免疫相關(guān)因子在哮喘發(fā)病中的研究概況

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

哮喘發(fā)病率較高，其發(fā)病機制目前仍未得到明確闡述。哮喘是由多種細胞及細胞組分參與的一種以氣道的高反應(yīng)、炎癥、重塑為主要特征的慢性氣道炎癥性疾病，與其發(fā)病相關(guān)的因素，如免疫因素、氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)、社會心理因素、基因遺傳因素等也逐漸受到人們的重視[1]。哮喘慢性氣道炎癥免疫反應(yīng)是由多種免疫活性細胞及其合成釋放的炎癥介質(zhì)及細胞因子相互作用引發(fā)的慢性氣道炎癥性疾病，其發(fā)病涉及復(fù)雜的細胞級聯(lián)反應(yīng)[2]。目前，認為哮喘主要的免疫學(xué)發(fā)病機制與Th2/Th1及Th17/Treg失衡有關(guān)，筆者就在哮喘發(fā)病中與其免疫學(xué)發(fā)病機制相關(guān)的炎癥細胞因子的中西醫(yī)研究概況概述如下。

1 Th1/Th2相關(guān)炎癥因子與哮喘

Th1/Th2失衡被認為是與哮喘發(fā)病有關(guān)的經(jīng)典免疫學(xué)說，Th1、Th2分泌相關(guān)因子分別促進細胞及體液免疫反應(yīng)，兩者相互調(diào)節(jié)使身體達自穩(wěn)狀態(tài)。哮喘發(fā)病過程中Th1/Th2失衡的主要特征為Th2細胞及相關(guān)因子的優(yōu)勢應(yīng)答，同時伴有Th1型免疫應(yīng)答的下降，Th1細胞分泌的主要抗炎因子IFN-γ水平的降低。相對于中性粒細胞性哮喘，Th1/Th2失衡在嗜酸性粒細胞性哮喘發(fā)病中發(fā)揮了更為關(guān)鍵的作用[3]。Th2細胞在哮喘患者在接觸變應(yīng)原等激發(fā)因素后被激活，IL-4、IL-5、IL-13等Th2細胞因子水平升高，IgE產(chǎn)生增加，刺激嗜酸性粒細胞(EOS)增殖活化侵潤，加重氣道炎癥，促進黏液分泌和氣道高反應(yīng)性，從而導(dǎo)致哮喘的發(fā)病。

1.1 IL-4 IL-4最初由Howard等在1982發(fā)現(xiàn)，并被命名為B細胞生長因子。IL-4來源于Th2細胞，與Th2細胞的自分泌有關(guān)。IL-4能促進B細胞的增殖以及分化、活化，促進B細胞表達組織相容性Ⅱ類抗原(MHCⅡ)，增強其抗原呈遞作用，促進體液免疫應(yīng)答，并通過刺激B細胞使sFcεRⅡ合成增加，從而誘導(dǎo)IgE的合成，是調(diào)節(jié)IgE的主要因子。IL-4是啟動T淋巴細胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的因子之一，是Th2細胞轉(zhuǎn)化的必需因子，可促進Th0細胞向Th2細胞發(fā)育分化，并起到抑制Th1細胞的作用[4]。IL-4具有炎癥趨化因子的作用，其通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞、巨噬細胞等表達血管細胞黏附分子(VCAM-1)、細胞間黏附分子-1及E-選擇素，增強內(nèi)皮黏附炎癥細胞作用，從而介導(dǎo)炎癥細胞浸潤[5]。

編碼IL-4的基因位于5q31-33，家系研究和病例-對照研究中均有報道IL-4基因啟動子區(qū)翻譯起始位點上游-1098bp，-589bp，-33bp等處的SNPs與哮喘發(fā)病有關(guān)[6]。IL-4啟動區(qū)甲基化程度的升高，促進GATA-3轉(zhuǎn)錄因子與對應(yīng)位點結(jié)合，誘導(dǎo)IL-4產(chǎn)生增加，可能與哮喘風險升高有關(guān)[7]。研究發(fā)現(xiàn)IL-4基因-33C/T基因型可能為兒童易患哮喘的基因型，血清IgE升高與IL-4基因-589位點有密切聯(lián)系[8-9]。

