發(fā)熱伴肺部陰影患者初治失敗影響因素研究進(jìn)展

銳 利 趙國厚 袁開芬 范敏娟 查郁研 沈雙玉 楊曉蕾

發(fā)熱伴肺部陰影患者，尤其是初次入院者，入院初期往往缺乏相關(guān)輔助檢查資料或資料不全，明確病因需要一定時(shí)間，由此可見，此類患者初始治療主要依賴經(jīng)驗(yàn)，正確的初始治療方案能減少患者達(dá)到臨床穩(wěn)定的時(shí)間、縮短住院時(shí)間、降低住院費(fèi)用。為提高發(fā)熱伴肺部陰影初治成功率，現(xiàn)圍繞發(fā)熱伴肺部陰影患者初治失敗定義及影響因素研究進(jìn)展作一綜述。

1.發(fā)熱伴肺部陰影初治失敗的定義

當(dāng)前國內(nèi)外學(xué)者的研究多集中于引起發(fā)熱伴肺部陰影癥狀的具體疾病，如社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎等，而對發(fā)熱伴肺部陰影這一類患者治療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)、探討較少，目前發(fā)熱伴肺部陰影初治失敗沒有統(tǒng)一的定義，本文結(jié)合臨床治療經(jīng)驗(yàn)，參考《中國成人CAP診斷和治療指南(2016版)》，定義初治失敗為初治后患者癥狀無改善，或初治一度改善又惡化，病情進(jìn)展，初始治療后72小時(shí)評估病情，治療72小時(shí)后體溫?zé)o下降或體溫下降后又升高、呼吸道癥狀無改善或一度改善又惡化，或治療72小時(shí)內(nèi)癥狀加重更改治療方案為初治失敗[1]。

2.發(fā)熱伴肺部陰影初治失敗影響因素

參考國內(nèi)外關(guān)于引起發(fā)熱伴肺部陰影的感染性及非感染性疾病治療經(jīng)驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)，推測可能導(dǎo)致發(fā)熱伴肺部陰影初治失敗的影響因素有病因、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)、初治方案等，但上述因素是否造成發(fā)熱伴肺部陰影初治失敗尚需進(jìn)一步研究。

2.1 病因 能否首先鑒別發(fā)熱伴肺部陰影病因?qū)Τ踔问欠癯晒χ陵P(guān)重要，發(fā)熱伴肺部陰影可由多種感染性和非感染性疾病引起，引起發(fā)熱伴肺部陰影常見的感染性疾病有肺炎、肺膿腫、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張合并感染等[2]，非感染性疾病包括肺栓塞、肺癌、放射性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織疾病、肉芽腫性血管炎、藥物引起的肺疾病、過敏性肺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎等[3]。有發(fā)熱(80%肺炎患者可見)、呼吸道癥狀的患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)浸潤，結(jié)合病史、查體、臨床癥狀和影像學(xué)通?？紤]肺炎，予抗感染治療，然而根據(jù)患者病史、體格檢查和影像學(xué)診斷肺炎的準(zhǔn)確性值得懷疑，類似的臨床特征可見于肺栓塞、吸入、血管炎、肺不張、異物、膿毒性栓塞或充血性心力衰竭等，影像學(xué)可能在癥狀出現(xiàn)后72小時(shí)才顯示，慢性影像學(xué)改變可能被誤診為急性，三分之一的患者可能會(huì)誤診[4]。臨床上非感染性疾病引起發(fā)熱伴肺部陰影起初多被誤診為肺炎，往往經(jīng)初治無效甚至長時(shí)間抗感染治療無效才考慮非感染疾病[5]。

2.2 年齡 老年患者往往基礎(chǔ)疾病多，基礎(chǔ)健康狀態(tài)較差，且部分老年患者臨床表現(xiàn)不典型，容易誤診。此外，準(zhǔn)確判斷病情嚴(yán)重程度是制定初治方案的重要環(huán)節(jié)，關(guān)系到是否采用相關(guān)強(qiáng)化支持措施。然而，對于臨床醫(yī)生來說，確定老年患者的病情嚴(yán)重程度是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，許多老年患者合并相關(guān)并發(fā)癥和其他影響基礎(chǔ)健康的因素，不能通過常規(guī)的病情嚴(yán)重程度評分系統(tǒng)來評估，如評價(jià)CAP嚴(yán)重程度的CURB-65，CRB-65(C：意識障礙，U：尿素氮，R：呼吸頻率，B：血壓，65：年齡)和肺炎嚴(yán)重指數(shù)等，對于老年患者，除了評估疾病的嚴(yán)重程度外，還應(yīng)考慮到功能狀態(tài)，建議結(jié)合日常生活活動(dòng)能力量表(Barthel指數(shù))評估病情嚴(yán)重程度[6]，提高初治成功率。

