酸棗仁及活性物質(zhì)的藥理研究進展

云南中醫(yī)學院，云南 昆明 650500

酸棗仁為鼠李科植物酸棗ZiziphusjujubaMill. var.Spinosa(Bunge)Hu ex H.F. Chou 的干燥成熟種子[1]。酸棗仁史載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，醫(yī)籍見于《傷寒雜病論》。具有養(yǎng)心補肝、寧心安神、生津斂汗的功效，主治心悸失眠、體虛多汗等證，是治療心肝血虛之心悸、失眠的要藥[2]?，F(xiàn)代研究表明，酸棗仁具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗焦慮、抗心率失常、降血脂、增強免疫等多種藥理活性，并對心肌及腦缺氧、缺血有保護作用[3]。筆者對酸棗仁近年來的藥理研究進行綜述，以期為酸棗仁的臨床應(yīng)用及進一步研究提供基礎(chǔ)。

1 鎮(zhèn)靜催眠

酸棗仁總提取物[4]、酸棗仁油[5]均能減少小鼠的自主活動次數(shù)、延長睡眠持續(xù)期、增加的小鼠入睡率。王瑩等[6]研究酸棗仁水煎劑對大鼠睡眠時相的影響，發(fā)現(xiàn)酸棗仁可延長大鼠的睡眠時間，并選擇性使深睡時間延長，對異樣睡眠影響小，提示酸棗仁在鎮(zhèn)靜催眠功能方面副作用較小。另外，酸棗仁活性成分可通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素(NE)、多巴胺( DA)、3,4-二羥基苯乙酸、5-羥色胺( 5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA) 、一氧化氮(NO)和谷氨酸等發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用[7]。

1.1 皂苷類 酸棗仁總皂苷是其鎮(zhèn)靜催眠作用的主要活性物質(zhì)之一，可減少小鼠的自主活動、抑制中樞興奮、延長睡眠時間，并對睡眠參數(shù)、神經(jīng)細胞、神經(jīng)遞質(zhì)和受體均有作用[8]。酸棗仁皂苷A(Ju A)可抑制小鼠的自主性活動、抑制青霉素誘導(dǎo)的海馬CA1區(qū)興奮性電位、降低海馬神經(jīng)元突觸興奮性突觸后電位、抑制谷氨酸轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號途徑[9]。Ju A抑制小鼠自發(fā)活動可能與Mark3和Rpgrio1兩個基因表達水平升高有關(guān)[10]。另外，Ju A還可以調(diào)節(jié) GABA 受體亞基mRNA表達、下調(diào)腸黏膜系統(tǒng)上相關(guān)炎癥細胞因子的分泌，從而影響腦中神經(jīng)細胞之間的細胞因子網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠功效[11]。

1.2 黃酮類 酸棗仁總黃酮是其鎮(zhèn)靜催眠作用的主要活性成分。研究證實，其可明顯減少小鼠的自發(fā)活動；增加閾下劑量戊巴比妥鈉睡眠動物數(shù)和小鼠睡眠時間；延長閾上劑量戊巴比妥鈉致小鼠睡眠時間；拮抗苯丙胺的中樞興奮作用，且呈一定的劑量依賴性[12]。Wang等[13]發(fā)現(xiàn)斯皮諾素可增強戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠，縮短睡眠潛伏期，并通過抑制5-HT1A激動劑8-OH-DPAT而達到提高非快速動眼期睡眠、快速動眼期睡眠和睡眠總時間。其作用機制與斯皮諾素作為5-HT1A受體拮抗劑有關(guān)。

1.3 生物堿類 酸棗仁總生物堿灌胃可減少小鼠自發(fā)活動，與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用[14]；縮短小鼠懸尾的不動時間，拮抗利血平引起的體溫下降[15]。環(huán)肽生物堿sanjoinine A 3mg/kg時就有明顯的催眠作用，且sanjoinine A 在高溫下發(fā)生立體異構(gòu)化產(chǎn)生的差向異構(gòu)體sanjoinine Ah1在1mg/kg即能表現(xiàn)出較強的鎮(zhèn)靜催眠活性。

