白細胞介素-18在臨床疾病中的研究進展

呂鵬杰 田 峰*

（1 山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001）

白細胞介素-18（inereluekin-18，IL-18），由Okamura等[1]于1995年發(fā)現(xiàn)，在結(jié)構(gòu)上，它與IL-1同源，是IL-1家族中的一員，它由半胱氨酸蛋白酶-1催化成熟，并且是連接先天宿主反應(yīng)及后天宿主反應(yīng)的重要細胞因子。已經(jīng)有諸多研究顯示，在實質(zhì)性腦損傷、腫瘤、糖尿病、心血管疾病、胃腸系統(tǒng)疾病和精神疾病（抑郁癥、精神分裂癥）等多種疾病類型的患者血清中，發(fā)現(xiàn)了顯著高水平的IL-18，提示IL-18可能與多種臨床疾病的病因、發(fā)病機制、病情變化、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。下面對IL-18與臨床疾病關(guān)系進行綜述。

1 IL-18與糖尿病

有一些研究[2]結(jié)果提示，IL-18可以成為誘發(fā)胰島炎及糖尿病的因素。在糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）中，IL-18可以直接對腎臟細胞造成損傷，同時通過激活其他炎性細胞因子（如IL - 1、干擾素和腫瘤壞死因子）的分泌，加重機體的炎性反應(yīng)，從而對腎臟造成進一步的損害。盡管已經(jīng)有大量研究說明了IL-18在不同腎臟疾病的發(fā)病機制中的重要作用，但仍需要大量深入的研究去確定IL-18是否能夠作為治療和改善DN的合適目標(biāo)。

2 IL-18與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）

有一項前瞻性研究[3]，共調(diào)查1229例AS患者，進行平均3.9年的隨訪記錄，結(jié)果顯示，在之后的隨訪期間發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的患者，其血漿的IL-18水平呈顯著升高，即使在校正了諸如IL-6、纖維蛋白原、射血分?jǐn)?shù)、C反應(yīng)蛋白等傳統(tǒng)危險因子之后，IL-18的預(yù)后提示作用仍然存在。

3 IL-18與冠心病（coronary heart disease，CHD）

在張中橋等[4]的研究，對127例冠狀動脈造影術(shù)后的CHD患者進行血清IL-18的檢測，結(jié)果顯示，相較于健康對照組，CHD患者組的血清中IL-18水平明顯偏高。該研究提示，CHD患者的病情與患者血清中的IL-18的水平呈顯著相關(guān)，該因子參與CHD的發(fā)病及進展，可作為CHD發(fā)病及病情轉(zhuǎn)歸的重要預(yù)測因子。

4 IL-18與特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）

現(xiàn)有的相關(guān)研究[5]均顯示，血小板的數(shù)量與ITP患者血清中IL-18的水平呈明顯負相關(guān)，據(jù)此推斷，IL-18的血清水平或可作為判斷ITP患者病情嚴(yán)重程度的一項客觀指標(biāo)，來預(yù)測ITP患者病情的發(fā)展變化。

5 IL-18與胃腸系統(tǒng)疾病

已有研究[6]結(jié)果顯示，在炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）患者的血清中，可發(fā)現(xiàn)顯著高水平的IL-18，而結(jié)腸炎與局部高表達的IL-18關(guān)系密切，當(dāng)缺乏IL-18時，則不會發(fā)生IBD。

6 IL-18與肺部疾病

在一些臨床及動物模型的研究[7]中，均顯示IL-18與肺炎有顯著的相關(guān)性。IL-18可以顯著降低氣道高反應(yīng)性，在一些哮喘患者血清中發(fā)現(xiàn)，其血清IL-18水平要明顯低于健康對照，提示IL-18可以一定程度降低或者避免肺組織局部炎癥的發(fā)生和發(fā)展。但不利的一方面是，IL-18可以促進肺組織肉芽腫的形成、造成繼發(fā)的肺實質(zhì)損傷，因此，在肺部疾病中，IL-18可能是一把“雙刃劍”。

