胃腸道淋巴瘤臨床研究進(jìn)展*

張宏娜 綜述 丁士剛 王 曄 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100191)

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma，PGIL)是最常見的結(jié)外淋巴瘤，可累及胃腸道的任何部位，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。由于其早期階段缺乏特異的臨床表現(xiàn)及內(nèi)鏡表現(xiàn)，很難與消化系統(tǒng)其他疾病區(qū)分。本文綜述原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的臨床及病理特點(diǎn)的研究進(jìn)展，加深對(duì)胃腸道淋巴瘤的認(rèn)識(shí)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的診斷及治療水平。

1 概述

1.1 診斷

淋巴瘤起源于淋巴結(jié)和淋巴組織，其發(fā)生大多與免疫應(yīng)答過程中淋巴細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細(xì)胞惡變有關(guān)，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)。關(guān)于原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的診斷，目前大多數(shù)報(bào)道同意1961年Dawson提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①無病理性淺表淋巴結(jié)腫大；②無縱隔淋巴結(jié)腫大；③外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類正常；④手術(shù)證實(shí)病變?cè)l(fā)于胃腸道，可見引流區(qū)域之淋巴結(jié)受累及周圍臟器直接受侵犯外，未發(fā)現(xiàn)其他腫塊；⑤肝脾正常。必要時(shí)，在診斷胃腸道淋巴瘤時(shí)還需進(jìn)行胸片、骨髓穿刺活檢、核素掃描、腹腔鏡肝活檢、雙足淋巴管造影等檢查，明確胃腸道外是否有淋巴瘤存在。

1.2 流行病學(xué)

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤是起源于胃腸道黏膜下層及黏膜固有層淋巴組織的惡性腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤的2%～7%[2]?？衫奂拔改c道的任何部位，胃最常見，占全部胃腸道淋巴瘤的60%～70%，其次為小腸，占20%～30%，結(jié)直腸(5%～10%)及食管(<1%)較少見，5%～15%的病例累及多部位[3]。小腸惡性腫瘤非常罕見，占所有胃腸道惡性腫瘤的2%以下[4]，淋巴瘤占全部小腸惡性腫瘤的15%～20%，占所有原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的20%～30%[4]。小腸淋巴瘤中回腸是最常見的部位(60%～65%)，其次為空腸(20%～25%)、十二指腸(6%～8%)[5]。大多數(shù)胃腸道淋巴瘤來源于B細(xì)胞，T細(xì)胞來源少見。

1.3 分期

目前尚無公認(rèn)的分期系統(tǒng)可用于原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的診斷、治療和預(yù)后判斷。臨床中常用的是Lugano分期系統(tǒng)和Musshoff修正的Ann Arbor分期系統(tǒng)[6]。Lugano分期系統(tǒng)臨床使用較多，由Rohatiner等基于對(duì)Ann Arbor系統(tǒng)的修改于1994年提出。Lugano分期中腫瘤從黏膜層、黏膜下層、固有肌層到漿膜層均劃為Ⅰ期，而穿透漿膜層侵及周圍組織或器官則為ⅡE期，Ann Arbor分期系統(tǒng)同樣未考慮腫瘤浸潤深度。也有人建議用TNM分期。鄭建等[7]報(bào)道Lugano分期是原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的獨(dú)立預(yù)后因素。適合的分期系統(tǒng)仍需要進(jìn)一步研究。

2 胃淋巴瘤

根據(jù)2000年世界衛(wèi)生組織WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，40%的原發(fā)性胃淋巴瘤為惰性淋巴瘤，以胃黏膜相關(guān)(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤為主，其他少見類型包括套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)等，另60%的原發(fā)性胃淋巴瘤為侵襲性淋巴瘤，病理類型主要為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)，其中1/3為MALT淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，腫瘤組織內(nèi)含有惰性MALT淋巴瘤成分。侵襲性的惡性腫瘤趨向于向胃壁垂直生長，然而淋巴瘤傾向于水平生長，并且更容易侵犯周圍淋巴結(jié)。盡管結(jié)內(nèi)的淋巴瘤的所有組織類型均可在胃發(fā)生，但最常見的是B細(xì)胞來源，極少數(shù)來源于T淋巴細(xì)胞。原發(fā)性胃淋巴瘤病理類型最常見的是DLBCL和MALT淋巴瘤，MALT淋巴瘤和DLBCL占所有胃腸道淋巴瘤90%[8]。MALT淋巴瘤占原發(fā)性胃淋巴瘤的近50%，為最常見的類型[3]。