2 抗抑郁

臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者大腦普遍缺少去甲腎上腺素和5-HT，酸棗仁作為一種傳統(tǒng)的中草藥，具有良好的改善睡眠及抗抑郁作用，且發(fā)揮抗抑郁作用的機制正與該單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)有關(guān)[16]。Yan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁皂苷能明顯提高小鼠的額葉皮層和海馬中的5-HT及NE水平，抑制單胺氧化酶 A(MAO-A)、AB( MOA-B) 表達，從而降低NO水平，并不同程度地提高了總抗氧化能力( T-AOC) 、谷胱甘肽過氧化氫酶活性( GSH-Px) 、過氧化氫酶活性(CAT)的活性，由此發(fā)揮抗抑郁作用。張峰等[18]發(fā)現(xiàn)酸棗仁總黃酮可降低慢性應(yīng)激抑郁癥大鼠前額葉中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)NE、DA和5-HT的含量。

3 抗驚厥、抗焦慮

酸棗仁水煎劑能顯著對抗硝酸士的寧引起的小鼠驚厥作用，且與劑量成正相關(guān)；小鼠注射酸棗仁液可明顯減少小鼠的激怒反應(yīng)，延長安鈉咖所致的小鼠驚厥時間。趙連紅等[19]用酸棗仁生物堿及環(huán)肽生物堿mucromine J 灌服小鼠發(fā)現(xiàn)，酸棗仁總生物堿有一定的抗士的寧引起的小鼠驚厥作用。

酸棗仁有明顯的抗焦慮作用，其抗焦慮機制可能與提高小鼠腦內(nèi)GABA量、增強ABAAR1表達、降低Glu含量和 NMDAR1表達有關(guān)[20]。另外，酸棗仁堿A可通過增強 GABAA受體亞基α-和γ-的表達，提高氯離子濃度發(fā)揮抗焦慮作用[21]；斯皮諾素可通過調(diào)節(jié)GABAA受體及 5-HT1A受體而發(fā)揮抗焦慮的療效[22]。

4 對心腦血管的作用

4.1 抗心率失常 研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁總皂苷可減少缺氧缺糖對心肌細胞的干擾，降低心肌細胞釋放乳酸脫氫酶的量。Ica-L異常增大在心肌細胞鈣超載和心律失常的發(fā)生中占據(jù)重要地位，Ju A能抑制心肌細胞的Ica-L，抑制程度隨JuA 濃度升高而增大，從而達到保護心臟的目的[23]。

4.2 對心肌缺氧、缺血的保護作用 酸棗仁總皂苷能抑制戊巴比妥鈉引起的T波抬高、垂體后葉素引起的心肌缺血；縮小LAD 結(jié)扎后所致心肌梗死面積。其作用可能與降低心肌細胞MDA含量，提高SOD 活性，增加細胞膜脂質(zhì)流動性、抗血小板聚集及抗Ca2+超載有關(guān)[24]。Ju A 還能降低腦缺血期大鼠缺血側(cè)海馬區(qū)興奮性氨基酸Glu含量，增強腦組織GABA 的表達，其神經(jīng)保護作用與增強GA BA表達、抑制Glu的興奮毒性有關(guān)[25]。

4.3 降血脂、抗動脈粥樣硬化 酸棗仁能降低高血脂大鼠血清中TC、TG、LDL的含量，增加血清SOD及全血CAT的含量，降低MDA的含量；降低血瘀大鼠的全血粘度、血漿粘度，減少纖維蛋白原含量，證實酸棗仁具有調(diào)節(jié)血脂，抗動脈粥樣硬化的作用[26]。另外，JuA可抑制巨噬細胞條件培養(yǎng)液，促進血管平滑肌細胞增殖、RNA 合成及sis基因表達[27]。

