黃芪治療濕疹的相關(guān)機制探討

1.貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院皮膚科，貴州 貴陽 550003；2.四川省中醫(yī)藥科學(xué)院藥理毒理研究所/國家中醫(yī)藥管理局中藥質(zhì)量生物學(xué)評價重點研究室，四川 成都 610041；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)外科教研室，四川 成都 610072；4.重慶華森制藥有限公司藥物研究所，四川 成都 611731；5.貴陽中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550025；6.貴陽中醫(yī)學(xué)院實驗中心，貴州 貴陽 550002

濕疹是由多種復(fù)雜因素引起臨床常見的炎癥性、過敏性皮膚病，具有表皮及真皮淺層的滲出傾向、瘙癢劇烈、糜爛損害、反復(fù)發(fā)作等特征，對患者的心理健康和生活質(zhì)量均造成長期負面影響，且廣泛存在于成人和兒童群體，占皮膚科門診量的15%以上[1-2]。濕疹的病理機制尚未明確，可能與機體免疫因素、過敏原、細菌超抗原、皮膚屏障等方面有關(guān)[3]。目前西醫(yī)主要采用糖皮質(zhì)激素、抗組胺劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗菌藥等綜合對癥治療，雖然短期能夠緩解癥狀，但存在皮膚萎縮、代謝紊亂、色素沉著、激素依賴等各種不良反應(yīng)，限制了臨床上長期和廣泛用藥[4]。中醫(yī)藥對該病具有顯著療效和較好安全性。黃芪為臨床常用的經(jīng)典補氣中藥，其有效成分復(fù)雜，現(xiàn)代藥效作用廣泛，包括調(diào)節(jié)免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)等方面，在各個系統(tǒng)層面疾病發(fā)揮治療和預(yù)防作用[5]。黃芪制劑已被作為臨床上較為滿意的皮膚科輔助用藥，治療濕疹取得較好的療效[6]。

1 調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡

濕疹的病理進程屬于因內(nèi)外各方面因素同時引發(fā)的IV型超敏反應(yīng)，體現(xiàn)為朗格漢斯細胞和樹突狀細胞對初始T細胞的抗原提呈，進而使T細胞發(fā)生活化反應(yīng)，主要包括Th1細胞和Th2細胞的活化，Th1/Th2平衡失調(diào)導(dǎo)致效應(yīng)細胞因子的水平紊亂[7]。人體正常生理狀態(tài)時，Th1/Th2處于穩(wěn)態(tài)平衡，其中Th1細胞主要分泌IL-2、IL-18及IFN-γ，涉及細胞免疫與IV型超敏反應(yīng)中的炎癥產(chǎn)生，Th2細胞主要通過分泌IL-4、IL-6及IL-10，介導(dǎo)輔助B細胞分化的體液免疫[8]。從臨床觀察到，濕疹患者的病程中，所屬Th2細胞的效應(yīng)因子表達水平明顯增高，同時皮損伴有局部嗜酸性粒細胞浸潤[9]。進一步通過對濕疹患者外周血的單核細胞進行培養(yǎng)測定，反映了Th1/Th2處于失衡狀態(tài)[10]。值得注意的是，IFN-γ與IL-4分別作為Th1、Th2所分泌的效應(yīng)因子，在功能上表現(xiàn)為促炎、抗炎、自身的促分泌、相互間抑制分泌等拮抗作用，是反映Th1/Th2的重要指標[11]。Th1/Th2平衡漂移學(xué)說在業(yè)界不斷被驗證和闡述，是濕疹病理機制中被廣泛認可的經(jīng)典學(xué)說。

動物實驗表明，運用黃芪干預(yù)濕疹大鼠，可有效改善其耳部腫脹，減輕真皮的炎性浸潤，同時皮損局部的IFN-γ水平失常得到有效糾正，推測可能是由于提高的IFN-γ水平從而降低IL-4的分泌，使得Th1/Th2朝Th1方向漂移，從而增強細胞免疫，局部炎癥反應(yīng)減弱[12]。另一方面，黃芪甲苷對誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型Th2細胞存在明顯的抑制功效[13]。在針對過敏性鼻炎哮喘的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪顆粒治療組的IFN-γ水平顯著較對照組高，而IL-4較低，表現(xiàn)出與對濕疹大鼠一致的Th1/Th2調(diào)節(jié)作用[14]。綜上，黃芪可能通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡改善機體免疫水平發(fā)揮干預(yù)濕疹的功效。

