胃癌靶向治療的研究進(jìn)展*

潘婷婷 陳威佐 綜述 關(guān)泉林 審校

有研究顯示，胃癌是繼肺癌之后全球第二大腫瘤相關(guān)性致死因素［1］。根治性手術(shù)是治愈早期胃癌的主要方法，但因胃癌初期癥狀隱匿，超過(guò)半數(shù)患者在疾病進(jìn)展期被確診，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。而化療藥物聯(lián)合靶向治療可提高晚期胃癌患者的總生存期（overall survival，OS），但有顯著療效的靶向藥物較少。腫瘤生物學(xué)的發(fā)展致使更多胃癌作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，針對(duì)胃癌的靶向藥物隨之產(chǎn)生，本文以表皮生長(zhǎng)因子受體家族、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothe?lial growthfactor，VEGF）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、MET信號(hào)通路、microRNA和其他相關(guān)信號(hào)通路等為出發(fā)點(diǎn)，對(duì)胃癌靶向治療現(xiàn)狀綜述。

1 表皮生長(zhǎng)因子受體家族信號(hào)通路

表皮生長(zhǎng)因子受體家族是由4個(gè)成員組成的酪氨酸激酶Ⅰ型受體家族，可與配體結(jié)合成同源或異源二聚體，調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)及侵襲。因此阻斷二聚體形成是研究該靶點(diǎn)靶向藥物的出發(fā)點(diǎn)。

1.1 表皮生長(zhǎng)因子受體

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor re?ceptor，EGFR）作為致癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，可與EGF、TGF-α、雙調(diào)蛋白等配體結(jié)合。

尼妥株單抗是靶向EGFR的單克隆抗體，日、韓兩國(guó)針對(duì)進(jìn)展期胃癌患者合作開(kāi)展的1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，對(duì)尼妥珠單抗聯(lián)合伊立替康方案的療效及安全性進(jìn)行評(píng)估，最終結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組分析顯示，EGFR 2+/3+患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）、mOS均有所延長(zhǎng)，目前，Ⅲ期臨床研究正在開(kāi)展中［2］。而西妥昔單抗、帕尼單抗因Ⅱ/Ⅲ期臨床研究結(jié)果不理想而未能在胃癌治療中得到推廣。

1.2 人表皮生長(zhǎng)因子受體-2

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）作為目前胃癌靶向治療研究中最主要的靶點(diǎn)之一，在7%～43%的患者中出現(xiàn)基因突變或過(guò)表達(dá)。曲妥珠單抗是胃癌臨床治療的靶向藥物，通過(guò)阻斷HER-2形成異源二聚體抑制腫瘤。ToGA研究［3］將HER-2陽(yáng)性患者隨機(jī)分為兩組，曲妥珠單抗聯(lián)合一線方案化療組與單純化療組，結(jié)果顯示在藥物安全性相似的情況下，聯(lián)合組的OS、PFS均優(yōu)于對(duì)照組。曲妥珠單抗的應(yīng)用使HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者獲益，但臨床治療中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者在較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)曲妥珠單抗耐藥（mPFS為6.7個(gè)月）［4］。該藥的耐藥機(jī)制與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路異常激活、HER家族成員之間相互作用及腫瘤干細(xì)胞表型形成等因素密切相關(guān)，具體機(jī)制亟需更進(jìn)一步的研究。

T-DM1為曲妥珠單抗與細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)物，對(duì)于HER-2陽(yáng)性的晚期乳腺癌具有一定療效，但未能使晚期胃癌患者臨床獲益。GATSBY研究［5］研究評(píng)估T-DM1在晚期胃癌、胃食管交界癌中最佳用藥劑量及藥物療效性和安全性的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，在該試驗(yàn)第3階段，T-DM1組納入受試者153例，紫杉烷化療藥物組納入80例，mOS作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，mPFS、客觀反應(yīng)率為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果顯示，TDM1組與化療藥物組相比，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)mOS無(wú)明顯延長(zhǎng)（7.9個(gè)月vs.8.6個(gè)月），次要評(píng)價(jià)指標(biāo)mPFS與mOS相符（2.7個(gè)月vs.2.9個(gè)月）。

