糖尿病腎病早期診斷相關(guān)指標(biāo)研究概況

安徽省馬鞍山市中醫(yī)院內(nèi)一科，安徽　馬鞍山　243000

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的一類以高血糖為特征的代謝性疾病[1]。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人口老年化和人民生活水平的改善，DM全球患病率逐年上升，且發(fā)病趨勢(shì)呈低齡化[2]，為患者自身及其家庭帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，根據(jù)其疾病的演變過程，DN主要分為以下五期：I期：早期的腎小球高濾過和腎腫大期；II期：腎小球病變期；III期：微量白蛋白尿期；IV期：中期的臨床腎病期；V期：晚期的終末腎病期。在早期予以適當(dāng)?shù)闹委熆煽刂撇∏檫M(jìn)一步發(fā)展，一旦病情進(jìn)展為DN的中期和晚期，不管臨床如何治療都不能阻止病變的進(jìn)一步發(fā)展，是糖尿病患者主要死亡原因之一[3]。因此，DN的早期診斷對(duì)疾病的預(yù)后非常重要，筆者就DN早期診斷的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)研究進(jìn)展作以下闡述。

1　微量蛋白尿(Microalbuminuria，mAlb)

mAlb是早期診斷DN指標(biāo)之一，目前臨床上已被大家公認(rèn)。Perkins BA等[4]在探討糖尿病患者腎功能下降的啟動(dòng)時(shí)間及影響因素過程中，發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿是減少的、穩(wěn)定的還是增加的是探究腎功能早期衰退速度主要依據(jù)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)年齡大于35歲和糖化血紅蛋白大于9%是腎功能衰退的主要危險(xiǎn)因素，而與糖尿病病程長短、血壓變化、以及使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等因素?zé)o關(guān)。范世珍等[5]也發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白是糖尿病腎臟早期損害的一個(gè)敏感指標(biāo)，其敏感性高于血尿素氮(Blood Urine Nitrogen，BUN)、血清肌酐濃度(Serum Creatinine concentration，Scr)。張碧蓮[6]通過對(duì)100例糖尿病早期腎損害患者與正常對(duì)照組的尿液標(biāo)本中mAlb的檢測(cè)，分析檢測(cè)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)尿液mAlb在糖尿病早期腎損害中均有不同程度的增高，與正常對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0.05)。因此檢測(cè)尿微量白蛋白對(duì)糖尿病腎病的早期診斷有重要意義。

2　半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C))

Cystatin C又稱胱抑素C，具有自由通過腎小球基底膜，并在近曲小管被完全代謝和被重吸收，同時(shí)腎小管不分泌，機(jī)體生成恒定，排出僅受腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)的影響等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為可以作為研究腎功能改變的指標(biāo)之一。有研究[7]發(fā)現(xiàn)Cystatin C在2型糖尿病患者血清中的含量與正常對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 01) ，而且糖尿病早期腎病組患者的Cystatin C水平明顯高于單純糖尿病組(P<0. 01)，臨床糖尿病腎病組患者Cystatin C水平也明顯高于單純糖尿病組和早期糖尿病腎病組(P<0. 01)，提示血清Cystatin C水平與2型糖尿病病情有明顯的相關(guān)性。李海霞等[8]通過以99mTc-DTPA清除率測(cè)得的GFR作為診斷評(píng)價(jià)的金指標(biāo)，比較Cystatin C、Scr、Ccr與GFR的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)Cystatin C是一種較為理想的反映GFR血清標(biāo)志物, 認(rèn)為在常規(guī)檢測(cè)SCr、Ccr的基礎(chǔ)上，聯(lián)合檢測(cè)Cystatin C可更早地發(fā)現(xiàn)2型糖尿患者腎功能的改變。而Ibrahim M A等[9]研究認(rèn)為尿中Cystatin C在2型糖尿病患者糖尿病腎病早期診斷具有一定的價(jià)值，尿Cystatin C水平可以對(duì)任何其他腎小管標(biāo)記的微量白蛋白尿的獨(dú)立檢測(cè)做標(biāo)記；此外，它可作為早期糖尿病腎病微量白蛋白尿是否存在的觀察指標(biāo)。