2.1 MALT淋巴瘤

發(fā)病機(jī)制：目前認(rèn)為MALT淋巴瘤的發(fā)生與感染、自身免疫有關(guān)，長期的炎癥刺激及自身免疫異常、淋巴組織中抗原的不斷刺激是其發(fā)生的主要機(jī)制，如干燥綜合征、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化等疾病可發(fā)展為MALT淋巴瘤。目前認(rèn)為幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染與MALT淋巴瘤關(guān)系密切[9]，MALT淋巴瘤根據(jù)有無Hp感染可分為Hp陽性與Hp陰性淋巴瘤，Hp感染在大多數(shù)MALT淋巴瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，然而具體的作用機(jī)制目前仍不是很明確。

臨床特征：MALT發(fā)病年齡高峰為60～70歲，男性多于女性[10]。最常見的臨床癥狀是腹部不適、體重下降、惡心、嘔吐，偶有明顯的腹部包塊，胃穿孔、出血、梗阻是相對(duì)少見的。查體基本無陽性體征，淋巴結(jié)腫大少見。與結(jié)內(nèi)淋巴瘤相比，B癥狀(不明原因發(fā)熱>38 ℃、盜汗、半年內(nèi)體重下降10%以上)不常見。臨床癥狀缺乏特異性，與其他良性或惡性疾病很難鑒別。

內(nèi)鏡表現(xiàn)：內(nèi)鏡檢查是診斷和隨訪以及獲取病理標(biāo)本的重要工具。內(nèi)鏡下主要有3種表現(xiàn)[11]：①彌漫型，表現(xiàn)為肥厚皺襞伴表面顆粒樣或多發(fā)大結(jié)節(jié)形成；②潰瘍型，可表現(xiàn)為大而深的單發(fā)潰瘍、多發(fā)淺表潰瘍或多灶糜爛，潰瘍表面高低不平，可覆污穢苔，可見陳舊性出血，潰瘍周邊隆起，結(jié)節(jié)不平，呈圍堤狀，質(zhì)脆，觸之易出血；③結(jié)節(jié)型或外生型，為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)或息肉樣隆起，隆起表面可覆蓋正常黏膜，或有淺糜爛或潰瘍形成。彌漫型患者較早出現(xiàn)臨床癥狀，也較早發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移。胃MALT淋巴瘤內(nèi)鏡下的特點(diǎn)是：①病變范圍廣泛，常累及多個(gè)部位，表現(xiàn)為大的潰瘍、巨大的腔內(nèi)腫物、廣泛的結(jié)節(jié)，形成鵝卵石樣外觀或彌漫分布的顆粒樣改變；②病變多發(fā)，多發(fā)性潰瘍或多灶性損害有利于診斷，但這些表現(xiàn)均沒有特異性。超聲內(nèi)鏡在淋巴瘤浸潤深度和胃周淋巴結(jié)侵襲的判斷相對(duì)精確，為疾病的治療方案提供必要時(shí)的信息，并且可以與早期和進(jìn)展期胃癌進(jìn)一步鑒別。超聲表現(xiàn)大多為低回聲，但也有少部分病例是高回聲。

組織學(xué)表現(xiàn)及遺傳學(xué)特征：MALT淋巴瘤內(nèi)鏡下活檢病理最有意義的是數(shù)量不等的淋巴上皮細(xì)胞明顯浸潤及部分黏膜腺體被腫瘤細(xì)胞破壞?？藭匝嗟萚12]報(bào)道37例MALT淋巴瘤也具有上述特征。腫瘤性的B細(xì)胞可表達(dá)B細(xì)胞抗原(CD19、CD20和CD79a)，邊緣區(qū)相關(guān)抗原(CD35和CD21，不表達(dá)CD5、CD10、CD23)和細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)[4]。MALT淋巴瘤t(11；18)(q21；q21)易位具特異性，且Nakamura等[13]認(rèn)為Hp陰性的MALT淋巴瘤t(11；18)(q21；q21)易位較Hp陽性的MALT淋巴瘤更多見。