2.3 吸煙史 煙草煙霧誘導(dǎo)肺部的促炎癥反應(yīng)，由肺泡巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞介導(dǎo)，同時(shí)也會(huì)損害由肺泡巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突細(xì)胞產(chǎn)生的先天防御機(jī)制，吸煙引發(fā)炎癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，在肺功能正常的吸煙者中，可能是上皮炎癥和腺體增生導(dǎo)致慢性支氣管炎癥狀，炎癥會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，免疫力的下降會(huì)導(dǎo)致氣道損傷[7]。此外，吸煙還是導(dǎo)致肺癌、心腦血管疾病、2型糖尿病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素[8]，對肌體的這些影響可能增加發(fā)熱伴肺部陰影患者初治難度。近期吸煙史者可能突發(fā)急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎，表現(xiàn)為突然發(fā)熱、呼吸困難、雙肺彌漫性浸潤[9]，若未能早期識別此類患者病因，初治可能失敗。

2.4 基礎(chǔ)疾病 基礎(chǔ)疾病的數(shù)量和種類可能會(huì)影響發(fā)熱伴肺部陰影患者初治失敗率。一方面，某些基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、哮喘、肝功能不全等可增加感染風(fēng)險(xiǎn)，Helby等[10]歷時(shí)23年隨訪105519名普通人發(fā)現(xiàn)哮喘可能是造成普通人群感染的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，確切機(jī)制目前還不清楚。Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞可通過產(chǎn)生Lipocalin-2來限制全身細(xì)菌感染。另一方面，多種基礎(chǔ)疾病之間可相互影響，治療難度加大，例如近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在心血管疾病(如心肌梗死、中風(fēng))發(fā)展中有促進(jìn)作用，包括CAP、流感和人類免疫缺陷病毒在內(nèi)的各種感染，以及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥，都被證明與急性心血管疾病的發(fā)病率和死亡率有關(guān)[12]。Crepald等[13]研究3920例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者基礎(chǔ)疾病對疾病活動(dòng)的影響發(fā)現(xiàn)，在評估疾病活動(dòng)時(shí)，不僅要考慮基礎(chǔ)疾病數(shù)量，還要考慮伴隨疾病的類型，心血管疾病尤其與疾病活動(dòng)密切相關(guān)，與糖尿病和高脂血癥有著復(fù)雜的關(guān)系。

2.5 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 可能影響發(fā)熱伴肺部陰影患者初治療效的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果有感染相關(guān)指標(biāo)、貧血、低鈉血癥、低蛋白血癥、血糖、血沉等，下面主要分析前三者以供參考。

2.5.1 感染相關(guān)指標(biāo)：感染越重，初治失敗可能性越高。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前體，在感染條件下幾乎全部釋放，PCT最初用于鑒別細(xì)菌感染和指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性抗感染，亦被證明是預(yù)測CAP患者預(yù)后不良的工具[14]。c反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種由肝臟產(chǎn)生的非特異性炎癥標(biāo)志物，炎癥反應(yīng)可使血清和血漿中CRP濃度升高[15]。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與CRP相比，PCT與肺炎嚴(yán)重程度有較高的正相關(guān)關(guān)系，入院時(shí)低CRP水平與短期死亡率的陰性預(yù)測值有關(guān)，血清PCT水平是短期死亡率的可靠單一預(yù)測指標(biāo)，其表現(xiàn)與肺炎嚴(yán)重程度量表和“傳統(tǒng)”死亡率預(yù)測評分系統(tǒng)相似，因此可作為短期死亡率的預(yù)測指標(biāo)，PCT和(或)CRP的納入可以顯著提高臨床風(fēng)險(xiǎn)評分。

2.5.2 貧血：貧血是潛在的營養(yǎng)不良或并發(fā)癥的標(biāo)志，可增加罹患肺炎和因肺炎住院的風(fēng)險(xiǎn)，亦可增加肺炎的嚴(yán)重程度和預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[16]。Reade等[17]研究發(fā)現(xiàn)，貧血在住院治療的CAP患者中很常見，不但可見于嚴(yán)重、有貧血危險(xiǎn)因素的人，而且可見于癥狀輕、沒有貧血危險(xiǎn)因素的人，當(dāng)中度至重度貧血時(shí)，貧血的發(fā)展與患者90天死亡率的增加獨(dú)立相關(guān)。

2.5.3 低鈉血癥：低鈉血癥是一種常見的電解質(zhì)紊亂，在住院患者中比例高達(dá)25%～30%，危重患者發(fā)病率甚至更高，低鈉血癥已被證明是評估住院患者危重患者嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素[18]。Müller等[18]收集610例患者(64.4%男性，中位數(shù)66歲)肺炎患者，并分析了患者的特點(diǎn)、潛在的混雜因素和臨床結(jié)果(包括死亡率、ICU入住率和住院時(shí)間)，發(fā)現(xiàn)低鈉血癥是住院肺炎患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，忽略疾病嚴(yán)重程度時(shí)與ICU入住率有關(guān)，與住院時(shí)間長短沒有相關(guān)性。由此可見，對于臨床醫(yī)生來說，認(rèn)識到低鈉血癥本身與不良結(jié)果獨(dú)立相關(guān)是重要的。