3　β2 -微球蛋白(β2 -MG)

β2 -MG是一種分子質(zhì)量相對(duì)較小的單鏈多肽，主要由體內(nèi)淋巴細(xì)胞分泌，正常人β2 -MG的合成率及其從細(xì)胞膜上的釋放量相當(dāng)恒定，可以自由濾過腎小球，在近曲小管幾乎全部被重吸收并分解，不返回入血；并且血β2 -MG不受飲食干擾，當(dāng)腎小球?yàn)V過功能降低時(shí)，β2 -MG濾過率下降，從而導(dǎo)致血β2 -MG水平上升。如果腎小管一旦輕微受損，β2 -MG重吸收和降解減弱，導(dǎo)致尿中含量升高，所以測(cè)定尿β2 -MG是診斷早期近曲小管的損傷非常靈敏和特異的指標(biāo)[10]。許妍[11]探討在糖尿病腎病的發(fā)病早期，血清β2-MG和尿β2 -MG檢測(cè)的陽性率為63.0%和 52.2%，比Scr、BUN陽性率高，且與健康對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 01)，認(rèn)為檢測(cè)血清和尿β2-MG對(duì)早期診斷糖尿病腎病有一定的診斷價(jià)值。然而，有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)接受化療的腫瘤患者、高血壓患者血中β2 -MG濃度有一定的升高，所以單純血β2-MG濃度升高并不一定是腎功能損害的結(jié)果。

4　α1 -微球蛋白(α1-Microglobulin，α1 -MG)

1975年Ekstron等[14]從慢性鎘中毒病人尿液中發(fā)現(xiàn)α1 -MG，是人體肝臟和淋巴細(xì)胞合成的一種糖蛋白，該蛋白產(chǎn)生恒定，容易透過腎小球?yàn)V過膜，而濾出的絕大部分又被腎小管重吸收，加之其測(cè)定不受pH值等因素的影響，更能準(zhǔn)確地反映出腎小管損傷情況，因而在診斷腎臟疾病方面具有非常重要價(jià)值，可以作為糖尿病腎病早期診斷的靈敏指標(biāo)。在2016年Saif A等[15]研究顯示，尿α1 -MG是腎小管功能障礙的一個(gè)標(biāo)志，與糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率密切相關(guān)，在DN的疾病早期即開始分泌，并且隨著DN疾病病程的進(jìn)展而分泌增加，是DN的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還與糖化血紅蛋白、空腹和餐后血糖水平呈正相關(guān)。王劍[16]通過檢測(cè)糖尿病患者及健康對(duì)照組空腹血清α1 -MG 含量，結(jié)果顯示DM 組的血α1-MG 水平于健康對(duì)照組明顯升高，此差異從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度分析且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 01)，且發(fā)現(xiàn)血HCY、Cys-C、α1-MG 和 β2 -MG水平與24h尿白蛋白排泄率呈正相關(guān)，因此認(rèn)為在 DM患者中，血α1-MG水平可以作為預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)腎病的指標(biāo)，且常規(guī)聯(lián)合檢測(cè)DM患者的HCY、Cys-C、α1-MG 和 β2 -MG水平，可以早期反映DM腎臟功能的損傷及損傷程度，這對(duì)糖尿病腎病的早期診治及療效觀察具有一定的臨床意義。

5　腎小球?yàn)V過率(Glomerular Filtration Rate, GFR)

