酶為神經組織特有，αγ、γγ只存在于神經元和神經內分泌細胞，被稱為NSE。免疫組化技術觀察發(fā)現，NSE作為一種大分子蛋白物質，幾乎存在于所有類型的神經元，包括顆粒細胞、浦肯野細胞、投射神經元和感覺及自主神經元[10]，在體液中含量極少，在腦神經組織中占全部可溶性蛋白總量的1.5%～3%[8]。NSE也被證實存在于多種正常細胞，包括松果體細胞、垂體腺和肽的分泌細胞、甲狀腺濾泡旁細胞、腎上腺髓質嗜鉻細胞、胰島內的郎格漢斯細胞、皮膚的 Merker細胞、肺的神經內分泌細胞[11]。NSE主要存在于細胞的胞質，參與慢軸漿運輸[12-13]，具有保護神經及營養(yǎng)神經元的作用[14]。

2.2 NSE的臨床應用NSE通常不能被分泌，當神經元中軸突受損時，會迅速提高神經細胞合成NSE的速率，NSE上調維持穩(wěn)態(tài)[15]，起代償作用，起到保護和修復受損神經的作用，因此，NSE是直接評估神經元功能損傷的重要標志物[16]。在一動物實驗中，血清NSE濃度升高與腦損傷的程度相關，缺氧或缺血所導致的腦組織受損程度一般會在受損后6 h內達到第1個高峰，12～24 h內達第2個高峰，也是損傷最關鍵時段，此時患兒腦部能量出現明顯降低，發(fā)生各種不良神經反應，最終導致神經元的死亡，釋放出大量NSE。目前，NSE作為中樞神經系統(tǒng)損害性疾病的標志物，已廣泛應用于臨床。李佩清等[17]在107例不同程度新生兒HIE的研究中發(fā)現，NSE升高水平與病情程度成正比。鄧美珍等[18]在49例單純性熱驚厥及49例復雜性熱驚厥患兒中發(fā)現，NSE水平與熱性驚厥病情嚴重程度有一定的關系。張杜燕等[19]發(fā)現，NSE在評價腦炎腦組織損傷時有一定的臨床意義。另外，NSE還應用于腦外傷、肺小細胞癌、腦部腫瘤、腦血管疾病等導致腦損傷的評價。研究表明，不同程度及不同性質的腦損傷NSE釋放的量及速度亦不相同[20]，且在廣泛的腦損傷和越來越嚴重的繼發(fā)性腦損傷患者中NSE持續(xù)升高[16]，因此，其水平不僅能反映原發(fā)性腦損傷的程度，而且能反映繼發(fā)性腦損傷的進展，NSE作為神經重癥監(jiān)護的長期預后生物標志物和治療指標具有極好的潛力[21]。

3 偏頭痛患者血清NSE水平

目前，關于偏頭痛患者血清NSE水平是否升高意見并不一致。TEEPKER等[22]對21例成人偏頭痛患者(15例有先兆性偏頭痛，6例物先兆性偏頭痛)研究發(fā)現，偏頭痛患者血清NSE水平輕微降低，并認為偏頭痛患者可能存在代謝活動的減低；與此一致，一些學者認為，偏頭痛可能是一種伴能量代謝紊亂的線粒體疾病，認為偏頭痛患者血腦屏障功能障礙可能血清NSE水平降低能量衰竭所致；YILMAZ等[23]、張紅亞等[24]、丁朝兵等[25]對偏頭痛患者研究發(fā)現，偏頭痛發(fā)作期血清NSE升高且與對照組有差異，發(fā)作間期血清NSE升高，且與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，發(fā)作期血清NSE水平與發(fā)作間期相比差異無統(tǒng)計學意義。汪國盛等[26]研究成人偏頭痛發(fā)現，不論偏頭痛發(fā)作期還是發(fā)作間期血清NSE水平均升高，偏頭痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間與偏頭痛發(fā)作期及發(fā)作間期血清NSE水平呈正相關，提示偏頭痛患者可能存在神經元損傷。研究發(fā)現，偏頭痛發(fā)作期及發(fā)作間期血清NSE水平升高，發(fā)作期較發(fā)作間期血清NSE水平升高，偏頭痛發(fā)作期與發(fā)作間期血清NSE水平的影響因素均是持續(xù)時間(h)和發(fā)作頻率(次/月)，且偏頭痛發(fā)作期及發(fā)作間期神經元損傷與持續(xù)時間和發(fā)作頻率相關，頭痛持續(xù)時間越長及頭痛發(fā)作越頻繁發(fā)生神經元損傷的程度越嚴重。由于對于偏頭痛血清NSE水平的研究較少，造成這種差異的原因尚不明確，可能與樣本量大小、統(tǒng)計方法、樣本儲存時間等原因有關。許多學者通過影像學研究發(fā)現，偏頭痛患者顱內腦部血管血流速度異常、代謝產物改變、亞臨床改變等[27-29]。劉彬等[30]對66例偏頭痛患者研究發(fā)現，偏頭痛患者病變部位主要分布于額葉及頂葉，表現為多發(fā)、斑點狀、斑片狀、長T1、長T2信號，FLAIR為高信號，所以認為偏頭痛患者血清NSE水平應升高，而不是降低。

