硒的生物學(xué)效應(yīng)與環(huán)境相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展①

熊詠民，楊曉莉，張丹丹，李 強，張 迪，李昭芳

硒的生物學(xué)效應(yīng)與環(huán)境相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展①

熊詠民，楊曉莉，張丹丹，李 強，張 迪，李昭芳

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院地方病研究所，國家衛(wèi)健委微量元素與地方病重點實驗室，西安 710061)

微量元素硒是人體的必需微量元素，在人體內(nèi)發(fā)揮著抗氧化、增強免疫力等重要功能。近年來越來越多的研究揭示硒還具有拮抗毒素、調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及表觀修飾等效應(yīng)，這些新的研究進(jìn)展為深入探索環(huán)境相關(guān)性疾病的病因、發(fā)病機制及防治提供了新的思路。本文就硒的生物學(xué)作用、表觀修飾效應(yīng)及其與環(huán)境相關(guān)性疾病的關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步深入探索微量元素硒的生物學(xué)潛能及健康效應(yīng)，更好地造福于人類。

硒；表觀修飾；健康效應(yīng)；環(huán)境相關(guān)性疾病

硒是人體生命過程中的必需微量元素，是體內(nèi)多種酶的重要組成部分。由于硒在地殼中的含量和分布不均勻，造成水源和土壤中硒含量有明顯的地區(qū)性及地帶性差異，通過食物鏈影響人體硒攝入量[1]，最終誘發(fā)一系列健康問題。我國從東北到西南存在一個狹長的缺硒地帶，大骨節(jié)病和克山病主要流行在這個區(qū)域，而且已證實微量元素硒缺乏是這兩種地方病的主要環(huán)境危險因素之一[2]。此外，硒與環(huán)境相關(guān)性疾病如糖尿病、心血管疾病及腫瘤等疾病的進(jìn)程有關(guān)，然而硒在這些疾病中的分子機制有待進(jìn)一步明確。近年來硒的表觀修飾作用日益凸顯，為深入研究環(huán)境與疾病關(guān)系提供了新的策略。本文對微量元素硒的生物學(xué)作用、表觀修飾效應(yīng)及其與環(huán)境相關(guān)性疾病的關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步深入探索微量元素硒的生物學(xué)潛能及分子機制。

1 硒的生物學(xué)作用

硒作為人體必需的微量元素之一，主要以無機硒和有機硒兩種方式存在。無機硒主要以硒酸鹽和亞硒酸鹽等形式存在，有機硒則主要以硒代胱氨酸、硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸等形式存在于蛋白質(zhì)肽鏈中，一般把以硒代半胱氨酸形式摻入到多肽鏈中的蛋白稱為硒蛋白[3]。微量元素硒主要通過硒蛋白的形式在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用。現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的硒蛋白種類主要有25種，包括谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)家族(5種)、硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase，TR)家族(3種)、脫碘酶家族(3種)、硒磷酸化物合成酶、15ku前列腺上皮硒蛋白、硒蛋白H、硒蛋白I、硒蛋白K、硒蛋白M、硒蛋白N、硒蛋白O、硒蛋白P、硒蛋白R、硒蛋白S、硒蛋白T、硒蛋白V和硒蛋白W等[4-5]。硒在我國的分布極其不均衡，據(jù)WHO的報道，我國是40個缺硒國家之一[6]。隨著近年來對硒及硒蛋白的深入研究，硒除了具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等功能，近期研究發(fā)現(xiàn)硒還具有拮抗毒素、調(diào)節(jié)信號通路等作用。

1.1 硒的抗氧化作用

硒的抗氧化作用主要通過GPX、TR等含硒蛋白實現(xiàn)。GPX家族的抗氧化作用已得到明確的證實，GPX以還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)為其特異底物，將各種有機氫過氧化物催化還原成水和相關(guān)的有機醇。研究發(fā)現(xiàn)硒的攝入會引起機體超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性及總抗氧化能力顯著升高[7]。