2 調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡

然而Th1/Th2失衡學(xué)說無法完全對濕疹發(fā)生發(fā)展進行全面的解釋。最新研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細胞除了分化為Th1和Th2外，還存在屬于輔助性T淋巴家族的Th17和調(diào)節(jié)性T細胞(Regulatory cells, Tregs)兩類亞群。已有專家在臨床觀察到，濕疹患者體內(nèi)的Th17/Treg處于失衡狀態(tài)[15]。其中濕疹患者外周血的Th17水平顯著高于正常人群,相反Treg水平則顯著低于正常[16]。Th17是新近發(fā)現(xiàn)的CD4+T細胞成員，主要通過合成分泌IL-17、IL-21、IL-22等細胞因子發(fā)揮生理作用，與類風濕、銀屑病等自身免疫性疾病的病理病機關(guān)系密切[17-18]。其中白細胞介素17(IL-17)主要通過作用于內(nèi)皮、上皮等細胞刺激趨化因子和促炎性因子的表達發(fā)揮免疫炎癥效應(yīng)[19]。同時Th17細胞伴有重要的關(guān)聯(lián)因子白細胞介素23(IL-23)，其在誘導(dǎo)和維持Th17細胞的分化和功能性分泌等方面起到重要作用[20]。進一步研究表明，濕疹患者血清IL-17、IL-23明顯高于正常，同時皮損部位可檢測到IL-23，且主要集中于嚴重區(qū)域及水泡形成處，細胞數(shù)目的變化與病情發(fā)展的嚴重程度呈一致性[21-22]。國內(nèi)諸多臨床觀察結(jié)果與其一致，說明Th17與IL-17、IL-23共同參與濕疹的發(fā)病[23-24]。推測是由于IL-17能夠刺激皮膚的角質(zhì)形成細胞分泌多種炎癥因子，調(diào)節(jié)其固有免疫，同時誘導(dǎo)釋放趨化因子，增強角質(zhì)T細胞的毒性和粘附性，進而對T細胞的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生放大效應(yīng)[25]。而IL-23則對Th17分泌IL-17起到調(diào)節(jié)作用。另一方面，Treg則是機體中的一類免疫應(yīng)答抑制細胞，以叉頭蛋白3(Foxp3)的高表達為特征，對多種Th細胞尤其是Th17產(chǎn)生抑制作用，阻斷其免疫應(yīng)答的反應(yīng)，發(fā)揮重要的機體免疫平衡作用[26]。有研究顯示，濕疹患者皮損部位皮膚中Treg細胞缺失，可能是由于其喪失歸巢能力，無法正常到達皮損靶部位發(fā)揮相應(yīng)作用，從而造成局部T淋巴細胞反應(yīng)亢進，皮損出現(xiàn)炎性損傷[27]。此外，Treg細胞與Th17細胞源自于同一原始T細胞分化的不同亞群，而Treg抑制包括Th17細胞在內(nèi)的多種T細胞免疫反應(yīng)，因而體內(nèi)Treg細胞與Th17細胞之間比例的平衡對免疫系統(tǒng)功能影響較大。Th17/Treg失衡可能是濕疹發(fā)生發(fā)展的重要病理機制。

目前國內(nèi)外未發(fā)現(xiàn)黃芪對Treg方面的研究文獻報道。黃芪對Th17的影響觀察主要集中在潰瘍性結(jié)腸炎和病毒性心肌炎方面。在對結(jié)腸炎患者的臨床研究結(jié)果提示，黃芪顆粒可能通過降低IL-17、IL-23水平從而抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮促進腸粘膜修復(fù)的功效[28]。另外，黃芪顆粒和黃芪注射液均對病毒性心肌炎患兒血清的Th17及IL-17、IL-23水平存在降低作用[29-30]。進一步實驗結(jié)果顯示，黃芪甲苷可能對IL-17/IL-23信號通路存在一定的抑制作用[31]。綜上推測，黃芪可能通過調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡發(fā)揮改善濕疹的作用。

3 改善皮膚屏障功能

濕疹是皮膚屏障功能受損性皮膚病，表皮細胞水腫，細胞間隙增大，造成了皮膚“磚墻結(jié)構(gòu)”的不穩(wěn)定，水分經(jīng)皮流失增加，另外，淺表血管周圍的炎性細胞浸潤，皮膚代謝失常，天然保濕因子、脂質(zhì)和抗炎因子降低，皮膚則更加敏感、干燥而脫屑，從而激發(fā)感染。濕疹的皮膚屏障受損和炎癥反應(yīng)是病理進展中的惡性循環(huán)[32]。此外，臨床上糖皮質(zhì)激素治療過程中皮損易感染及停藥后的高復(fù)發(fā)率也可能與皮膚屏障功能有關(guān)[33]。皮膚屏障功能的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)包括天然保濕因子、脂質(zhì)層和角質(zhì)層等，其中角質(zhì)形成細胞(keratinocytes, KC)是表皮的主要構(gòu)成部分，也是皮膚屏障功能的關(guān)鍵，其通過自身的物理機械屏障作用和固有免疫應(yīng)答及分泌相關(guān)細胞因子和抗菌肽等參與獲得性免疫反應(yīng)等方式發(fā)揮皮膚屏障功能[34]。角質(zhì)形成細胞的增殖和凋亡穩(wěn)態(tài)失衡是濕疹的重要病理機制[35]，其應(yīng)激啟動的修復(fù)機制是濕疹患處表皮和棘層肥厚的主要原因[36]。