治療及預(yù)后：Zeggai等[9]的報(bào)道顯示MALT淋巴瘤的Hp感染率為70.4%(19/27)，Moleiro等[14]的報(bào)道顯示91%(94/103)的病人進(jìn)行根除Hp治療，其中83%(78/94)的病例成功進(jìn)行根除Hp治療。克曉燕等[12]報(bào)道37例胃MALT淋巴瘤，無論Hp是否陽性均首先予以抗Hp三聯(lián)療法2～3療程，治療5個(gè)月后復(fù)查胃鏡顯示腫瘤細(xì)胞密度減低。胃MALT淋巴瘤常多灶性分布，手術(shù)常需行胃大部切除，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，并有殘胃腫瘤復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能，因此，目前對(duì)胃MALT淋巴瘤Hp陽性病例已基本放棄手術(shù)，而采用單純抗Hp治療。Witkowska等[15]研究證實(shí)10%～20%的MALT淋巴瘤對(duì)Hp根除治療無反應(yīng)，這些患者常存在染色體易位，對(duì)于抗Hp治療無應(yīng)答的局限性胃MALT淋巴瘤可采用放射治療。對(duì)于晚期胃MALT淋巴瘤，放化療是首選治療方案，但若有胃穿孔等并發(fā)癥，需考慮手術(shù)治療[16]。MALT淋巴瘤整體預(yù)后較好，一項(xiàng)158例的研究[17]顯示MALT淋巴瘤的5年生存率為86%，10年生存率為80%。

2.2 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)

臨床特征：DLBCL是胃腸道淋巴瘤的常見病理類型，可涉及任何部位，常發(fā)生于胃。男性略多于女性，以中老年人居多。臨床表現(xiàn)無特殊性，主要為腹痛、腹脹和上消化道出血，其他癥狀包括上腹不適、腹部腫塊、惡心、嘔吐或腹瀉等。

內(nèi)鏡表現(xiàn)：內(nèi)鏡下可表現(xiàn)為黏膜增厚粗大、腫塊、結(jié)節(jié)、糜爛或潰瘍等，而胃腔內(nèi)隆起性病變最為常見，可呈鵝卵石樣改變，并可伴潰瘍以及胃壁增厚和僵硬等，內(nèi)鏡表現(xiàn)無特異性，與胃潰瘍、胃癌難以從內(nèi)鏡表現(xiàn)上鑒別。

組織學(xué)及遺傳學(xué)表現(xiàn)：DLBCL特征性表現(xiàn)為具有多形性及不同分裂活性的大細(xì)胞呈片狀分布，形態(tài)類似于生發(fā)中心母細(xì)胞及免疫母細(xì)胞。細(xì)胞核異形性較大，圓形，不規(guī)則形，或有溝裂甚至分葉狀核，核染色質(zhì)粗細(xì)不勻，多個(gè)小核仁或單個(gè)中央性大核仁，核膜較厚，核分裂相常見，胞漿量中等嗜雙色性。偶爾可見類似霍奇金淋巴瘤的R-S樣細(xì)胞。另可見到小淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞。瘤細(xì)胞間可出現(xiàn)較多纖維組織增生或伴黏液變性。瘤細(xì)胞向周圍肌層、漿膜外、血管浸潤均很顯著。除了全B細(xì)胞標(biāo)志物如CD19、CD20和CD79a典型呈陽性表達(dá)外，CD5可罕見表達(dá)陽性，CD10則表現(xiàn)不一?；颊叱Ｓ衪(3；14)易位，部分患者存在bcl-2、bcl-6基因重排，出現(xiàn)染色體t(14；18)易位，表達(dá)bcl-2者治療困難。根據(jù)CD10、bcl-6、MUM-1等基因表達(dá)譜DLBCL分為兩類：非生發(fā)中心B細(xì)胞淋巴瘤(non-germinal center B，nGCB)型和生發(fā)中心B細(xì)胞淋巴瘤(germinal center B，GCB)型。GCB表達(dá)CD10和bcl-6，而不表達(dá)MUM-1；nGCB與此相反。

