免疫抑制劑治療原發(fā)性腎病綜合征研究進(jìn)展

張成珍

中國(guó)人民解放軍第89醫(yī)院腎內(nèi)科，山東濰坊 261021

經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，使得人們的生活節(jié)奏越來(lái)越快、生活方式及工作方式均發(fā)生了極大的改變。這也使得我國(guó)疾病譜系發(fā)生了明顯的變化。原發(fā)性腎病綜合征作為常見(jiàn)多發(fā)的一種綜合癥候群疾病，其發(fā)病率也越來(lái)越高，為廣大患者的身心均帶來(lái)了極大的痛苦。由邵海英[1]研究可知，目前已知的原發(fā)性腎病綜合征其臨床病理類型有：系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomeruloner-phritis，Ms PGN)、膜性腎病和局灶性節(jié)段性腎小球腎炎 (focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)、微小病變型腎病(minimal change disease，MCD)以及系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎 (mesangial capillary glomerulonerphritis，MPGN)。而對(duì)于這些病理分型的治療臨床上還未研究出一種統(tǒng)一有效的療法，免疫抑制治療是基于近年來(lái)各類免疫抑制劑的出現(xiàn)及臨床研究的深入而得出的一種治療原發(fā)性腎病綜合征的有效療法。Tumlin JA等人[2]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于原發(fā)性腎病綜合征患者若能夠正確使用潑尼松不僅能夠顯著提升整個(gè)治療方案的緩解率，而且能夠有效降低該疾病復(fù)發(fā)的概率。同時(shí)，對(duì)于較難治療的原發(fā)性腎病綜合征患者若采取甲潑尼松藥物亦或是甲潑尼龍聯(lián)合細(xì)胞毒藥物二者聯(lián)合使用均可起到不錯(cuò)的效果。下面就近年來(lái)免疫抑制治療原發(fā)性腎病綜合征的研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 糖皮質(zhì)激素

由陸雅良[3]研究可知，糖皮質(zhì)激素是現(xiàn)階段臨床上治療原發(fā)性腎病綜合征患者最為常用的免疫抑制劑。這一免疫抑制劑最早應(yīng)用于微小病變腎?。∕CD）的治療，取得十分顯著的臨床療效。盡管這一療法至今已數(shù)十年，但目前治療MCD仍然首選糖皮質(zhì)激素。陸雅良的研究還發(fā)現(xiàn)，盡管現(xiàn)階段還未完全探明糖皮質(zhì)激素對(duì)于原發(fā)性腎病綜合征的治療機(jī)制，但大多數(shù)臨床研究已表明，糖皮質(zhì)激素對(duì)于患者全身多處免疫反應(yīng)環(huán)節(jié)均有明顯的抑制作用，不僅能夠抑制巨噬細(xì)胞吞噬、處理患者體內(nèi)抗原，而且能夠通過(guò)特異性抗炎、抑制細(xì)胞因子生成、抑制白細(xì)胞趨化以及穩(wěn)定容酶抗體亦或是抗補(bǔ)體等機(jī)制而取得臨床療效。由田桂全等人[4]研究可知，在采用糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎病綜合征時(shí)應(yīng)遵循起始量足、緩慢減藥、長(zhǎng)期維持的原則方能起到理想的臨床效果。如臨床上最為常用的糖皮質(zhì)激素潑尼松，在治療過(guò)程中首先應(yīng)保證其起始用量的充足，一般以 1 mg/（kg·d）為宜，治療時(shí)間以 8～12 周為宜，對(duì)于病情嚴(yán)重者則可保持這一用藥標(biāo)準(zhǔn)延長(zhǎng)用藥至16周，其次，減緩用藥，減緩標(biāo)準(zhǔn)以足量用藥后每2～3周減少足量藥劑的10%～20%，具體依醫(yī)囑用藥。而趙青等人[5]研究則認(rèn)為，減緩用藥過(guò)程中應(yīng)格外注意病情的反復(fù)，一般減量至20 mg/d時(shí)腎病綜合征易發(fā)生反復(fù)，這時(shí)應(yīng)注意減緩遞減用量標(biāo)準(zhǔn)。最后，應(yīng)長(zhǎng)期維持用藥，一般應(yīng)以糖皮質(zhì)激素的最小有效劑量 （潑尼松最小有效劑量10 mg/d）維持6個(gè)月左右，而后在此逐漸減量直至藥物停用。緩慢減藥并堅(jiān)持長(zhǎng)期維持用藥其臨床效果顯著高于不采取維持用藥或是驟然停藥療法。同時(shí)，上述用藥原則還能夠有效減少腎病綜合征的復(fù)發(fā)并能夠有效預(yù)防腎上腺皮質(zhì)功能出現(xiàn)不全的發(fā)生，周武威等人研究結(jié)果與此相一致[6]。