TR是含硒的黃素酶，含有一個硒代半胱氨酸，由TR1、TR2、TR3共同組成TR家族。TR以黃素腺嘌呤二核甘酸為輔基，在還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸存在時催化5-二硫-2硝基苯甲酸的還原反應(yīng)，在硫氧還蛋白存在時催化還原胰島素。該酶可直接或間接通過硫氧還蛋白發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，當(dāng)甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的H2O2增加時可刺激甲狀腺硫氧還蛋白酶合成，從而拮抗H2O2引起的損傷效應(yīng)。補硒能增加TR的活性，對成纖維細(xì)胞、腦紋狀體細(xì)胞、乳腺上皮細(xì)胞發(fā)揮抗氧化的保護(hù)作用[8]。

機體缺硒時引起體內(nèi)含硒的抗氧化物質(zhì)減少，活性降低，從而導(dǎo)致其清除過氧化物的速度和能力下降，抗氧化能力減弱，引發(fā)一系列疾病。反之，增加適量的硒，體內(nèi)含硒的抗氧化物質(zhì)的含量及活性均上升，機體清除過氧化物的能力和速率均提高，抗氧化能力增強。多項試驗表明，硒處理組的抗氧化能力高于對照組[9-11]。

1.2 硒的免疫調(diào)節(jié)作用

硒是維持機體免疫功能的一種有效的抗氧化劑，可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等細(xì)胞的免疫功能[12]，高水平的硒有助于增強細(xì)胞的先天性免疫和獲得性免疫。同時硒還參與非特異性免疫，影響巨噬細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)的殺傷活性和吞噬效率。CD4+T淋巴細(xì)胞活化期間，膳食硒水平可調(diào)節(jié)特異性信號傳導(dǎo)和游離巰基表達(dá)，影響該細(xì)胞的增殖和分化。多項試驗研究表明，缺硒會減弱免疫系統(tǒng)對感染、癌癥和其他刺激的反應(yīng)，而硒能抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，降低細(xì)胞因子及炎癥因子的水平[13-15]。此外，動物試驗表明，硒缺乏可使其非特異性免疫功能明顯減弱，低硒飼料飼喂牛26周后，中性粒細(xì)胞殺菌能力較高硒組降低60%，提示缺硒動物中性粒細(xì)胞的趨化性移動能力受到嚴(yán)重抑制[16]。

1.3 硒對毒素的拮抗作用

糧食T-2毒素污染是大骨節(jié)病發(fā)生的另一重要環(huán)境危險因素。T-2毒素是鐮刀菌在生長過程中產(chǎn)生的有毒代謝產(chǎn)物，可通過改變軟骨細(xì)胞內(nèi)多種物質(zhì)的表達(dá)來影響軟骨細(xì)胞增殖與凋亡，硒可部分拮抗這些毒素的作用。研究顯示，T-2毒素可上調(diào)凋亡相關(guān)P53、Caspase-3表達(dá)，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-xL表達(dá)，從而誘發(fā)軟骨細(xì)胞凋亡[17]。硒可部分調(diào)節(jié)P53、Caspase-3和Bcl-xL表達(dá)從而對軟骨細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。此外，硒能通過調(diào)節(jié)整合素表達(dá)改善T-2毒素對軟骨細(xì)胞增殖的抑制作用[18]。硒還可部分拮抗T-2毒素誘導(dǎo)的線粒體功能紊亂、氧化損傷和軟骨細(xì)胞凋亡[19]。在體外培養(yǎng)的大骨節(jié)病軟骨細(xì)胞中，觀察到硫酸軟骨素納米硒能夠有效抑制T-2毒素誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡，并降低T-2毒素誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞早期凋亡率[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)，大骨節(jié)病兒童和低硒條件下T-2毒素中毒的大鼠關(guān)節(jié)軟骨核心蛋白聚糖表達(dá)均減少，同時在體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中，T-2毒素可導(dǎo)致核心蛋白聚糖mRNA的表達(dá)明顯降低，T-2毒素上調(diào)軟骨細(xì)胞蛋白聚糖酶-l和蛋白聚糖酶-2的表達(dá)，從而促進(jìn)蛋白聚糖降解，而硒對蛋白聚糖的降解有一定保護(hù)作用[22]。