GFR是指單位時(shí)間內(nèi)兩腎生成濾液的量，是衡量腎功能的指標(biāo)之一。有研究[17]通過檢測(cè)對(duì)比早期糖尿病組與正常組腎小球?yàn)V過率，發(fā)現(xiàn)正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組的GFR高于正常組平均指標(biāo)，大量白蛋白尿組的GFR指標(biāo)低于正常組，兩者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0. 05)，說明利用腎小球?yàn)V過率測(cè)定對(duì)早期糖尿病患者進(jìn)行檢查，其結(jié)果可以反映早期糖尿病腎病患者的腎損害狀況。秦松竹等[18]發(fā)現(xiàn)在糖尿病腎病不同階段，與正常對(duì)照組相比糖尿病正常白蛋白尿組 GFR無明顯變化 (P>0.05)，而糖尿病腎病微量白蛋白尿組、糖尿病腎病大量蛋白尿組與正常對(duì)照組相比GFR均有顯著變化 (P<0.05)，認(rèn)為GFR可以評(píng)估糖尿病患者腎臟功能的情況，對(duì)調(diào)整糖尿病患者經(jīng)腎臟代謝藥物的選擇有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。王平等[19]同樣認(rèn)為GFR能夠?yàn)樵u(píng)估腎臟病患者功能狀態(tài)、觀察治療效果、調(diào)整治療方案及判斷預(yù)后提供參考，認(rèn)為聯(lián)合尿蛋白檢測(cè)可較全面地反映糖尿病腎臟病變及其嚴(yán)重程度。而對(duì)于GFR的測(cè)定，其中eGFR檢測(cè)簡(jiǎn)單方便，核素顯像無創(chuàng)傷性，且準(zhǔn)確性高。

6　尿微量白蛋白/肌酐比值

目前篩查早期DN主要依據(jù)檢查尿微量白蛋白，但是相關(guān)研究表明，對(duì)于部分尿微量白蛋白尿正常的患者，其已經(jīng)出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率的顯著下降，因此有關(guān)學(xué)者認(rèn)為尿微量白蛋白對(duì)于DN早期診斷的敏感性并不高。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白/肌酐比值在糖尿病腎病早期診斷中具有一定的價(jià)值。蔡文娟等[20]選取293例確診為2型糖尿病患者和70例體檢健康者，對(duì)其尿微量白蛋白/肌酐比值(晨起空腹及隨機(jī))、24h尿微量白蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率等臨床資料進(jìn)行回顧性分析，觀察上述不同檢測(cè)指標(biāo)對(duì)糖尿病腎病早期診斷靈敏度。結(jié)果顯示晨起、隨機(jī)尿微量白蛋白/肌酐值與尿微量白蛋白排泄率、24h尿微量白蛋白定量成顯著正相關(guān)，故認(rèn)為尿微量白蛋白/肌酐比值可以作為糖尿病腎病早期診斷的敏感指標(biāo)。朱海兵[21]通過檢測(cè)2型糖尿病患者及健康對(duì)照組的尿微量白蛋白/肌酐比值，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，同樣發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白/肌酐比值檢測(cè)在2型糖尿病早期腎損害診斷中有重要的臨床意義。

7　小結(jié)

隨著飲食和生活方式的改變，我國糖尿病患者的發(fā)病率逐漸升高，DN在腎活檢中的檢出率也逐年上升。DN患者腎功能不全在臨床上一旦出現(xiàn)，其病情進(jìn)展快，預(yù)后差，因此早期診斷及干預(yù)DN進(jìn)程極為重要。但目前DN早期篩查并未發(fā)現(xiàn)敏感性較高指標(biāo)，很多研究致力于尋找DN早期診斷標(biāo)志物，已進(jìn)行很多研究，但是沒有令人滿意的結(jié)果。目前也研究從發(fā)病機(jī)制角度尋找DN相關(guān)RNA的小分子產(chǎn)物的變化，尋找DN早期診斷標(biāo)志物[22]，期待相關(guān)研究能為DN患者帶來早期干預(yù)，取得更好的預(yù)后。

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