在對銀屑病的防治研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液可能通過增殖細胞核抗原(PCNA)對角質(zhì)形成細胞凋亡方面產(chǎn)生一定影響[37-38]。黃芪甲苷對皮膚角質(zhì)形成細胞存在天然的保護功效，對紫外線造成的損傷具有減輕和改善影響[39]。深入研究發(fā)現(xiàn)，可能是其對DNA損傷信號方面的基因存在明顯的抑制表達作用，從而減輕角質(zhì)形成細胞的老化及惡性轉(zhuǎn)變等情況發(fā)生[40]。此外，黃芪多糖能夠減弱中波紫外線對人角質(zhì)形成細胞造成的氧化應(yīng)激方面損傷[41]。綜述推測，黃芪可能通過保護角質(zhì)形成細胞改善皮膚屏障功能發(fā)揮治療濕疹的功效。

4 抑制金黃色葡萄球菌定植

除機體自身的免疫紊亂外，外界真菌、細菌等病原微生物感染也和濕疹的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[42]。其中金黃色葡萄球菌是公認的在濕疹中激發(fā)皮損的主要因素[43],其檢出率達80%～100%,遠遠高于正常人的5%～30%[44-45]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌的定植密度與濕疹的病情程度呈正相關(guān),兩者存在相互影響的關(guān)系[46]，可被作為濕疹早期診斷和預(yù)后評價的參考指標[47]。一方面，濕疹皮損區(qū)域的環(huán)境由正常的弱酸性轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣诮瘘S色葡萄球菌定植和生長的堿性，同時抑制了皮膚抗微生物肽(AMP)的表達，使皮膚抗外界微生物感染能力減弱[48-49]。另一方面，金黃色葡萄球菌自身成分或釋放的外毒素作為變應(yīng)原，介導(dǎo)IgE引發(fā)IV型超敏反應(yīng)[50]。據(jù)報導(dǎo)，患者血清抗金黃色葡萄球菌腸毒素A(SEA)和SEB IgE水平越高病情越嚴重[51]。因此，病原微生物定植與自身免疫紊亂之間存在相互協(xié)同的關(guān)系，是濕疹病情發(fā)展的重要影響因素，抑制病原微生物定植是治療濕疹不可或缺的手段。

黃芪具有抑制金黃色葡萄球菌的成分[52]。藥學(xué)實驗顯示，黃芪提取物與酵母菌發(fā)酵液均在體內(nèi)外對金黃色葡萄球菌有抑制作用[53-54]。黃芪多糖在一定濃度范圍內(nèi)存在對金黃色葡萄球菌的抑制效果[55]。綜上推測，黃芪可能通過抑制金黃色葡萄球菌等微生物在濕疹皮損的定植和感染發(fā)揮影響

5 總結(jié)與展望

濕疹是皮膚科常見疾病，因其具有瘙癢劇烈、反復(fù)發(fā)作等特征，對患者生活質(zhì)量造成長期影響，為社會造成巨大的發(fā)展負擔。目前對濕疹發(fā)生發(fā)展的認識主要集中于機體免疫系統(tǒng)紊亂方面，尚未形成系統(tǒng)性認識。中藥黃芪制劑臨床運用廣泛，皮膚科亦將其作為理想的輔助用藥，黃芪治療濕疹收效良好，且未見明顯的不良作用。黃芪現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其有效活性成分涉及免疫、內(nèi)分泌、心血管等各個方面。本文在大量整理文獻基礎(chǔ)上，從黃芪對T淋巴細胞的調(diào)節(jié)，對角質(zhì)形成細胞的保護，抑制病原微生物定植等方面探討黃芪防治濕疹的作用機制。然而濕疹各方面的機制通路可能存在互為因果、相互影響的復(fù)雜關(guān)系。黃芪有效活性成分繁多，活性物質(zhì)之間可能存在的反應(yīng)對濕疹的藥效產(chǎn)生額外影響。此外，黃芪臨床劑型種類較多，且用藥濃度尚未得到統(tǒng)一。因此，黃芪治療濕疹仍有待進一步深入觀察和實驗研究，其科學(xué)依據(jù)有待充實。