在大骨節(jié)病毒素中毒說的研究中，還發(fā)現(xiàn)脫氧雪腐鐮刀菌烯醇(deoxynivalenol，DON)毒素可通過調(diào)節(jié)聚集蛋白聚糖硫酸化修飾相關(guān)酶類的表達(dá)水平影響軟骨蛋白聚糖硫酸化，從而影響聚集蛋白聚糖的合成，補硒在一定程度上可改善這種狀況[23]。雪腐鐮刀菌烯醇(nivalenol，NIV)毒素可下調(diào)軟骨細(xì)胞骨架蛋白中肌動蛋白和波形蛋白的表達(dá)，補硒使蛋白表達(dá)升高[24]。NIV毒素還能抑制軟骨細(xì)胞生長，補硒后軟骨細(xì)胞損傷改善[25]。低硒條件下，T-2、DON、NIV毒素均可引起軟骨細(xì)胞分解代謝加速，聚集蛋白聚糖和Ⅱ型膠原丟失，還可增加Ⅹ型膠原和基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的肥大化，硒可部分改善這些變化[26]。

另有研究報道，亞硒酸鈉能使細(xì)胞內(nèi)志賀樣毒素濃度降低40% ~ 60%，細(xì)胞外毒素濃度降低80% ~ 90%，并下調(diào)志賀毒素1基因和志賀毒素2基因的表達(dá)，表明亞硒酸鈉可通過減少志賀樣毒素介導(dǎo)的病理改變減弱出血性大腸桿菌的感染[27]。

1.4 硒對信號通路分子的調(diào)控作用

近期研究發(fā)現(xiàn)，硒可通過調(diào)控一些信號通路相關(guān)分子的表達(dá)從而在疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。Du等[28]研究指出，在大骨節(jié)病患者中，PI3K/Akt信號通路相關(guān)分子的蛋白表達(dá)水平高于健康對照者；在軟骨細(xì)胞氧化損傷模型中，經(jīng)叔丁基過氧化氫(tert-butyl hydroperoxide，tBHP)處理的軟骨細(xì)胞中也出現(xiàn)類似變化，并且軟骨細(xì)胞凋亡數(shù)目增加，而硒預(yù)保護(hù)則會使PI3K/Akt信號通路分子蛋白表達(dá)水平下降。在tBHP氧化損傷細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，JNK、AP-1及NF-κB p65信號通路分子蛋白水平升高，補硒可使軟骨細(xì)胞中這些分子蛋白表達(dá)水平降低。這些研究表明硒可通過下調(diào)PI3K/Akt、JNK、AP-1及NF-κB信號通路來發(fā)揮抗凋亡作用[29-31]。

另一項研究顯示，ERK信號通路中的pRaf-1、pMek1/2和pErk1/2在大骨節(jié)病患者中的表達(dá)下降，tBHP處理的軟骨細(xì)胞中這些分子表達(dá)亦降低，而硒預(yù)保護(hù)則使這些分子表達(dá)水平升高[32]。在糖尿病性心肌病中，氧化應(yīng)激和凋亡被認(rèn)為是該病的主要特征，Xu等[33]通過體外實驗證明硒與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可通過增加Cbl-b的表達(dá)及抑制p38MAPK/CBP/ Ku70通路的活化來減少細(xì)胞凋亡。血管鈣化是許多疾病的一個顯著特征，比如動脈粥樣硬化等，Liu等[34]發(fā)現(xiàn)補硒能顯著減弱PI3K/Akt和ERK信號通路分子的蛋白表達(dá)水平，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞成骨性的分化降低。

2 硒與表觀修飾

表觀遺傳是指DNA序列不發(fā)生改變，但基因功能發(fā)生可遺傳的改變，常見的表觀遺傳學(xué)修飾包括DNA甲基化、組蛋白乙?；头蔷幋aRNA調(diào)控。目前認(rèn)為表觀修飾改變在環(huán)境相關(guān)性疾病中具有重要作用。表觀修飾是可逆轉(zhuǎn)的，這使其有望成為疾病防治過程中一些藥物的作用靶點。研究發(fā)現(xiàn)硒可通過不同的表觀修飾途徑影響基因表達(dá)，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.1 硒對甲基化的影響

