胃腸激素與代謝性高血壓相關性研究進展

方 萍，蘇 潔，梁凱倫，陳素紅，呂圭源

（1.浙江中醫(yī)藥大學藥學院，浙江杭州 310053；2.浙江工業(yè)大學長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州 310014）

高血壓是常見的慢性病，是以動脈血壓持續(xù)升高為特征的“心血管綜合征”，是心腦血管病最主要的危險因素［1］。目前，全球已有＞10億人患高血壓，預計到2025年高血壓患者將＞15億［2］。目前，高血壓的病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與遺傳、環(huán)境、生活方式和精神狀態(tài)等因素相關。調(diào)查表明，絕大多數(shù)高血壓患者往往伴隨糖尿病、血脂代謝異常和肥胖等代謝紊亂疾病，不伴隨代謝異常的高血壓所占比例＜10%［3］。因此，祝之明等［4］提出代謝性高血壓是由代謝紊亂引起的，排除內(nèi)分泌疾病、妊娠、腎病和大動脈炎等繼發(fā)因素，通過干預代謝異?？捎行Э刂聘哐獕?。代謝性高血壓由不良飲食習慣和運動減少等不良生活方式引起，特點是在血壓升高的同時伴隨代謝紊亂，會增加心血管危險，加重對靶器官的損害［5］。代謝性高血壓的主要臨床類型有肥胖性高血壓、糖尿病性高血壓、高尿酸性高血壓和高膽固醇血癥性高血壓等［6］。近年來，隨著胃腸道在代謝疾病機制中的深入研究，代謝性高血壓患者胃腸激素分泌變化也引起了廣泛的關注。因此，本文就胃腸激素與代謝性高血壓的相關性進行綜述。

1 胃腸激素變化在代謝性高血壓發(fā)病機制中的作用

代謝性高血壓在血壓升高的同時伴隨代謝紊亂，因此其發(fā)病機制錯綜復雜，確切的發(fā)病機制至今仍不明確。新近研究表明，胃腸道失調(diào)如胃腸激素分泌異常［7］、腸道菌群失調(diào)［8-11］和胃腸神經(jīng)功能失調(diào)［12-13］等是代謝性疾病發(fā)生的重要因素。胃腸道黏膜內(nèi)存在數(shù)十種內(nèi)分泌細胞，其分泌的激素統(tǒng)稱為胃腸激素。大量研究證實，胃腸激素如胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、食欲刺激素、瘦素、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）和胃泌素等對血壓和糖脂代謝具有一定影響，在代謝性高血壓的調(diào)節(jié)中起著至關重要的作用［14-19］。

1.1 胰高血糖素樣肽1

GLP-1是一種進餐后由小腸L細胞分泌的腸促胰液素，有助于餐后胰島素分泌的增加，抑制高血糖素的分泌，調(diào)節(jié)胃排空和胃十二指腸動力［20］。臨床研究表明，GLP-1對高血壓患者尤其是并發(fā)糖尿病的患者具有一定的改善作用，可降低高血壓患者的血壓［21-22］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，長期注射GLP-1可改善高血壓大鼠心肌功能，降低血糖、甘油三酯、血漿胰島素及胰高血糖素水平，并可延長其存活時間［23］。因此，GLP-1具有調(diào)節(jié)血壓和血糖等心血管保護作用，機制主要是通過與不同器官上的GLP-1受體結合，刺激環(huán)磷酸腺苷水平的升高，進而激活下游多條信號通路［24-26］，而其分泌異?？赡軙е麓x性高血壓尤其是糖尿病性高血壓的發(fā)生，通過調(diào)節(jié)其分泌水平可能對代謝性高血壓具有良好的治療作用。

1.2 食欲刺激素

食欲刺激素是一種由胃黏膜分泌的含28個氨基酸殘基的多肽激素，可增進食欲，促進胃排空和腸蠕動，增強營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收，進而使體質(zhì)量增加。近年來研究發(fā)現(xiàn)，食欲刺激素還具有抗炎、改善血管內(nèi)皮功能和舒張血管等廣泛的心血管藥理作用，而高血漿濃度的食欲刺激素可預防高血壓的發(fā)生發(fā)展［27］。已有臨床研究報道，血壓與食欲刺激素水平呈負相關，而高血壓患者外周血中食欲刺激素水平的下降可能是導致血壓升高的一個重要誘因［28］。此外，代謝性高血壓常合并高脂血癥，極易發(fā)展為動脈粥樣硬化，食欲刺激素受體在動脈粥樣硬化小鼠心血管系統(tǒng)中的表達較正常組高［29］，提示食欲刺激素及其受體可能是治療代謝性高血壓的一個重要靶點。