帕妥珠單抗主要靶向HER-2二聚化結(jié)構(gòu)域。該藥療效與HER-2過(guò)表達(dá)關(guān)系不密切，因而在HER-2弱表達(dá)的胃癌中顯示出比曲妥珠單抗更好的療效。兩者作用于HER-2胞外域不同區(qū)，因而在胃癌治療中互補(bǔ)。JACOB研究［6］評(píng)估曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合對(duì)HER-2陽(yáng)性胃癌、胃食管交界癌患者治療療效的Ⅲ期臨床研究，該研究正在開(kāi)展中。

1.3 酪氨酸激酶抑制劑

拉帕替尼是雙靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyro?sine kinase inhibitor，TKI），主要靶向 EGFR/HER-2。拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇的Ⅲ期臨床研究（TyTAN研究）［7］將聯(lián)合用藥與紫杉醇單藥分別用于HER-2陽(yáng)性的晚期胃癌患者，結(jié)果顯示聯(lián)合組與對(duì)照組的mOS和mPFS均無(wú)明顯提高。

阿法替尼作為不可逆性TKI，可與酶蛋白基團(tuán)形成牢固的共價(jià)鍵，致使酶失去活性。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT01522768），共納入20例胃及胃食管交界癌患者，在曲妥珠單抗治療進(jìn)展后給予阿法替尼40 mg/d，結(jié)果顯示疾病控制率為42%，其中2例治療效果達(dá)部分緩解（partial response，PR）［8］。該藥物Ⅲ期臨床研究正在開(kāi)展中。

有研究顯示，表皮生長(zhǎng)因子受體家族各成員高表達(dá)相互關(guān)聯(lián)。高水平HER-3可促進(jìn)胃癌進(jìn)展，是胃癌患者不良預(yù)后相關(guān)因素，而HER-2/HER-3同時(shí)高表達(dá)是否為不良預(yù)后因素還需進(jìn)一步研究［9-11］。1項(xiàng)關(guān)于HER-2和HER-3的雙重阻斷劑對(duì)HER-2陽(yáng)性胃癌患者療效的Ⅲ期臨床研究正在開(kāi)展中［6］。

2 VEGF信號(hào)通路

腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展離不開(kāi)新生血管。腫瘤新生血管的形成是由多個(gè)因素調(diào)控的，VEGF作為其中重要成員之一，與胃癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切［12］。VEGF-A作為該家族的重要成員，可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor re?ceptor，VEGFR）-1和VEGFR-2結(jié)合，促進(jìn)蛋白水解酶合成，降解基底膜，加快新生血管形成［11］。

2.1 VEGF靶向藥物

貝伐單抗通過(guò)結(jié)合VEGF-A，抑制新生血管形成。1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究，觀察貝伐單抗聯(lián)合化療藥物一線治療晚期胃癌的療效。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異，但其它地區(qū)患者較亞洲患者臨床獲益，繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，亞洲患者血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）基線水平較其它地區(qū)患者較低，這是否會(huì)導(dǎo)致不同地區(qū)胃癌患者新生血管機(jī)制有所不同尚未定論［12］。

2.2 VEGFR靶向藥物

雷莫蘆單抗是靶向于VEGFR-2的IgG1型抗體藥物。兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（REGARD和RAINBOW）結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗單藥組與安慰劑組以及雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇與對(duì)照組相比，相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)分別減少22%和19%，且OS、PFS均有顯著性提高［13-14］。雷莫盧單抗單獨(dú)或聯(lián)合紫杉醇用于晚期胃癌、胃食管交界腺癌二線治療已于2014年在美國(guó)、歐盟及日本被批準(zhǔn)［15］。雷莫蘆單抗+XP方案（卡培他濱+順鉑）一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌Ⅲ期臨床研究（RAINFALL研究）正在開(kāi)展中。