孟泳等[10]對哮喘小鼠研究發(fā)現(xiàn)，采用卵蛋白和氫氧化鋁致敏制備哮喘小鼠模型，造模成功后ELISA法檢測小鼠血清IL-4水平明顯升高，予以中醫(yī)藥解表散寒、宣肺祛痰、利氣平喘之厚樸麻黃湯處理后，小鼠肺組織病理學(xué)改變及一般狀況等均較前改善，且IL-4等細胞因子水平明顯降低，推測厚樸麻黃湯通過改善IL-4等炎癥細胞因子水平從而減輕哮喘小鼠炎癥反應(yīng)，從而達到治療作用。曾小芹[11]研究表明，用中醫(yī)藥理氣止咳、清熱化痰之宣肺平喘止咳方治療哮喘患者，可獲得理想的臨床療效，改善肺功能。宣肺平喘止咳方治療后，患者血清中IL-4等細胞因子水平較治療前可明顯降低，推測宣肺平喘止咳方改善患者肺功能及氣道高反應(yīng)性等作用，可能與降低IL-4等炎癥因子水平、調(diào)節(jié)炎癥-免疫功能有關(guān)。

1.2 IL-5 IL-5又被稱為EOS集落刺激因子、T細胞替代因子、B細胞生長因子等，屬于Th2類細胞因子，由Th2、EOS、肥大細胞等合成分泌。

IL-5與哮喘發(fā)病相關(guān)，在哮喘患者中具有高表達水平[12-14]。IL-5在調(diào)控EOS-炎癥方面起著關(guān)鍵作用，IL-5對EOS的增殖、分化、成熟、募集、浸潤、活化、凋亡均起到特殊的調(diào)控作用。IL-5可促進EOS的分化及成熟，通過抑制EOS的凋亡從而達到延長成熟EOS生存時間的作用。IL-5為EOS從骨髓遷移至肺部及其他器官提供重要信號，通過上調(diào)EOS對上皮細胞的粘附作用，增加EOS的浸潤，從而使EOS大量釋放如白三烯、血小板活化因子及EOS相關(guān)陽離子蛋白、過氧化物酶等多種細胞毒性蛋白和炎性介質(zhì)，進而導(dǎo)致氣道的炎癥和痙攣[15]。同時，氣道中EOS的增加導(dǎo)致EOS分泌更多的IL-5，進一步加重哮喘氣道炎癥反應(yīng)。IL-5可在IL-2的協(xié)同作用下促進T細胞的生長及活性，誘導(dǎo)胸腺內(nèi)CTPp殺傷性T細胞前體的分化。IL-5能協(xié)同IL-4促進B細胞生成IgE的功能，同時在IL-6的協(xié)同下，使分泌型IgA的分泌增加，促進EOS的脫顆粒，進而介導(dǎo)速發(fā)/遲發(fā)相哮喘反應(yīng)[16-17]。

翟慧媛等[18]通過肺組織病理檢查，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥鉤薄過敏顆粒可以使哮喘大鼠肺組織滲出物及炎性細胞明顯減少，并減少增多的杯狀細胞，同時可明顯降低哮喘大鼠肺泡灌洗液中升高的IL-5等炎癥因子水平。王明明[19]研究發(fā)現(xiàn)補肺益腎方可減輕幼齡哮喘豚鼠氣道炎癥，并發(fā)現(xiàn)其可能機制為降低哮喘豚鼠氣道中IL-5炎癥因子的水平，并促進IL-5 Ra mRNA的表達，從而調(diào)節(jié)EOS凋亡，減輕炎癥反應(yīng)。侯思聰[20]采用中醫(yī)藥滋陰清熱法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可明顯提高臨床有效率，在降低血清IgE、呼出氣一氧化氮(FeNO)的同時，可明顯降低IL-5水平，說明滋陰清熱中藥可通過降低IL-5的高水平表達從而達到治療目的。

1.3 IL-13 IL-13是由活化的Th2(CD4+T)、CD8+T及NK細胞、肥大細胞等細胞分泌的多效應(yīng)細胞因子。人類IL-13基因位于第5號染色體長臂5q31號染色體上，長度約為4.6kb，作為Th2型細胞因子之一，IL-13與IL-4、IL-5基因位于同一染色體區(qū)，在生物學(xué)作用上有較多相似之處。