在高等動物中，基因組胞嘧啶甲基化是研究最多的一種表觀遺傳修飾，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)硒可影響DNA甲基化水平。Pilsner等[35]檢測了287例孟加拉國成人白細(xì)胞基因組DNA甲基化水平，并分析了其與血漿硒濃度的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硒濃度與基因組甲基化呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。在健康人群的直腸黏膜中，硒影響了與年齡相關(guān)的CpG島甲基化水平[36]。

在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，硒缺乏會引起全基因組低甲基化，硒缺乏飼料喂養(yǎng)的大鼠結(jié)腸和肝臟中，全基因組DNA甲基化水平亦降低，提示在癌癥預(yù)防中，硒對DNA甲基化的影響是一種重要機制[37]。克山病患者和正常個體的DNA甲基化譜表明，硒缺乏能降低和基因啟動子區(qū)域甲基化水平，上調(diào)其基因mRNA表達(dá)和蛋白水平，同時在克山病細(xì)胞模型中，硒干預(yù)出現(xiàn)類似人群的結(jié)果。而在克山病大鼠模型中，亞硒酸鹽處理使和基因啟動子區(qū)甲基化水平升高，同時下調(diào)其基因mRNA表達(dá)和蛋白累積水平[38]。此外，硒可能是通過直接或間接地影響血漿同型半胱氨酸濃度及甲硫氨酸來抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，從而改變基因組甲基化水平[39-40]。

2.2 硒對乙?；挠绊?/h3>

組蛋白乙?；且环N翻譯后修飾，這種修飾控制著組蛋白與DNA鏈的結(jié)合，最終影響相應(yīng)基因的表達(dá)，在多種疾病發(fā)生發(fā)展中，異常組蛋白乙?；驯话l(fā)現(xiàn)，并且成為治療靶標(biāo)。硒已被證實是組蛋白去乙?；敢种苿?，使得組蛋白乙酰化水平升高。在實驗性抗癌效應(yīng)研究中，觀察到高劑量硒的抗癌效應(yīng)與組蛋白去乙酰化酶的抑制以及組蛋白去乙?；敢种苿┑暮铣稍黾佑嘘P(guān)[41]。亞硒酸鹽抑制組蛋白去乙酰化酶的活性以維持組蛋白H3K9的高乙?；街С只蜣D(zhuǎn)錄激活[42]。另一實驗表明亞硒酸鹽處理的MCF-7人乳腺癌腺癌細(xì)胞中，組蛋白H4K16水平降低[43]。一種有機硒化合物(甲基硒酸)抑制組蛋白去乙?；傅幕钚裕瑢?dǎo)致組蛋白H3乙?；黠@增加組蛋白H3K9乙?；剑€可能通過抑制組蛋白去乙?；富钚砸种频脱跽T導(dǎo)因子1α表達(dá)和血管內(nèi)皮生長因子分泌[44-45]。在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，亞硒酸鈉通過降低組蛋白去乙?；富钚?，表現(xiàn)出抗腫瘤特性，其可能成為拮抗腫瘤生長和細(xì)胞毒性的新策略之一[46]。有研究報道異羥肟酸的含硒衍生物可通過抑制組蛋白去乙?；傅幕钚詺谏亓黾?xì)胞，可用于預(yù)防黑色素瘤[47]。

然而，硒亦能降低組蛋白乙?；?。亞硒酸鹽處理降低原代巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系中和基因啟動子區(qū)組蛋白H4K12、H4K16乙?；剑琋F-κB p65亞基乙?；?。另外，亞硒酸鹽處理可降低HIV-1感染的人類單核細(xì)胞中HIV-1啟動子區(qū)組蛋白H4K12、H4K16乙酰化水平，佐證了硒能下調(diào)病毒基因表達(dá)[48]。