2.3 VEGFR的TKI靶向藥物

阿帕替尼是針對(duì)VEGFR-2的小分子TKI。1項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)（NCT01512745）［16］，納入全身化療失敗的晚期胃癌或胃食管交界癌患者267例，阿帕替尼組176例，安慰劑組91例，試驗(yàn)結(jié)果顯示兩組mOS分別為6.5個(gè)月和4.7個(gè)月，mPFS分別為2.6個(gè)月和1.8個(gè)月，不良反應(yīng)可控。上述研究結(jié)果得到國(guó)際認(rèn)可，同時(shí)該藥的Ⅳ期臨床試驗(yàn)（Ahead-G201研究）正在開(kāi)展中。Cheng等［17］在2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO GI）上報(bào)告了關(guān)于Ahead-G325研究，該研究是以R0切除率為主要研究終點(diǎn)的Ⅱ期臨床研究，用于評(píng)價(jià)阿帕替尼聯(lián)合化療在HER-2陰性、無(wú)法行手術(shù)治療的晚期胃癌患者的療效，截止2017年1月19日，已納入28例患者，其中21例治療評(píng)效達(dá)完全緩解（complete response，CR），5例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），18例已完成R0切除，目前研究仍在開(kāi)展中。

索拉非尼為多TKI，可阻斷Ras/Raf/MEK/ERK等多條級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，并靶向VEGFR-2、血小板源性生長(zhǎng)因子受體、FLT3和c-Kit等多種受體，影響腫瘤擴(kuò)散和血管生成。索拉菲尼聯(lián)合順鉑在晚期胃癌、胃食管交界癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果較好，Ⅲ期研究正在開(kāi)展中［18］。

舒尼替尼是特異性抑制激酶活性及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的TKI。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，舒尼替尼聯(lián)合多西他賽與對(duì)照組比較，不能延長(zhǎng)晚期胃癌患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間，但客觀緩解率（objective re?sponse rate，ORR）明顯提升（41.1%vs.14.3%）［19］。

瑞戈非尼是針對(duì)VEGF-R1、VEGF-R2和TIE-2的多靶點(diǎn)TKI。INTEGRATE研究［20］是以PFS為主要終點(diǎn)的1項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究，共納入152例胃癌晚期患者，按照2：1比例隨機(jī)分組（瑞戈非尼組和安慰劑組）。結(jié)果顯示，瑞戈非尼組較安慰劑組mPFS、mOS均有顯著提高（2.6個(gè)月vs.0.9個(gè)月；5.8個(gè)月vs.4.5個(gè)月），該藥物的Ⅲ期臨床研究正在開(kāi)展中。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷是腫瘤細(xì)胞的重要生物學(xué)特征，而免疫檢查點(diǎn)通路是腫瘤免疫逃避的主要機(jī)制。腫瘤細(xì)胞可通過(guò)多條途徑調(diào)控免疫檢查點(diǎn)活性，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。目前，研究較多的是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lympho?cyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（programmedeath-1，PD-1）及其配體-1（PD-L1）。

3.1 CTLA-4

CTLA-4是T細(xì)胞跨膜受體，激活后結(jié)合于抗原呈遞細(xì)胞（antigen presentingCells，APC）上的B7配體，進(jìn)而阻斷T細(xì)胞活化。抑制CTLA-4可使大量T細(xì)胞持續(xù)活化，導(dǎo)致更強(qiáng)的抗腫瘤作用［21］。該靶點(diǎn)抑制劑主要包括tremelimumab和ipilimumab，兩者先后被用于晚期黑色素瘤的治療。tremelimumab用于晚期胃癌二線治療療效評(píng)估的研究結(jié)果顯示，雖然ORR較低，但1例患者評(píng)效達(dá)PR，持續(xù)時(shí)間超過(guò)32個(gè)月，18例患者中有4例臨床獲益，不良反應(yīng)可控［22］。而ipilimumab未能使晚期胃癌患者臨床受益。

3.2 PD-1/PD-L1

PD-1的主要作用是限制炎癥反應(yīng)時(shí)外周組織中T細(xì)胞的活性。慢性感染或腫瘤可刺激PD-1上調(diào)，并與APC上的PD-L1和PD-L2配體結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。pembrolizumab和niv?olumab是抗PD-1單克隆抗體，1項(xiàng)ⅠB期臨床研究，將pembrolizumab用于PD-L1陽(yáng)性胃癌患者。結(jié)果顯示，ORR為22%，mOS為11.4個(gè)月，1年OS率達(dá)42%，不良反應(yīng)可控［23］。另一項(xiàng)研究將nivolumab用于胃癌患者，結(jié)果顯示mOS為5個(gè)月，治療應(yīng)答率為12%，但應(yīng)答率與PD-L1的表達(dá)與否無(wú)緊密關(guān)系［24］。dur?valumab為PD-L1抑制劑，1項(xiàng)Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者對(duì)durvalumab的總應(yīng)答率為25%［25］。