IL-13與哮喘病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括氣道的炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道黏液分泌及氣道平滑肌增生、纖維化等。在哮喘患者及動物模型的研究中表明IL-13的蛋白質(zhì)及mRNA在血液、痰液及支氣管中存在高表達，且其表達水平的上調(diào)與哮喘疾病的嚴重程度成正相關(guān)[21-23]。IL-13可促進B細胞的活化、增生，誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生IgE，激活肥大細胞脫顆粒從而引起氣道炎癥反應(yīng)[24]。當IL-4缺乏時，IgE主要由IL-13誘導(dǎo)合成。IL-13可以增加EOS的存活時間，通過增加EOS活化趨化因子(Eotaxin)的產(chǎn)生從而促進EOS的活化及在肺部的侵潤聚集，IL-13是肺部EOS聚集IL-5非依賴機制中最重要的細胞因子。IL-13可通過抑制環(huán)氧化物酶(COX)的活性，減少前列腺素E2(PGE2)的釋放，而增加白三烯水平從而刺激炎癥反應(yīng)及粘液的分泌。IL-13可誘導(dǎo)Th1其向Th2細胞分化，并抑制Th1細胞分泌IL-12、IFN-γ等細胞因子，使Thl/Th2失衡，進一步加重氣道炎癥。IL-13通過直接作用于氣道平滑肌細胞、引起Thl/Th2失衡及促進EOS活化聚集等作用誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性[25]。IL-13可通過活化中性粒細胞進而誘導(dǎo)杯狀細胞的增生及活化，從而引起氣道粘液高分泌，可通過誘導(dǎo)成肌細胞擴增，促進成纖維細胞的增值分化，并通過刺激細胞外機制蛋白的增加從而參與肺纖維化的形成[26]。

解玉等[27]研究發(fā)現(xiàn)，小青龍湯對哮喘小鼠發(fā)生氣道重塑病理改變，同時伴有支氣管壁中IL-13的強陽性表達，說明哮喘氣道重塑及小青龍湯改善氣道重塑的作用機制均與IL-13的作用有關(guān)。張印等[28]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘陰虛內(nèi)熱型患者血清IL-13明顯升高，中醫(yī)藥滋陰清熱飲治療哮喘陰虛內(nèi)熱型患者的機制與減少血清中高表達的IL-13水平有密切聯(lián)系。

2 Th17/Treg相關(guān)炎性因子與哮喘

Th17/Treg免疫平衡在維持人體免疫平衡方面有重要的作用。Th17/Treg失衡與哮喘發(fā)病關(guān)系密切，是對Th1/Th2失衡免疫學(xué)說理論的重要補充。Th17細胞及其代表性細胞因子在功能上多與Treg細胞及相關(guān)因子相互拮抗。初始的CD4+T細胞在IL-6、IL-21、TGF-β等細胞因子作用下向Th17細胞亞群分化，Th17細胞的特征之一為分泌IL-17發(fā)揮促炎功能，核受體RORγt是其主要的調(diào)控基因[29]。Th17主要介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，其不僅可以增強Th2介導(dǎo)的嗜酸性粒細胞哮喘的炎癥反應(yīng)，而且能促進中性粒細胞(NEU)的生長、增殖、趨化，與中性粒細胞性哮喘的發(fā)病密切相關(guān)。CD4+T細胞在TGF-β細胞因子的誘導(dǎo)下向Treg細胞分化[30]，Treg細胞的特征之一為分泌抗炎性細胞因子如TGF-β、IL-10等，F(xiàn)oxp3+是Treg細胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Treg能誘導(dǎo)免疫耐受或免疫抑制，具有抑制Th2及Th17細胞活化的功能，可在人體處于過激的炎癥免疫反應(yīng)時提供必要的保護[31]。

2.1 IL-17 IL-17最初是由Rouvier等發(fā)現(xiàn)，并命名為CTLA-8。目前發(fā)現(xiàn)的IL-17有IL-17A～F6個家族成員，其中，IL-17A是IL-17家族的原型現(xiàn)。IL-17A與IL-17F的結(jié)構(gòu)同源性較高，其生物活性多有相似，IL-17A與IL-17B～E的結(jié)構(gòu)同源性較低。IL-17A～F與相應(yīng)受體結(jié)合，通過不同的作用方式參與了哮喘的發(fā)生。