2 環(huán)磷酰胺

C Kaya等[7]研究表明，除了糖皮質(zhì)激素外，環(huán)磷酰胺這一烷化劑類免疫抑制劑在治療原發(fā)性腎病綜合征方面也具有較佳的效果。國(guó)內(nèi)大量學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺主要是通過(guò)利用細(xì)胞毒性破壞患者體內(nèi)相關(guān)DNA的機(jī)構(gòu)與正常功能進(jìn)而抑制細(xì)胞的增殖與分裂，同時(shí)，這一藥物還對(duì)患者體內(nèi)T、B細(xì)胞具有毒性作用，尤其是對(duì)于B細(xì)胞這種生長(zhǎng)周期長(zhǎng)的細(xì)胞影響更大。由王念華[8]的研究可知，環(huán)磷酰胺是臨床上治療原發(fā)性腎病綜合征應(yīng)用最早、歷史最長(zhǎng)的細(xì)胞毒類藥物，不僅可以靜脈注射，而且也可以口服用藥，王念華等人[8]對(duì)兩種用藥方式的臨床療效進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，二者療程相似，因此，臨床上環(huán)磷酰胺治療原發(fā)性腎病綜合征多采用口服這一便捷方式。用藥標(biāo)準(zhǔn)以2 mg/（kg·d）為宜，一般分2～3次服用，但總劑量不得超過(guò)10 g，以6～10 g為宜。研究還表明，在服用環(huán)磷酰胺過(guò)程中應(yīng)多飲水，并應(yīng)注意不得睡前服藥。同時(shí)，患者還應(yīng)注意環(huán)磷酰胺常見(jiàn)的不良反應(yīng)如胃腸道不良反應(yīng)、骨髓抑制、出血性膀胱炎以及脫發(fā)、腺性抑制等，對(duì)此應(yīng)注意監(jiān)測(cè)并及時(shí)處理。

3 他克莫司（tacrolimus）

由王念華等人[8]研究可知，盡管環(huán)磷酰胺是臨床上歷史最長(zhǎng)的細(xì)胞毒類藥物，但對(duì)于有些腎病綜合征患者其療效并不理想。他克莫司是臨床上近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種同紅霉素結(jié)構(gòu)相似的具有強(qiáng)免疫抑制作用、較低肝腎毒性的免疫抑制劑。藥理研究表明，這一藥物作用機(jī)制類似環(huán)孢素，對(duì)于原發(fā)性腎病綜合征具有高效抑制作用。一經(jīng)發(fā)現(xiàn)便得到廣大醫(yī)患的青睞。石慧姝[9]的研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司藥物主要是通過(guò)抑制患者體內(nèi)淋巴因子（如干擾素γ、IL-2、IL-3等因子）活化及IL-2受體的表達(dá)進(jìn)而起到抑制作用，這種藥物對(duì)患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞亦或是B細(xì)胞影響較小。一般用藥以口服為主，劑量以 0.05～0.1 mg/（kg·d）為宜。 但孟翠萍等人[10]發(fā)現(xiàn)，他克莫司同樣存在著手顫、損害腎功能、引發(fā)糖尿病、腹瀉以及引發(fā)高鉀血癥等不良反應(yīng)。此外，孟翠萍等[10]研究發(fā)現(xiàn)在服用他克莫司過(guò)程中還應(yīng)格外注意用藥期間藥物谷濃度，濃度最高不得高于10 ng/mL，谷濃度以5～10 ng/mL 為宜。