7 IL-18與腫瘤

IL-18作為一種重要的細胞因子，它能夠協(xié)同體內(nèi)其他細胞因子來調(diào)節(jié)機體的免疫系統(tǒng)功能，進而增強相關(guān)細胞因子的細胞毒作用，并通過多種途徑來抑制、殺傷腫瘤細胞。此外，最近的一項相關(guān)研究表明，被集落刺激因子活化的人類巨噬細胞表達一種膜處理的可溶性IL-18，這種可溶性的IL-18可誘發(fā)NK細胞的活化[8]。

8 IL-18與精神障礙

近些年來，隨著精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展，精神障礙越來越受到國內(nèi)以及國際的重視，尤其是抑郁癥，而關(guān)于抑郁癥的客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)以及病理發(fā)病機制一直處于探索階段。有不少研究結(jié)果都表明，抑郁癥患者血清5-羥色胺（5-HT）水平顯著低于健康對照，而IL-18作為一種可以連接先天和后天宿主反應(yīng)的重要細胞因子，可繼發(fā)激活其他多種炎性因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，而TNF-α可以激活吲哚胺2，3-二氧化酶，繼而降低機體色氨酸的濃度，也就使得用于合成5-HT的原料減少，從而引發(fā)或者加重抑郁。因此，在抑郁癥患者的血清中出現(xiàn)IL-18升高，提示抑郁癥可能是一種腦損傷的病變，而非功能性改變[9]。

就目前的研究結(jié)果來看，IL-18對于機體來說是很重要的細胞因子之一，具有生物學(xué)活性和功能具有多向性，在心血管疾病、胃腸道疾病、腫瘤、自身免疫性疾病及多種精神障礙等諸多疾病的發(fā)生發(fā)展中，直接或者間接地發(fā)揮著不可或缺的作用。隨著對IL-18研究的深入，期待能夠發(fā)現(xiàn)其與各相關(guān)疾病之間的分子作用機制，為各種相關(guān)疾病的診斷、治療及預(yù)后帶來新的突破。

[1] Okamura H,Nagata K,Komatsu T,et al.A novel costimulatory factor forgamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock[J].Infect Immunol,1995, 63(10)：3966-3972.

[2] Wong CK,Ho AWY,Tong PCY,et al.Aberrant activation profile of cytokines and mitogen-activated protein kinases in type 2 diabetic patients with nephropathy[J].Clin Exp Immunol,2007,149(1)：123-231.

[3] Blankenberg S.Interleukin-18 and the Risk of Coronary Heart Disease in European Men： The Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME) [J].Circulation,2003,108(20)：2453-2459.

[4] 張中橋.血清IL-18是預(yù)測冠心病重要因子[J].安徽醫(yī)藥,2006,8(6)：409.

[5] Mouzaki A,Theodoropoulou M,Gianakopoulos I,et al.Expression patterns of Th1 and Th2 cytokine genes in childhood idiopathicthr ombocytopenic purpura (ITP) at presentation and their modulation byintravenous immunoglobulin G treatment： their role in prognosis[J].Blood,2002,100(5)：1774-1779.

[6] 唐月華,王小平.潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IL-18和IL-18的表達及臨床意義[J].河北醫(yī)藥,2015,37(10)：1534-1535.

[7] 解現(xiàn)金,葉伶.不同控制水平哮喘患者血清中IL-18及IL-33水平的變化及意義[J].中國臨床醫(yī)學(xué),2016,23(6)：790-793.

[8] Bellora F,Castriconi R,Dondero A,et al.TLR activation of tumorassociated macrophages from ovarian cancer patients triggers cytolytic activity of NK cells[J].Eur J Immunol,2014,44(6)：1814-1822.

[9] 畢斌,何軍,羅潔,等.血清IL-6、IL-18及TNF-α水平對抑郁癥首次發(fā)作的診斷價值[J].貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2016,41(5)：546-550.