治療與預(yù)后：對(duì)于原發(fā)性胃DLBCL，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，主要包括手術(shù)、化療及放療。手術(shù)直接切除腫瘤，清除Hp賴以生存的環(huán)境，并且可以消除化療或放療期間胃出血或穿孔風(fēng)險(xiǎn)，缺點(diǎn)包括：需切除全胃，否則易復(fù)發(fā)；患者術(shù)后生存質(zhì)量差。手術(shù)治療長期生存率不高于保守治療，同時(shí)為了避免手術(shù)帶來生活質(zhì)量的改變，目前認(rèn)為手術(shù)僅用于合并大出血或穿孔的患者，對(duì)絕大多數(shù)早期患者應(yīng)給予化療、單抗治療和放療等保守治療。馮佳等[18]的研究證實(shí)接受利妥昔單抗治療的DLBCL(43例)可獲得較高的完全緩解率(79.1%)和5年生存率(77.5%)，認(rèn)為利妥昔單抗輔助化療可改善患者預(yù)后。

2.3 濾泡性淋巴瘤(FL)

FL為B細(xì)胞來源的淋巴瘤，原發(fā)性胃腸道的FL并不常見，占原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的1%～6%[19]。除了胃以外，其次常見發(fā)生的部位是十二指腸和空腸，少數(shù)情況下也可侵犯回腸及結(jié)腸[20]。該腫瘤內(nèi)鏡下表現(xiàn)典型為結(jié)節(jié)性或息肉樣病變，偶為斑片或斑塊狀病變。楊海玉等[21]對(duì)十二指腸FL、結(jié)內(nèi)FL以及MALT淋巴瘤的基因表達(dá)進(jìn)行分析，證實(shí)十二指腸FL與MALT淋巴瘤具有一些共同特征?；孛げ炕顧z組織中?？梢娒黠@的淋巴細(xì)胞聚集，非常類似于FL，通常在HE染色石蠟切片上難以區(qū)分兩者，通過免疫組織化學(xué)標(biāo)記CD10、bcl-6和bcl-2有助于鑒別是否存在淋巴瘤，因?yàn)轱@著的淋巴細(xì)胞聚集雖可表現(xiàn)CD10、bcl-6陽性，但bcl-2呈陰性表達(dá)。原發(fā)性胃腸道FL為惰性淋巴瘤，臨床進(jìn)展緩慢，預(yù)后良好，甚至無需治療，因此，無癥狀的老年患者自然病程不太可能影響其生存期，觀察隨訪是相對(duì)合適的方案。但對(duì)于有癥狀的患者應(yīng)積極治療，包括單純放療、化療、手術(shù)或聯(lián)合治療。常用的化療方案包括利妥昔單抗聯(lián)合CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)或苯達(dá)莫司汀等，如出現(xiàn)腸梗阻等并發(fā)癥需行手術(shù)治療。

3 小腸淋巴瘤

原發(fā)性小腸淋巴瘤的病理類型以中高度惡性的非霍奇金淋巴瘤為主，以B細(xì)胞來源為主，T細(xì)胞來源的淋巴瘤僅占10%～27%[22]。主要包括MALT淋巴瘤、DLBCL、MCL、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、FL等。

3.1 套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)

臨床特征：MCL好發(fā)于中老年人，男性多于女性，患者常表現(xiàn)腹痛和胃腸道出血等癥狀，主要累及末端回腸和空腸。

內(nèi)鏡表現(xiàn)：內(nèi)鏡下多呈息肉樣改變，因此被稱為淋巴瘤性息肉病，內(nèi)鏡下可見腸黏膜表面覆蓋多個(gè)息肉，其他表現(xiàn)包括潰瘍或浸潤性病變等。

組織及遺傳學(xué)特點(diǎn)：MCL特征性表現(xiàn)為由角狀小～中等大小淋巴細(xì)胞構(gòu)成，常伴有混合性上皮樣組織細(xì)胞及透明樣變小血管。免疫組織化學(xué)研究顯示MCL腫瘤性B細(xì)胞可呈CD20、CD5和cyclin D1陽性，少數(shù)病例可呈cyclin D1陰性。細(xì)胞遺傳學(xué)和熒光原位雜交檢測證實(shí)大多數(shù)MCL病例存在t(11；14)(q13；q32)易位，可以有bcl-1重排。鑒于MCL為高度侵襲性腫瘤，當(dāng)臨床表現(xiàn)為淋巴瘤樣息肉病時(shí)，應(yīng)進(jìn)行cyclin D1免疫染色進(jìn)一步鑒別[21]。