2.3 硒對microRNA的影響

MicroRNAs(miRNAs)是一類進(jìn)化上保守的非編碼小分子RNA，參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)。大量研究表明，miRNA參與不同組織或系統(tǒng)的多種疾病，在許多病理過程中發(fā)揮重要作用，如心臟傳導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡等。有研究表明，硒的添加可以明顯改變?nèi)私Y(jié)腸腺癌細(xì)胞的miR-185和miR-203以及硒缺乏大鼠中miR-74和miR-7miRNAs水平[49-50]。為了探索硒敏感性miRNA在結(jié)腸癌相關(guān)通路調(diào)控中的潛在作用，Mccann等[51]鑒定了10個硒敏感miRNA(HSA-miR-93-5p，HSA-miR106A-5p，HSA- miR205-5p，HSA-miR-2C-3p，HSA-miR-92-5p，HSA- miR3023-3p，HSA-miR-33-3p，HSA-miR-53-5p，HSA- miR55-5p和HSA-miR-4454)，低硒對一些生物途徑的影響，可能部分是由于這10個硒敏感miRNA的改變。低硒導(dǎo)致的細(xì)胞周期失調(diào)和應(yīng)激反應(yīng)途徑可能影響了癌變的一些關(guān)鍵基因的表達(dá)。miRNAs也參與了心肌細(xì)胞凋亡的過程，Zheng等[52]研究了miRNA在硒對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中的作用，表明miR328可能參與了亞硒酸鈉對H2O2誘導(dǎo)H9C2細(xì)胞死亡過程的影響。此外還有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，microRNAs與miR復(fù)合物可能參與了體外或體內(nèi)心臟成纖維細(xì)胞重新編程為功能性心肌細(xì)胞的過程，Wang等[53]研究表明，硒提高了miR復(fù)合物的重編程效率。因此，硒對可能通過影響miRNA參與了細(xì)胞的生命活動。

3 硒與疾病的關(guān)系

3.1 硒與地方病

我國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，大骨節(jié)病病區(qū)分布與低硒土壤地帶大體上一致，病區(qū)人群的血、尿、發(fā)硒含量均低于非病區(qū)人群，提示環(huán)境低硒是大骨節(jié)病的重要環(huán)境因素之一[54]。Lv等[55]等的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中硒生物利用度的較高水平可能與大骨節(jié)病的較低風(fēng)險相關(guān)，這歸功于充足的硒攝入。與此同時，一些研究顯示補硒會改善大骨節(jié)病的患病狀況。大骨節(jié)病病區(qū)糧食喂養(yǎng)的大鼠可出現(xiàn)類似于大骨節(jié)病病理改變的軟骨細(xì)胞壞死和骨發(fā)育障礙，硒及碘的供應(yīng)可保護(hù)生長板軟骨細(xì)胞，并促進(jìn)骨小梁的形成[56]。段琛等[57]發(fā)現(xiàn)適宜的補硒對大骨節(jié)病軟骨細(xì)胞生長具有一定的保護(hù)作用，可降低細(xì)胞死亡率。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果提示，硒鹽、亞硒酸鈉和亞硒酸鈉聯(lián)合維生素C、維生素E的補充均可明顯促進(jìn)大骨節(jié)病兒童干骺端病變的修復(fù)，其中亞硒酸鈉聯(lián)合維生素E效果最好[58]。

克山病是一種原因未明的以心肌病變?yōu)橹鞯募膊?，亦稱地方性心肌病，該病死亡率較高，在臨床上分為急型克山病、亞急型克山病、慢型克山病和潛在型克山病4型。克山病病因至今未明，主要有兩大病因?qū)W說：生物病因?qū)W說(腸道病毒感染、真菌毒素等)及非生物病因?qū)W說(硒缺乏、膳食因素等)。流行病學(xué)調(diào)查表明，克山病病區(qū)亦處于低硒地帶，克山病流行區(qū)的內(nèi)外環(huán)境硒含量均低于非流行區(qū)，補硒有良好的防治效果。1984年徐光祿教授“硒與克山病關(guān)系研究”獲得國際生物無機化學(xué)家協(xié)會克勞斯·施瓦茨獎，揭示了硒與克山病的關(guān)系。近年來對新發(fā)潛在型克山病的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，低硒是潛在型克山病進(jìn)展為慢型克山病的危險因素之一[59]。