5 增強免疫力

對酸棗仁多糖鐵配合物( JPC)的免疫作用機制研究顯示，酸棗仁多糖JPC可以提高慢性疲勞綜合征大鼠中T 淋巴細胞的增生以及NK細胞的活性，增強lL-2 基因表達以及 lL-2蛋白的產(chǎn)生、降低lL-10的產(chǎn)生[28]。酸棗仁皂苷能抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW246.7 巨噬細胞中TNF-α 的釋放，減少其與TNF受體的結(jié)合[29]；酸棗仁果肉多糖( WJPS) 也可通過減弱 TNF-α，IL-1β，IL-6 以及髓過氧化物酶在大鼠體內(nèi)的活性[30]，從而產(chǎn)生抗炎作用。

6 改善記憶力

采用跳臺法、復(fù)雜迷宮法對小鼠學習記憶能力進行研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁有明顯的改善學習記憶的能力，其作用機制可能與對抗中樞γ-氨基丁酸(GABA)有關(guān)[31]。Ju A 可降低海馬體中β-淀粉樣肽(Aβ1-42)的水平，抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)和NO的活性，進而緩解Aβ1-42導(dǎo)致的小鼠學習和記憶障礙[32]。斯皮諾素可以上調(diào)成年海馬神經(jīng)發(fā)生、激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子( EPK-REBBDNF) 信號通路，從而改善認知功能[33]。

7 抗腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，JuA 能顯著抑制 SMMC-7721、LO2、HSC-T6細胞的增殖，且對 LO2、HSC-T6細胞不具毒性作用[34]。另外，酸棗仁中的白樺酸除了抗炎抑菌、降血脂及抗瘧疾等活性外，還具有抗HIV活性，是HIV與細胞膜的融合抑制劑[35]。且白樺酸還具有很強的抗腫瘤活性，尤其對黑素瘤、神經(jīng)外胚層以及惡性腦瘤具有特異性活性，而對正常細胞無殺傷力[36]，是具有開發(fā)前景的抗腫瘤物質(zhì)。

8 抗氧化、防衰老

酸棗仁能增加脂質(zhì)過氧化水平，降低MDA含量，提高SOD活性；增加NO含量、MAO-B活性，并對·OH、O2-、H2O2均有清除作用[37]。采用生物化學發(fā)光法證實總黃酮是酸棗仁清除自由基的最主要部位。

9 保護視網(wǎng)膜細胞

Ju A能夠改善大鼠急性高眼壓模型視網(wǎng)膜節(jié)細胞的組織結(jié)構(gòu)，并提高視網(wǎng)膜RGCs 的存活率，對RGCs有保護作用，其作用機制與抑制谷氨酸釋放和降低細胞內(nèi) Ca2+濃度、減少NO對視神經(jīng)節(jié)細胞的損傷有關(guān)[38]。

綜上，酸棗仁具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗焦慮、抗心率失常、降血脂、增強免疫等多種藥理活性，并對心肌及腦缺氧、缺血有保護作用。但酸棗仁所含化學成分較多，且藥理活性十分廣泛，作用機制也錯綜復(fù)雜。加之酸棗仁及其主要活性物質(zhì)的藥代、藥動學研究還處于初步階段，其體內(nèi)發(fā)布與代謝規(guī)律尚未明確。將藥效學研究與藥代、藥動學研究結(jié)合，以更好的發(fā)掘酸棗仁及活性物質(zhì)的藥用價值及藥理作用，值得深入探討。另外，對活性成分的構(gòu)效關(guān)系、量效關(guān)系、譜效關(guān)系及臨床作用還需進一步豐富。

[1] 國家藥典委員會．中華人民共和國藥典(一部)[M]．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2015．

[2] 吳立明．酸棗仁本草及功用考證[J]．中藥材，2005，28(5):432．

[3] 彭智聰，朱建軍．酸棗仁化學成分及藥理研究進展[J]．時珍國醫(yī)國藥，2001，12(1):86-87．

[4] 游秋云，王平，章程鵬，等．龍骨、酸棗仁對小鼠鎮(zhèn)靜催眠作用的對比研究[J]．遼寧中醫(yī)藥大學學報，2007，9(5):28-29．

[5] 李寶莉，夏傳濤，袁秉祥．不同提取工藝的酸棗仁油對小鼠鎮(zhèn)靜催眠作用的影響[J]．西安交通大學學報(醫(yī)學版)，2008，29(2):227-229．