1.3 瘦素

瘦素又稱抗肥胖因子，是一種由脂肪細胞合成分泌、肥胖基因編碼的肽類激素。其通過血腦屏障，與下丘腦的瘦素受體結合后，抑制食欲，增加能量消耗，抑制脂肪合成，從而調(diào)節(jié)機體脂肪的沉積，影響體質(zhì)量。近些年，隨著對瘦素研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其與高血壓、胰島素抵抗（insulin resis?tance，IR）和肥胖等多種疾病密切相關。研究表明，瘦素參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，與脈壓和收縮壓呈正相關，與動脈壁的順應性呈負相關［30］。因此，高瘦素水平可作為高血壓的一個預測因子［31］。IR是代謝性高血壓發(fā)病的核心機制［32］，瘦素作為重要的代謝調(diào)控因子，其分泌水平的失衡將導致IR，從而引發(fā)代謝性高血壓［33］。

1.4 膽囊收縮素

CCK是一種由十二指腸及空腸黏膜Ⅰ細胞和大腦神經(jīng)元分泌的多肽激素，具有刺激胰腺分泌和膽囊收縮、增強小腸和結腸運動、抑制胃排空、促進胰腺外分泌部的生長和減少攝食的作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，飲食誘導的代謝性高血壓（肥胖相關性高血壓）大鼠由于胃腸道內(nèi)CCK分泌的失衡，使血管阻力及心輸出量增加，從而造成血壓的升高［34］。新近研究顯示，自發(fā)性高血壓大鼠十二指腸組織中CCK mRNA及蛋白表達較正常血壓大鼠（Wistar-Kyoto）明顯減少，提示CCK表達的減少與血壓升高有關［35］。另有研究表明，CCK-8可抑制飲食誘導肥胖大鼠的攝食量及脂肪組織炎癥反應，降低大鼠體質(zhì)量及血脂水平，從而改善IR和代謝性高血壓［36］。

1.5 胃泌素

胃泌素是一種由胃及十二指腸G細胞合成分泌、在腦組織中也大量存在的腦腸肽激素。具有刺激胃酸和胃蛋白酶原分泌、營養(yǎng)胃腸道黏膜并促進胃腸運動和胃排空的作用。而胃酸增加可抑制胃泌素的分泌。新近研究顯示，胃泌素不僅能調(diào)節(jié)胃酸分泌，還參與水鈉代謝，進而起到調(diào)節(jié)血壓的作用［37-38］。其作用機制是胃泌素可促進腎多巴胺的生成，多巴胺與其相應的受體結合后可抑制腎鈉轉運，促進腎鈉排泄，使血壓保持在正常狀態(tài)，進而維持機體代謝正常［39-40］。另外，動物實驗結果發(fā)現(xiàn)，胃泌素可通過其受體作用于冠脈內(nèi)皮細胞，通過激活PI3K/AKT/eNOS途徑，擴張冠脈血管，增加冠脈血流量，對冠心病等心血管疾病起到調(diào)節(jié)作用［41］。

2 胃腸激素調(diào)節(jié)在代謝性高血壓治療中的作用

代謝性高血壓治療的最終目標是在降壓的同時改善糖脂等代謝紊亂，實現(xiàn)對靶器官的保護，降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。目前，代謝性高血壓的治療方式主要是藥物治療和非藥物治療2種，且都與調(diào)節(jié)胃腸激素相關。