2.6 影像學(xué)表現(xiàn) 胸部影像學(xué)可反映肺部陰影性質(zhì)、大小、部位，是初步鑒別診斷與評估患者病情嚴(yán)重程度的重要參考資料。Amaro等[19]研究肺炎球菌所致CAP菌血癥預(yù)測因素，發(fā)現(xiàn)胸腔積液、多葉肺病變和CRP≥20mg/dL者有較高的菌血癥風(fēng)險(xiǎn)。Dean等[20]的一項(xiàng)研究收集4771肺炎患者，其中690例(14.5%)伴有胸腔積液，包括少量積液563例(81.6%)、中等量積液101例(14.6%)、大量積液26例(3.8%)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴胸腔積液的肺炎患者更易出現(xiàn)并發(fā)癥，住院率、死亡率更高，住院時(shí)間更長。

2.7 初治方案

2.7.1 積極治療原發(fā)?。簩τ谌朐簳r(shí)病因已明確的發(fā)熱伴肺部陰影患者，如肺癌、肺栓塞等，積極早期開展針對病因的治療可提高初治成功率。肺癌5年的生存率為20%，早期診斷并通過聯(lián)合療法或多藥療法治療肺癌及與之相關(guān)的心血管、肺部等并發(fā)癥可能會(huì)提高癌癥治療期間和治療后的生存和生活質(zhì)量[21]。急性肺栓塞初治時(shí)即需要使用抗凝藥物，以防止血栓形成加重或危及生命的復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成[22]，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的肺動(dòng)脈栓塞患者有較高的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)，需要立即予溶栓治療，以快速恢復(fù)肺灌注[23]。

2.7.2 初始抗感染藥物的選擇：細(xì)菌、病毒和其他原因可引起感染性發(fā)熱伴肺部陰影，常使用抗生素治療，雖然早期抗生素治療可以提高細(xì)菌感染初治成功率，但過度使用抗生素、細(xì)菌感染或膿毒癥患者長期使用抗生素易導(dǎo)致耐多藥細(xì)菌感染[24]。臨床初治時(shí)通常漸進(jìn)式選擇抗生素，即首先予廣譜抗生素治療，效果不佳提示添加其他藥物，如針對耐藥革蘭陰性腸道菌、厭氧菌、真菌、抗結(jié)核、病毒、寄生蟲等的藥物，這種方法避免了常規(guī)使用復(fù)雜、昂貴或有潛在毒性的抗生素，但可能會(huì)錯(cuò)過因積極治療而提高初治成功率的機(jī)會(huì)；感染嚴(yán)重時(shí)，適當(dāng)治療的延遲可能導(dǎo)致初治失敗，應(yīng)立即采取廣譜療法覆蓋所有可能的病原體，包括軍團(tuán)桿菌、金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性菌和某些情況下的假單胞菌等；對于懷疑肺結(jié)核或艾滋病的患者，經(jīng)驗(yàn)療法覆蓋的病原體往往須擴(kuò)大到結(jié)核菌、卡式肺囊蟲及某些環(huán)境下的耐藥革蘭陰性腸道細(xì)菌和地方性真菌病[25]。

2.7.3 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：在發(fā)熱伴肺部陰影初始經(jīng)驗(yàn)性治療中，糖皮質(zhì)激素是一把“雙刃劍”。一方面，對于合并COPD或哮喘等基礎(chǔ)疾病的感染性發(fā)熱伴肺部陰影，或?qū)τ陲L(fēng)濕病、隱源性機(jī)化炎等非感染性疾病引得的發(fā)熱伴肺部陰影患者[26]，早期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能提高初治成功率。另一方面，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能出現(xiàn)并發(fā)感染、結(jié)核等特殊病原體感染擴(kuò)散等風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致初治失敗，即使激素只應(yīng)用幾天也有以上風(fēng)險(xiǎn)。Fardet等[27]研究發(fā)現(xiàn)，口服糖皮質(zhì)激素的患者某些細(xì)菌、病毒和真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)高2～6倍，在全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的頭幾周內(nèi)，下呼吸道感染和本地念珠菌病風(fēng)險(xiǎn)增加最高，此后顯著下降，感染風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增加而增加，也與患者基礎(chǔ)疾病相關(guān)，合并糖尿病、所使用糖皮質(zhì)激素的劑量較高、血漿白蛋白水平較低者感染風(fēng)險(xiǎn)更高。

3.結(jié)語

綜上所述，可能導(dǎo)致發(fā)熱伴肺部陰影患者初始失敗的影響因素多，可總結(jié)為病因的鑒別、患者的基礎(chǔ)狀況、初治方案的選擇三大方面，但目前這方面的研究較少，影響發(fā)熱伴肺部陰影初治療效的相關(guān)因素及機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。發(fā)熱伴肺部陰影患者臨床常見，注重對這類患者、尤其是初治失敗的患者臨床資料的分析和總結(jié)，有利于早期識別、糾正、避免這些危險(xiǎn)因素，提高初治成功率，減少靜脈用藥時(shí)間、住院時(shí)間，降低住院費(fèi)用。