[6] 王瑩，黃莉莉，李廷利．酸棗仁水煎液對大鼠腦電圖的影響[J]．時珍國醫(yī)國藥，2008，19(6):1317 -1318．

[7] Jo SY，Jung IH，Yi JH，et al．Ethanol extract of the seed of Zizyphus jujuba var．spinosa potentiates hippocampal synaptic transmission throughmitogen-activated protein kinase，adenylyl cyclase，and protein kinaseA pathways[J]．J Ethnopharmacol，2017(200): 16-21.

[8]耿欣，李廷利.酸棗仁主要化學成分及藥理作用研究進展[J]．中醫(yī)藥學報，2016，44(5):84-86.

[9]ShouCaiHua，WangJiang，ZhengXiaoXiang，et al．Inhibitoryeffectof jujubosideAonpenicillin sodium induced hyperactivity in rat hippocampal CA1 area in vitro[J]．Acta Pharmacol，2001，22(11):986-990．

[10]ChengWang，ZiliYou，QingXia，etal．Upregulation ofMark3 andRpgrip1 mRNAexpression by jujubosideAinmousehippocampus[J]．ActaPharmacolSin，2007，28(3):334-338．

[11]Wang XX，Ma GI，Xie JB，et al．Influence of JuA in evoking communication changes between the small intestines and brain tissues of rats and the GABAA and GABAB receptor transcription levels of hippocampal neurons[J]．J Ethnopharmacol，2015(159)： 215-223.

[12] 吳玉蘭，許惠琴，陳詵．酸棗仁不同炮制品及炒酸棗仁中總黃酮與總皂苷的鎮(zhèn)靜催眠作用比較[J]．時珍國醫(yī)國藥，2005，16(9):868-869．

[13] Wang LE， Bai YJ， Shi XR， et al． Spinosin， a C-glycoside flavonoidfrom Semen Zizyphi Spinosae，potentiated pentobarbital- inducedsleep via the serotonergic system[J]．Pharmacol Biochem Behav，2008，90(3) : 399-403.

[14] 符敬偉，喬衛(wèi)，陳朝暉．酸棗仁總生物堿鎮(zhèn)靜催眠作用的實驗研究[J]．天津醫(yī)科大學學報，2005，11(1):52-54．

[15] 朱鐵梁，胡占嵩，李路，等．酸棗仁總生物堿抗抑郁作用的實驗研究[J]．武警醫(yī)學學報，2009，18(5):420-425．

[16] Chen YL， Lee CY， Huang KH， et al． Prescription patterns of Chineseherbal products for patients with sleep disorder and major depressivedisorder in Taiwan: A nationwide population-based study[J]．J Ethno Pharmacol，2015(171):307-316.

[17]Yan L， Xu Y， Zhang X， et al．Antidepressant-like effect of the saponinspart of ethanol extract from SHF[J]．J Ethno Pharmacol，2016(191):307-314.

[18] 張峰，曹仲偉，張學杰，等．酸棗仁對慢性應(yīng)激抑郁大鼠的治療作用及作用機制探討[J]．山東師范大學學報自然科學版，2005，20( 2) : 88-90.

[19] 趙連紅，喬衛(wèi)，許嵐．酸棗仁中生物堿抗驚厥作用的實驗研究[J]．天津藥學，2007，19(1):4-5．

[20] Manayi A，Nabavi SM，Daglia M，et al．Natural terpenoids as a promising source for modulation of GABAergic system and treatment of neurological diseases[J]．Pharmacol Rep，2016，68(4) : 671-679.