2.1 改善生活方式

肥胖（即體質(zhì)量指數(shù)＞25 kg·m-2）是代謝性高血壓的獨立危險因素。研究顯示，人群體質(zhì)量平均下降5～10 kg，收縮壓可下降5～20 mmHg［42］。健康的飲食和規(guī)律的運動是改善代謝性高血壓的重要措施，可影響胃腸道吸收，改善糖脂等代謝異常，控制體質(zhì)量，減少體內(nèi)脂肪含量，降低血壓。對肥胖者進行12周有氧訓練（每周運動5 d，每天45 min）后，受試者體內(nèi)血清瘦素和食欲刺激素水平下降，且體質(zhì)量也明顯下降［43-44］，提示代謝性高血壓患者可通過運動方式調(diào)節(jié)胃腸激素，減輕體質(zhì)量，最終使血壓下降。大量文獻表明，中止高血壓膳食方法膳食和地中海飲食模式可預防高血壓、肥胖等疾病的發(fā)生［45-46］。對肥胖患者進行飲食控制，可減輕體質(zhì)量，提高食欲刺激素水平，進而治療心血管代謝疾?。?7］。因此，通過改善生活方式調(diào)節(jié)胃腸激素水平，是治療代謝性高血壓的一種重要手段。

2.2 藥物治療

通過改善生活方式治療代謝性高血壓，在發(fā)病初期效果顯著，但長期效果有限。在改善生活方式后降壓效果仍不佳的情況下，需盡快進行藥物治療。目前，有些胃腸激素的抑制劑［48］或類似物［49］能降低血壓，其中報道最多的GLP-1類似物和二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）抑制劑可改善血管內(nèi)皮功能，防止高血壓的進一步發(fā)展。GLP-1類似物如艾塞那肽（exenatide）和利拉魯肽（liraglutide）以及 DPP-Ⅳ抑制劑西格列?。╯ita?gliptin）已被廣泛用于治療合并肥胖癥的2型糖尿病患者，且與其他降糖藥相比，GLP-1激動劑的降壓效果最為明顯［21］。利拉魯肽可改善2型糖尿病合并高血壓患者的糖脂代謝異常，從而改善其IR，且可明顯降低患者的收縮壓和舒張壓［51］。血管緊張素Ⅰ轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑適用于合并有糖脂代謝異常、IR及代謝綜合征的高血壓患者，且血管緊張素Ⅰ轉換酶抑制劑對糖脂代謝無不利影響［51］。

2.3 代謝手術

對于改善生活方式與藥物治療效果不佳且具備手術適應證的頑固性代謝性高血壓患者，可考慮通過代謝手術進行干預。根據(jù)其原理，代謝手術分為限制攝入、減少吸收和兩者兼有3種類型。目前較普遍適用的代謝手術有4種：腹腔鏡胃旁路術或轉流術、腹腔鏡袖狀胃切除術、腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術和膽胰分流并十二指腸轉位術［52］。代謝手術已被證實為減輕體質(zhì)量，改善甚至治愈2型糖尿病安全且有效的方法。在納入22項研究的薈萃分析中，隨訪代謝手術患者5年，結果顯示代謝手術使高血壓的相對風險平均下降（46±8）%，且當體質(zhì)量指數(shù)下降至10 kg·m-2時患高血壓的風險最低［53］。臨床研究也表明，代謝手術可降低肥胖合并2型糖尿病患者的血壓，升高血清GLP-1水平，改善糖脂代謝和血管舒張功能［55］。對自發(fā)性高血壓大鼠實施代謝手術，可降低其血壓，提高血漿GLP-1水平，且明顯改善血管重構和代謝異常，其機制與抑制外周和中樞交感神經(jīng)活性有關［55-56］。代謝手術雖可有效降低血壓，改善代謝異常，但因手術本身存在一定的風險且具有創(chuàng)傷，故代謝手術應嚴格局限于頑固性代謝性高血壓患者。

3 展望

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們的生活方式發(fā)生了改變，不良生活方式如嗜酒、高糖、高脂、高鹽飲食和缺乏運動等越來越普遍，肥胖、糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病等已屬高發(fā)疾病，而這些患者是代謝性高血壓的高發(fā)人群。如今，代謝性高血壓患者已成為高血壓病患者的主體。代謝性高血壓的治療目標不應再是過去單純的控制血壓，而是在降壓的同時改善糖脂代謝紊亂。胃腸道不僅是食物消化吸收的主要場所，而且是重要的分泌器官。胃腸激素的變化在代謝性高血壓的調(diào)節(jié)中起著重要作用。因此，基于調(diào)節(jié)胃腸激素的治療將是今后代謝性高血壓治療的新方向。