IL-17是前炎癥因子，是T淋巴細胞誘導(dǎo)炎性相關(guān)的最早啟動細胞因子，主要通過誘導(dǎo)Th2及抑制Th1細胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致Th1/Th2細胞因子失衡參與哮喘發(fā)病。研究證明[32-34]，哮喘患者的支氣管活檢病變組織、肺泡灌洗液、痰液和血清中IL-17的表達水平均明顯升高，并和哮喘嚴重程度密切相關(guān)。IL-17可誘導(dǎo)CCL4、CXCL1、GM-CSF等細胞因子的表達，促進炎性細胞的激活和炎癥細胞向氣道的浸潤，同時IL-17可協(xié)同炎癥細胞因子及介質(zhì)放大級聯(lián)炎癥反應(yīng)，進一步促進哮喘炎癥反應(yīng)。IL-17可直接誘導(dǎo)NEU的募集、激活或通過IL-6、IL-8、MIP-2途徑趨化和活化NEU，形成NEU的正反饋應(yīng)答，引起哮喘氣道炎癥和重構(gòu)。王莉等[35]在不同類型哮喘患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，IL-17A及NEU水平在非過敏性哮喘患者誘導(dǎo)痰中的表達水平高于過敏性哮喘。李靜等[36]通過觀察不同亞型哮喘患兒，發(fā)現(xiàn)相比于嗜酸細胞型哮喘，IL-17在以NEU炎性反應(yīng)為主的非嗜酸細胞型哮喘中的作用更為突出。驗證了IL-17是NEU系中特異的分化因子的觀點，Th17比例的高低引起IL-17等細胞因子水平的變化可能決定了哮喘類型。臨床上IL-17A介導(dǎo)的NEU性炎癥常存在激素抵抗[37]，而在重度哮喘患者治療時使用激素或為促進IL-17生成的原因之一[38]。IL-17可通過促進MMP9或的IL-11的生成，間接促進氣道重構(gòu)。IL-17通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生，促進血管內(nèi)皮細胞的增殖，從而參與新生血管形成過程。在NF-κB通路或細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路介導(dǎo)下，IL-17可促進氣道上皮細胞MUC5AC、MUC5B基因的表達，從而參與氣道黏液高分泌[39]。黨曉敏等[40]通過用塵螨提取物長期刺激小鼠鼻腔制備小鼠重癥哮喘模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠支氣管肺泡盥洗液中的IL-17表達增高顯著，IL-17基因敲除模型組小鼠的炎性細胞數(shù)、Th2細胞因子(IL-4、IL-5)及促炎性細胞因子水平低于模型組，IL-17參與重癥哮喘炎性反應(yīng)與募集炎性細胞及誘導(dǎo)Th2型促炎性細胞因子的產(chǎn)生有關(guān)。王國強等[41]發(fā)現(xiàn)在中性粒細胞亞型哮喘發(fā)病中IL-17和IL-22的高表達可能與RORγt和BATF共同調(diào)控促進Th17的分化有關(guān)。另外，較健康人相比哮喘患者血清中IL-17水平較低，且IL-17水平隨著病情進展逐漸降低，這可能與IL-17在哮喘發(fā)病中所起的雙向調(diào)節(jié)作用相關(guān)，在哮喘患者長期反復(fù)發(fā)作的病程中，嚴重的肺功能損害和氣道重塑階段持續(xù)的氣道炎性抑制了IL-17的分泌，表現(xiàn)為IL-17負性調(diào)節(jié)[42]。

曾艷等[43]發(fā)現(xiàn)IL-17A基因-152G/A位點AA純合子基因型可能與貴陽地區(qū)哮喘兒童的哮喘發(fā)病有關(guān)。王曉群等[44]發(fā)現(xiàn)甲苯二異氰酸酯致哮喘的發(fā)病過程中，IL-17A基因啟動子區(qū)甲基化的異常與Th17/Treg失衡有關(guān)。趙宏霞等[45]兒童間對比IL-17F基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)IL-17Frs763780(H161R)基因多態(tài)性與哮喘有關(guān)，其中TC基因型與哮喘發(fā)病最為密切。