免疫靶點(diǎn)抑制劑在胃癌治療中的療效不容忽視，對(duì)該通路的具體機(jī)制，還存在很多疑問(wèn)，如PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)是否影響抗PD-1/PD-L1藥物的治療效果；PD-L2的具體作用機(jī)制；雙重免疫靶點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療胃癌療效及不良反應(yīng)；針對(duì)EB病毒感染型以外的其他類型胃癌是否存在高度特異性免疫檢查點(diǎn)。

4 MET信號(hào)通路

癌基因成癮是指腫瘤的發(fā)生依賴于特定細(xì)胞信號(hào)的現(xiàn)象，受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）是與癌基因成癮有關(guān)的治療靶點(diǎn)，作為實(shí)體腫瘤亞組中最具遺傳擴(kuò)增和失調(diào)的RTK之一，MET可與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。研究顯示，胃癌中10%～20%的患者有MET基因的擴(kuò)增［26］。

rilotumumab為MET受體抑制劑，通過(guò)結(jié)合HGF達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，將MET過(guò)表達(dá)的晚期胃癌、胃食管交界癌患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組給予rilotumumab+ECX（表柔比星、順鉑、卡培他濱）方案，對(duì)照組給予ECX+安慰劑。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組mOS為8.9個(gè)月，較對(duì)照組明顯改善，且不良反應(yīng)可控［27］。但RILOMET-1和RILOMET-2的研究（關(guān)于rilotumumab聯(lián)合化療藥物治療MET陽(yáng)性晚期胃癌的研究）卻因過(guò)高的死亡風(fēng)險(xiǎn)而未完成［28］。

onartuzumab是靶向HGF/c-MET的單臂抗體，Shah等［29］研究開(kāi)展的雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)Ⅱ期研究，納入123例HER-2陰性晚期胃癌患者，評(píng)估onar?tuzumab與mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU）聯(lián)合治療安全性及療效，onartuzumab組與對(duì)照組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯提高（55%vs.40%），且mPFS無(wú)明顯改善（6.77個(gè)月vs.6.97個(gè)月）。

5 microRNA和lncRNA

microRNA（miRNA）與lncRNA是參與細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的體內(nèi)長(zhǎng)鏈非編碼RNA。異常表達(dá)時(shí)可引起細(xì)胞生物遺傳表型的改變，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤。上述兩種RNA異常表達(dá)，在不同腫瘤中可產(chǎn)生相反的作用。其中miRNA-125b通過(guò)靶向STARD13和NEU1來(lái)促進(jìn)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［30］。而miR?NA200c與FN1結(jié)合可抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲［31］。GACAT3作為一種lncRNA，被白細(xì)胞介素-6/STAT3信號(hào)誘導(dǎo)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖［32］。目前發(fā)現(xiàn)與胃癌相關(guān)的miRNA和lncRNA還有miRNA-196a、miRNA-21、miRNA-29、miRNA-16、miRNA-204、miRNA-9、MEG3等，上述RNA單獨(dú)或聯(lián)合其他通路作用于胃癌細(xì)胞。miRNA與lncRNA的研究可能成為胃癌診斷及治療的新出發(fā)點(diǎn)。

6 mTOR信號(hào)通路

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路可通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，而mTOR是該通路的關(guān)鍵下游蛋白激酶。作為mTOR抑制劑，依維莫司（RAD001）用于胃癌患者的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，疾病控制率高達(dá)56%。但在依維莫司的Ⅲ期研究中，單藥治療未能改善難治性胃癌患者的OS［33］。