研究表明，低硒能夠激活A(yù)MPK通路分子p-AMPKα蛋白表達(dá)并誘導(dǎo)PGC1α表達(dá)，低硒條件下心肌細(xì)胞線粒體功能異常與克山病心肌損傷相關(guān)[60]。另一研究發(fā)現(xiàn)硒蛋白基因GPX1變異與克山病發(fā)病具有相關(guān)性，GPX1 Pro198Leu與硒缺乏相關(guān)，二者之間存在協(xié)同交互作用，一項應(yīng)用GPX1 Pro198Leu載體的研究發(fā)現(xiàn)硒缺乏與GPX1酶活性降低相關(guān)，其可能與克山病發(fā)病風(fēng)險升高有關(guān)[61]。

3.2 硒與骨關(guān)節(jié)病

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種退行性骨關(guān)節(jié)病，臨床表現(xiàn)是關(guān)節(jié)軟骨退行性變及關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生。有研究表明，硒的攝入量與髖關(guān)節(jié)骨折的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[62]。Zaichick等[63]發(fā)現(xiàn)，健康人體中硒含量顯著高于骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)硒含量。骨質(zhì)疏松是一種以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點的代謝性骨病變。骨質(zhì)疏松癥患者的抗氧化能力較低。有研究表明，缺硒可導(dǎo)致大鼠骨質(zhì)流失，并且能夠引起生長激素/ IGF-1軸的改變以及尿鈣的增加[64]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為骨和軟骨的炎癥[65]。研究表明[66]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清硒水平較正常人低。Li等[67]發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，B淋巴細(xì)胞水平與血清硒水平呈負(fù)相關(guān)。這些研究提示硒與骨關(guān)節(jié)病的疾病進(jìn)程有關(guān)。

3.3 硒與心血管病

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，心血管疾病死亡率的分布存在顯著地區(qū)差異，芬蘭和新西蘭是世界上土壤硒含量較低的地區(qū)，同時也是心肌梗死發(fā)生率較高的國家[68]。研究發(fā)現(xiàn)補硒可增加血清GPX的活性，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的心肌損傷[69]。補硒可有效預(yù)防PM2.5誘導(dǎo)的心血管炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，硒預(yù)處理組TNF-α和IL-1β水平顯著低于PM2.5暴露組。在歐洲人群中，硒攝入量較低，Alehagen等[70]在12 a的隨訪研究中，使用硒和輔酶Q10治療后發(fā)現(xiàn)心血管疾病死亡率降低。有研究發(fā)現(xiàn)[71]，缺硒可引起冠心病患者GPX活性降低，花生四烯酸代謝紊亂，從而發(fā)生動脈粥樣硬化，同時還可減少心臟血管中的蛋白質(zhì)和磷脂。在一項肉雞試驗中，Zamani等[72]發(fā)現(xiàn)納米硒可使右心室與全心室重量比(RV: TV)、肝臟丙二醛濃度比例顯著降低，表明補硒可以防止右心室肥厚，減少RV:TV，降低脂質(zhì)過氧化水平。

3.4 硒與腫瘤

大量流行病學(xué)調(diào)查研究證明，硒是一種抗突變劑。近年來硒抗腫瘤機制研究集中在硒的抗氧化作用、調(diào)控癌基因以及抑癌基因的表達(dá)以及調(diào)節(jié)機體免疫力。動物試驗表明，硒具有良好的抗癌效果，并且不同的硒化合物能表現(xiàn)出不同的抗腫瘤能力。高華武等[73]發(fā)現(xiàn)，連續(xù)10 d用富硒芪云水提物給小鼠灌胃后，抑瘤率與灌胃劑量成正比。