[21] Han H， Ma Y， Eun JS， et al．Anxiolytic-like effects of sanjoinine A isolated from Zizyphi Spinosi Semen: possible involvement of GABAergictransmission[J]．Pharmacol Biochem Behav，2009(92): 206-213.

[22] Liu J， Zhai WM， Yang YX， et al．GABA and 5-HT systems are implicated in the anxiolytic-like effect of spinosin in mice[J]．Pharmacol Biochem Behav，2015(128): 41-49.

[23] 鄧偉，唐其柱，李欣，等．酸棗仁皂苷A對大鼠心室肌細胞L-型鈣通道的影響[J]．武漢大學學報，2009，30(3):300-302．

[24] 張瑋，袁秉祥，于曉江．酸棗仁總皂苷對大鼠急性心肌缺血的保護作用[J]．西安交通大學學報(醫(yī)學版)，2005，26(4):333-335．

[25] 吳云虎，陸暉，張永全．酸棗仁皂苷A對大鼠腦缺血海馬區(qū)氨基酸遞質(zhì)水平及細胞凋亡的影響[J]．浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，19(7):403-405．

[26] 陸暉，陸艷玲，吳云虎，等．酸棗仁皂甙 A 對腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)保護作用的研究[J]．陜西中醫(yī)，2009，30(5):621-623．

[27] 王雁萍，魏重琴．酸棗仁皂甙A對血管平滑肌細胞增殖及sis基因表達的影響[J]．心肺血管病雜志，2002，21(1):43-45．

[28] Chi A，Kang C，Zhang Y，et al．Immunomodulating and antioxidanteffects of polysaccharide conjugates from the fruits of Ziziphus Jujubeon Chronic Fatigue Syndrome rats[J]．Carbohydr Polym，2015(122):189-196.

[29] Fu Q，Yuan HM，Chen J，et al．Dammarane-type saponins from Ziziphusjujube， and their inhibitory effects against TNF-α release in LPS-induced RAW 246.7 macrophages[J]．Phytochem Lett，2016(16): 169-173.

[30] Yuan Y，Wu S，Li Z，et al．Wild jujube polysaccharides protect againstexperimental inflammatory bowel disease by enabling enhanced intestinal barrier function[J]．Food Funct，2015，6( 8) : 2568-2577.

[31] 吳尚霖，袁秉祥，馬志義．酸棗仁油對小鼠學習記憶的影響[J]．中草藥，2001，32(3):246．

[32] Liu Z，Zhao X，Liu B，et al．Jujuboside A，a neuroprotective agent fromsemen Ziziphi Spinosae ameliorates behavioral disorders of the dementia mouse model induced by Aβ 1-42[J]．Eur J Pharmacol，2014(738): 206-213.

[33]Lee Y，Jeon SJ，Lee HE，et al．Spinosin，a C-glycoside avonoid，enhances cognitive performance and adult hippocampal neurogenesis inmice[J]．Pharmacol Biochem Behav，2016(145): 9-16.

[34]徐吉敏，張世安，黃艷，等．MTT 法研究酸棗仁皂苷A對肝細胞、肝星狀細胞和肝癌細胞增殖的影響[J]．西北藥學雜志，2013，28( 3) : 281-284.

[35]FujiokaToshihiro，KaShiwadaYoshiki．Betulinic acid andplatonicacid asanti-HIV principlesfromsyzigium claviflorum and theanti-HIVactivity ofstructurally related triterpenoids[J]．J Nat Prod，1994，57(2):243-247．

[36] Jeremias I，Steiner HH，BennerA，et al．Cell death induction by betulinic acid，ceremide and TRALLinprimaryglioblastomamuhiforme cells[J]．ActaNeurochirurgica，2004，14(7):721-729．

[37] 白鶴龍．酸棗仁化學成分的分離提取及抗氧化活性評價研究[D]．長春：長春師范大學，2010．

[38] 林志雄．酸棗仁皂苷A對急性高眼壓誘導(dǎo)的大鼠視網(wǎng)膜節(jié)細胞損傷的作用[D]．福州：福建醫(yī)科大學，2008．