7 FGFR信號(hào)通路

FGFR基因突變或過(guò)表達(dá)可引起多種腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，其中與胃癌相關(guān)的為FGFR2（也稱為K-samⅡ基因），該基因擴(kuò)增已發(fā)生在2%～9%的胃癌患者，F(xiàn)GFR2與FGF配體結(jié)合，通過(guò)FGF7/FGFR2信號(hào)tongl介導(dǎo)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。dovitinib是FGFR的TKI，作為一、二線治療失敗后FGFR2陽(yáng)性胃癌患者補(bǔ)救治療的Ⅱ期臨床研究（NCT01719549）正在開(kāi)展中；另一項(xiàng)正在進(jìn)行的探討dovitinib療效性和安全性的Ⅱ期臨床研究（NCT01576380）并未對(duì)晚期胃癌患者的FGFR進(jìn)行區(qū)分；多西紫杉醇聯(lián)合dovitinib作為一線化療失敗后晚期胃癌二線治療的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT01921673）也在開(kāi)展中［34］。

近期有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR4在胃癌標(biāo)本中的表達(dá)率為38%～44%，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后差相關(guān)，在胃癌細(xì)胞中沉默F(xiàn)GFR4表達(dá)導(dǎo)致癌細(xì)胞增長(zhǎng)率下降和凋亡率上升，這與半胱氨酸蛋白酶3和凋亡抑制基因Bcl-xL相關(guān)。因此，幾種FGFR的共表達(dá)可能為不良預(yù)后因素。

8 其他信號(hào)通路

8.1 TRAIL信號(hào)通路

TRAIL是TNF家族成員，結(jié)合相應(yīng)受體后，觸發(fā)細(xì)胞凋亡。胃癌細(xì)胞可抑制TRAIL凋亡途徑，而某些化療藥物如紫杉醇能增加其作用強(qiáng)度，將TRAIL與化療藥物聯(lián)合可使胃癌患者獲益，目前該研究正處于臨床前階段［35］。

8.2 PARP信號(hào)通路

在腫瘤細(xì)胞中，PARP可修復(fù)損傷的單鏈DNA，PARP抑制劑能阻斷腫瘤細(xì)胞的修復(fù)功能。1項(xiàng)納入胃癌患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，olaparib（PARP抑制劑）聯(lián)合紫杉醇與對(duì)照組比較，mOS顯著提高，在ATM低表達(dá)患者中明顯［36］。但其Ⅲ期臨床研究未得到理想結(jié)果。

8.3 COX-2信號(hào)通路

COX-2可通過(guò)MAPK、VEGF、P53等途徑調(diào)控癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管、淋巴管形成。COX-2抑制劑已被證實(shí)有抗癌效應(yīng)，該通路在胃癌中的作用正處于研究階段。

8.4 MMP信號(hào)通路

MMP是作為蛋白水解酶，對(duì)腫瘤細(xì)胞基底膜產(chǎn)生水解作用，并能損壞胞外基質(zhì)。MMP抑制劑作為胃癌靶向治療的研究正在開(kāi)展中。

9 結(jié)語(yǔ)

腫瘤生物學(xué)及液相診斷技術(shù)的進(jìn)步使更多靶點(diǎn)及靶向藥物被發(fā)現(xiàn)。但相對(duì)于其他癌癥，胃癌靶向藥物的療效欠佳，原因總結(jié)為以下幾點(diǎn)：1）胃癌的高度異質(zhì)性導(dǎo)致靶向藥物僅對(duì)特異亞型的胃癌有一定療效；2）缺乏明確的組織或血清學(xué)標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)靶向藥物的療效；3）單分子靶向藥物在胃癌治療中的局限性；4）靶向藥物快速耐藥的產(chǎn)生等。針對(duì)上述問(wèn)題，應(yīng)在研究胃癌病因?qū)W及靶向治療的基礎(chǔ)上對(duì)靶向診斷開(kāi)展更深入的研究，以發(fā)現(xiàn)更多特異性生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)胃癌進(jìn)行細(xì)致化的分型，同時(shí)用于靶向藥物臨床療效預(yù)測(cè)。胃癌靶向治療的前景較好，PD-1/PDL-1、TRAIL、miRNA與lncRNA等新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、胃癌新分子生物學(xué)分型的產(chǎn)生、液相診斷技術(shù)的發(fā)展等均給胃癌的靶向治療和個(gè)體化治療帶來(lái)新的希望。

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