隋博文等[46]采用中醫(yī)溫肺散寒、止咳祛痰之射干麻黃湯治療急性哮喘小鼠，發(fā)現(xiàn)哮喘模型組小鼠血清中IL-17A、IL-17F水平，及肺組織中IL-17AmRNA、IL-17FmRNA顯著升高，經(jīng)射干麻黃湯治療處理后降低，推測射干麻黃湯抑制炎癥細胞聚集，減輕氣道作用與改善IL-17水平有關(guān)。李草旎等[47]自擬益氣化痰之平喘湯治療哮喘患者表明，平喘湯聯(lián)合西藥治療能夠顯著改善患者癥狀及肺功能，治療后血清IL-17水平明顯降低，推測自擬平喘湯對哮喘患者的臨床治療作用與調(diào)節(jié)IL-17水平有關(guān)。

2.2 IL-10 IL-10于1981年被Mosmannand等發(fā)現(xiàn)，又稱為細胞因子合成抑制因子，是由輔助性T細胞、單核細胞、巨噬細胞等多種細胞產(chǎn)生的并具有廣泛的生物學(xué)特性的細胞因子。IL-10家族由IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26等組成，家族成員與IL-10在氨基酸序列上得同源性達20%～83%，其生物學(xué)活性具有差別。

IL-10是具有多效應(yīng)功能的因子，其主要的效應(yīng)是抑制炎癥反應(yīng)和防止組織損傷，其特征為具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用[48]。IL-10作為抗炎因子之一，可通過抑制效應(yīng)細胞、抑制單核-巨噬細胞促炎因子的產(chǎn)生和抑制NEU促炎介質(zhì)的釋放等作用限制炎癥反應(yīng)。IL-10在哮喘發(fā)病發(fā)展過程中，主要體現(xiàn)為抗炎及免疫抑制等功能。IL-10抑制抗原遞呈細胞作用，誘導(dǎo)T細胞不應(yīng)答狀態(tài)的發(fā)生，抑制炎癥相關(guān)細胞的活化及IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-5等促炎細胞因子和介質(zhì)的合成。IL-10通過抑制IL-5的產(chǎn)生，減少EOS誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)和因子，從而改善氣道高反應(yīng)。IL-10通過抑制IgE的生成，減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而改善腺體異常分泌及氣道痙攣，減輕氣道過敏反應(yīng)。IL-10促進IL-1rα的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)免疫無反應(yīng)性。IL-10由Treg細胞分泌產(chǎn)生并可進一步促進Treg細胞的增殖分化，增強了抑制炎癥的效果。臨床研究表明[49]，哮喘患者血清中IL-10濃度隨哮喘病情嚴重程度的增加呈遞減趨勢。

龍興云等[50]研究發(fā)現(xiàn)，隨著苦參素藥物濃度的增高，哮喘大鼠氣管平滑肌病變程度及肺組織炎癥細胞浸潤情況逐漸減輕，且伴隨著IL-10表達的升高，推測苦參素對哮喘的治療作用，與IL-10 基因和蛋白在肺組織的表達有關(guān)。

3 結(jié)語

哮喘疾病的慢性、反復(fù)性及難治性嚴重危害了患者的生活和健康。哮喘的慢性炎癥與細胞-細胞因子構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，其中Th1/Th2失衡與Th17/Treg失衡是目前人們普遍接受的與哮喘發(fā)病有關(guān)的免疫學(xué)說，關(guān)于Th17/Treg失衡及其相關(guān)炎癥細胞因子的研究是近年來的熱點。中醫(yī)藥在哮喘治療中的作用越來越受到人們的重視。隨著對哮喘相關(guān)細胞因子研究的深入，人們將更多的了解細胞因子在哮喘發(fā)病中的作用，發(fā)現(xiàn)細胞、細胞因子及其與受體、信號傳導(dǎo)通路等相互之間的聯(lián)系及作用關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與哮喘發(fā)病和治療相關(guān)的高特異性靶點，為研發(fā)治療哮喘的新藥，以及揭示中醫(yī)藥治療作用的機制提供科學(xué)依據(jù)。

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