AZAPAGASI等[31]研究發(fā)現，在兒童偏頭痛發(fā)作期NSE水平無明顯改變，推測偏頭痛可能存在神經元損傷。大量研究表明，兒童偏頭痛發(fā)作期，腦部血管血流速度異常[27]、腦電圖異常[32](包括輕度異常、中度異常、重度異常、癇樣放電)、腦白質病變[33]等改變，偏頭痛患兒發(fā)作期血清NSE水平應升高，且不同程度偏頭痛患兒血清NSE水平升高程度與偏頭痛程度呈正比，需大量臨床數據證實。

4 結論

隨著社會的發(fā)展進步，兒童偏頭痛受到越來越多學者的關注，由于兒童正處于學業(yè)、身心發(fā)育的關鍵階段，不規(guī)范、不合理的治療將會給學業(yè)、成長帶來巨大影響，已成為困擾兒童和青少年的主要問題之一。兒童作為特殊群體，偏頭痛有以下特點[34-35]：(1)多數患兒有家族史；(2)發(fā)作時間較短,成人發(fā)作一般持續(xù)4～ 72 h,兒童偏頭痛常常持續(xù)2～ 48 h，部分患兒僅持續(xù)1 h;(3)偏側疼痛的特點不明顯,成人偏頭痛75%～ 91%為偏側，兒童發(fā)生率25%～ 66%；(4)兒童偏頭痛視覺癥狀少見，占10%～ 50%；(5)兒童偏頭痛惡心、嘔吐十分常見,幾乎達100%。總之，兒童偏頭痛發(fā)作的癥狀特點不如成人鮮明，需要兒科醫(yī)生認真鑒別，以免漏診、誤診。根據臨床表現，患兒偏頭痛可分為輕度(不影響學習和日常生活)、中度(影響學習和日常生活，但不需要臥床休息)、重度(劇烈頭痛影響休息)。至今偏頭痛的病理生理機制尚不明確，但神經元損傷與偏頭痛的關系日益受到重視。研究表明，偏頭痛發(fā)作時神經元損傷與腦血管痙攣及擴展性皮層抑制(SD)有關[25]。SD是由暴發(fā)性神經元活動的去極化波及鄰近組織產生，可直接損傷神經元，使神經元釋放NSE；另外，皮層擴散性抑制還可引起腦灌注一過性增加[36]，繼而引起長時間的腦血流量減少，在此過程中，由于缺血缺氧神經元可能受到損傷，偏頭痛發(fā)作時，血中5-羥色胺等血管活性物質增高可使血管發(fā)生痙攣性狹窄，使腦血流減少，甚至降低到腦缺血的水平，致腦神經元損傷而出現局限性神經功能障礙。有研究認為，頭痛發(fā)作過程中血腦屏障受到破壞，可導致血中NSE水平升高；但KAPURAL等[37]研究發(fā)現，由甘露醇導致的醫(yī)源性血腦屏障破壞患者血清 NSE水平無顯著改變，證實了偏頭痛患者血清NSE升高并非由血腦屏障破壞所致，而是由神經元損傷所致。根據偏頭痛程度的不同，神經元損傷程度可能不同，NSE升高水平應與神經元損傷程度成正比，當然，這需要臨床實驗數據進一步證實，可根據NSE水平判斷偏頭痛神經元的損傷和壞死程度，進而判斷預后。

偏頭痛的發(fā)病機制十分復雜，從三叉神經血管學說的觀點出發(fā)認為，預防偏頭痛的最佳方案,應是積極教育患兒正確對待病因，如各種刺激。雖然兒童偏頭痛病程長，治療效果欠佳，但據調查表明，偏頭痛是自限性疾病,有自愈的可能,有專家認為，對偏頭痛較輕的發(fā)作,一般不需處理,經短時間休息或睡眠,可自行緩解。對中重度偏頭痛發(fā)作的患兒，要積極進行干預，治療的要點是在發(fā)作開始予以處理。關于兒童偏頭痛治療主要包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療以心理療法為主，心理療法又稱認知行為療法，一項實驗結果顯示，心理療法聯(lián)合藥物治療能明顯改善偏頭痛兒童的病程及腦功損害[38]。其他包括良好的生活習慣、積極有效的處理壓力等。藥物主要包括非特異性治療藥物和特異性治療藥物 2 種，前者主要為非甾體類抗炎藥，后者包括巴比妥類、苯二氮類、5-HTR激動劑類藥物、腎上腺素能受體阻滯劑[39]等，但其中某些藥物所帶來的不良反應也很明顯[40-41]。大量臨床數據表明，偏頭痛可引起神經細胞損傷，進而影響患兒智力、發(fā)育等，因此,治療偏頭痛時應給予必要的腦保護劑,目前尚無關于使用腦保護藥物治療偏頭痛的報道，臨床療效需長期隨訪，可根據NSE變化適量使用腦保護藥，根據預后判斷其臨床療效。相信隨著科學的進步，總有一天會揭開偏頭痛發(fā)病機制的神秘面紗，為偏頭痛患者帶來福音。