治療及預(yù)后：目前胃腸道MCL無標(biāo)準(zhǔn)治療方法，傳統(tǒng)化療方案為CHOP方案，但治療效果欠佳，納入利妥昔單抗的RCHOP方案可以提高治療效果。胃腸道MCL患者確診時(shí)臨床分期往往較晚，結(jié)外侵犯廣泛，預(yù)后欠佳。

3.2 伯基特淋巴瘤(BL)

BL是最常發(fā)生于兒童及青少年的非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤，與EB病毒、人獲得性免疫缺陷病毒有關(guān)。BL可發(fā)生于胃腸道任何部位，以腸道多見，典型表現(xiàn)為回腸末端腫塊，多表現(xiàn)為腸套疊[23]。在組織學(xué)上，BL的特征性表現(xiàn)為中等大小的細(xì)胞呈片狀分布并伴有明顯核仁，這些細(xì)胞具有外觀的一致性，提示細(xì)胞增殖率高。BL免疫表型包括CD10和CD20陽性，bcl-2呈陰性，TdT和CD34也呈陰性[23]。BL病程較短，侵襲性較強(qiáng)，瘤細(xì)胞對(duì)化療較敏感，但易復(fù)發(fā)。手術(shù)切除后應(yīng)采用積極的化療措施。腫瘤復(fù)發(fā)多在1年之內(nèi)，2年內(nèi)未復(fù)發(fā)即可有好的效果。兒童病例較成人效果好。

4 結(jié)直腸淋巴瘤

原發(fā)性結(jié)直腸淋巴瘤非常罕見，主要發(fā)病年齡為42～72歲，男性多于女性，臨床表現(xiàn)可有腹痛、體重下降、明顯的腹部腫塊或下消化道出血，梗阻和穿孔少見,多發(fā)生于回盲部[24]。結(jié)直腸淋巴瘤主要包括MALT、MCL、DLBCL和T細(xì)胞來源淋巴瘤。內(nèi)鏡下淋巴瘤可表現(xiàn)為菜花型、潰瘍型、浸潤型、潰瘍隆起型、潰瘍浸潤型，以菜花型和潰瘍隆起型更常見[25]。T細(xì)胞來源淋巴瘤可有外周T細(xì)胞淋巴瘤、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤等。外周T細(xì)胞淋巴瘤很少見，可表現(xiàn)為彌漫性或局限的節(jié)段損傷，可有廣泛的黏膜潰瘍，類似于克羅恩病或腸結(jié)核的肉芽腫改變，其在本質(zhì)上比其他類型更具侵襲性，預(yù)后相對(duì)差。

5 小結(jié)

隨著時(shí)代的變遷、生活環(huán)境的改變，原發(fā)性胃腸道淋巴瘤發(fā)生率有上升的趨勢，相關(guān)研究逐漸增多。由于原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，內(nèi)鏡下表現(xiàn)形態(tài)多樣，診斷較為困難，術(shù)前診斷的準(zhǔn)確率較低，內(nèi)鏡活檢病理檢查仍是最重要的診斷手段，確診主要依靠組織病理學(xué)檢查。目前對(duì)于原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的治療方法和療效評(píng)估尚有爭議。通常淋巴瘤的治療應(yīng)以全身性化療為主，原發(fā)性小腸淋巴瘤在發(fā)病時(shí)通常伴有腸穿孔、腸梗阻等急腹癥，手術(shù)治療既可以減少腫瘤負(fù)荷，也可以緩解癥狀，在放化療前進(jìn)行手術(shù)可減少放化療引起的腫瘤穿孔和出血的可能，并可取得明確的病理診斷和臨床分期，手術(shù)聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單純手術(shù)或化療[26]。臨床應(yīng)按個(gè)體的不同情況，如腫瘤的組織類型、分期、全身和局部條件，有計(jì)劃地安排手術(shù)、化療、放療等綜合治療[21]。陳春球等[27]的研究顯示B細(xì)胞來源淋巴瘤患者的中位生存時(shí)間為39個(gè)月，T細(xì)胞來源淋巴瘤為8個(gè)月，T細(xì)胞來源淋巴瘤預(yù)后比B細(xì)胞來源的淋巴瘤預(yù)后差。原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的預(yù)后與腫瘤的病理類型、臨床分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡、腫瘤大小與部位和治療方式等多種因素有關(guān)[21]。總之，不同病理類型胃腸道淋巴瘤診斷和治療方案仍需進(jìn)一步研究。

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