4 環(huán)孢素（cyclosporine）

由高春紅[11]的研究可知，盡管他克莫司在治療原發(fā)性腎病綜合征方面具有顯著療效，但這一藥物費(fèi)用不菲，一般用作治療腎病綜合征二線用藥。而環(huán)孢素作為從真菌代謝物提取而得的11個(gè)氨基酸所構(gòu)成的環(huán)狀多肽，不僅可以選擇性地抑制患者體內(nèi)T輔助性細(xì)胞IL-2的合成，進(jìn)而起到免疫抑制的效果，而且見(jiàn)效快、不良反應(yīng)較小。同時(shí)，由Zhou J等人[12]研究可知，環(huán)孢素可以通過(guò)人工合成，不僅費(fèi)用較低，而且不會(huì)影響患者骨髓正常的造血功能。Zhou J等人[2]研究還發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素還能夠有效穩(wěn)定患者體內(nèi)足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，進(jìn)而降低患者腎小球的通透性，最終起到減少體內(nèi)尿蛋白排泄的作用。目前，環(huán)孢素不僅已成為治療FSGS及膜性腎病的一線藥物，而且亦作為治療常規(guī)一線藥物難治性MCD疾病的二線藥物，臨床效果理想。由Zhou J等人[2]研究可知，在治療原發(fā)性腎病綜合征時(shí)，環(huán)孢素的用量以 3～5 mg/（kg·d）為宜，分 2 次空腹?fàn)顟B(tài)下用藥。同他克莫司用藥相同，患者在服用環(huán)孢素過(guò)程中同樣要對(duì)其藥物谷濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并應(yīng)令這一濃度保持在100～200 ng/mL。近年來(lái)，隨著環(huán)孢素在腎病綜合疾病中應(yīng)用的不斷推廣，也有不少研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有些患者采取小劑量長(zhǎng)時(shí)間用藥的方式治療，同樣具有較佳的效果。小劑量范圍以 1～1.5 mg/（kg·d）為宜。由于環(huán)孢素具有見(jiàn)效快的特點(diǎn)，因此，往往在腎病綜合征患者用藥30 d后便可觀察到病情的緩解趨勢(shì)，自此便可于用藥3～6個(gè)月后逐漸適量減少藥物用藥。對(duì)于行小劑量環(huán)孢素治療的患者其總療程一般不超過(guò)2年，而對(duì)于難治性且對(duì)環(huán)孢素出現(xiàn)明顯依賴性或抗藥性患者，則應(yīng)及時(shí)停用藥物。盡管環(huán)孢素在治療腎病綜合征過(guò)程中具有上述優(yōu)勢(shì)，但這一藥物同樣存在著一定的不良反應(yīng)，如高血壓、牙齦增生、肝腎毒性、高尿酸血癥以及貧血、多毛等，因此，在治療過(guò)程中醫(yī)患均需注意上述不良反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)及時(shí)采取有效措施進(jìn)行治療[13]。

5 其他免疫抑制

由項(xiàng)新等人[14]研究可知，除了上述常用治療腎病綜合征的一二線藥物外，嗎替麥考酚酯、鹽酸氮芥、來(lái)氟米特等藥物也是治療腎病綜合征的有效藥物。前者商品名又名驍悉，能夠在患者體內(nèi)代謝為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑-嗎替麥考酚酸，能夠有效抑制患者體內(nèi)鳥嘌呤核苷酸的常規(guī)合成途徑，進(jìn)而起到選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的作用，T、B淋巴細(xì)胞的抑制則能夠有效抑制免疫反應(yīng)進(jìn)而發(fā)揮治療作用。但這一藥物成本更高，目前僅作為一、二線藥物難治療的原發(fā)性腎病綜合征疾病。而鹽酸氮芥則是一種最早應(yīng)用于原發(fā)性腎病綜合征治療的細(xì)胞毒性藥物。但大量研究表明，這一藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重，目前僅用于其他細(xì)胞毒藥物無(wú)效時(shí)方采用此種藥物。周福德[15]的研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸氮芥這一細(xì)胞毒藥物并無(wú)男性腺抑制作用，因此，此藥物可以用于未婚的青年。此外，周德福[15]發(fā)現(xiàn)，來(lái)氟米特（LET）這一治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常用的免疫抑制劑也具有抑制在治療原發(fā)性腎病綜合征也具有一定的療效。盡管國(guó)外還沒(méi)有采用該這一藥物治療治療原發(fā)性腎病綜合的報(bào)道，但國(guó)內(nèi)已有小樣本采用LET治療原發(fā)性腎病綜合征的研究，切已有結(jié)果顯示LET聯(lián)合急速治療其療效同激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯相似。這一研究結(jié)果也使得越來(lái)越多的人對(duì)LET聯(lián)合激素治療原發(fā)性腎病綜合征疾病進(jìn)行研究。

6 小結(jié)

大量研究已證實(shí)，在治療原發(fā)性腎病綜合征時(shí)，采用免疫抑制劑期臨床療效十分顯著，目前免疫抑制劑已成為治療原發(fā)性腎病綜合征的首選。盡管不同免疫抑制期藥理機(jī)制及不良反應(yīng)各有不同，但相信隨著研究的不斷深入，免疫抑制劑在治療原發(fā)性腎病綜合征方面會(huì)有更佳的效果，值得臨床深入研究。

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