在我國，宮頸癌的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，并且發(fā)病有年輕化的趨勢。王鳳杰等[74]發(fā)現(xiàn)，硒結(jié)合蛋白1(SBP1)可以通過GPX發(fā)揮調(diào)節(jié)腫瘤氧化還原微環(huán)境的作用，抑制宮頸癌的發(fā)生。SBP1可以防止DNA受到過氧化物的損傷，同時還可以增加Cox-2和P53的表達(dá)等促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞增殖。大量研究表明，某些硒化合物對于前列腺癌的預(yù)防及治療發(fā)揮著重要作用。劉艷波等[75]發(fā)現(xiàn)，甲基硒酸能夠使前列腺癌細(xì)胞內(nèi)STAT3的表達(dá)下降，從而使癌細(xì)胞增殖受到抑制并且發(fā)生凋亡。劉杰文等[76]發(fā)現(xiàn)，乳腺腺病組織中SBP1呈現(xiàn)高表達(dá)，而乳腺癌組織中呈現(xiàn)低表達(dá)，并且生存曲線提示，乳腺癌患者中，SBP1陽性者生存率高于SBP1陰性患者。

3.5 硒與糖尿病

有研究報道，硒在預(yù)防糖尿病的發(fā)病中起著重要作用。Alghobashy等[77]研究表明1型糖尿病患兒的血清硒、鋅、鎂、銅、GSH、GPX均較低，糖尿病兒童血清低硒水平可能影響紅細(xì)胞GSH-GPX系統(tǒng)。王紅林等[78]研究表明硒可通過提高機體抗氧化系統(tǒng)防御機能對抗自由基對胰島細(xì)胞的損害，在一定程度上保護(hù)了胰島細(xì)胞，改善胰島細(xì)胞物質(zhì)代謝及機能的紊亂。Liu等[79]研究表明富硒過氧化氫酶可使STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血糖、胰島素和抗氧化酶活性正常化及抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性。此外，研究發(fā)現(xiàn)體外誘導(dǎo)Min6胰島細(xì)胞硒蛋白S高表達(dá)可提高對H2O2損傷的抵抗能力，從而增強細(xì)胞活力，保護(hù)胰島B細(xì)胞免于氧化應(yīng)激損傷[80]。

然而，硒對糖尿病的預(yù)防作用也存在爭議，kohler等[81]研究表明硒補充與2型糖尿病風(fēng)險增加有關(guān)。Yarmolinsky等[82]研究表明在硒和維生素E癌癥預(yù)防試驗中，硒補充并沒有降低總體前列腺癌風(fēng)險，卻增加了重度前列腺癌和2型糖尿病的風(fēng)險。

4 結(jié)語

作為人體必需的微量元素，硒具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、拮抗毒素、調(diào)節(jié)信號通路等作用，同時硒還可通過DNA甲基化、組蛋白乙酰化及microRNA等表觀修飾途徑影響基因表達(dá)，從而在地方病、骨關(guān)節(jié)炎、心血管病、腫瘤和糖尿病等疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步的研究若能關(guān)注硒與表觀修飾方面將有助于探索疾病的病因及發(fā)病機制，同時也有助于尋找疾病治療的新靶點。

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Research Progress in Biological Function of Selenium and Environmentally Associated Diseases

XIONG Yongmin, YANG Xiaoli, ZHANG Dandan, LI Qiang, ZHANG Di, LI Zhaofang

(Institute of Endemic Diseases, School of Public Health, Xi’an Jiaotong University Health Science Center; Key Laboratory of Trace Elements and Endemic Diseases, National Health Commission of the People’s Republic of China, Xi’an 710061, China)

Selenium is an essential trace element in human body and it exhibits critical functions of antioxidant and improvement immunity in human body. In recent years, more and more studies have revealed other effects of selenium such as antagonistic toxins, regulation of signal transduction and epigenetic modifications, and these novel researches provide new ideas for further exploration of the etiology, pathogenesis, and prevention and treatment of environmental-related diseases. In this paper, we reviewed the research progresses of selenium in biological effects, epigenetic modifications and its relationship with environmental associated diseases to further explore the biological potential and health effects of selenium for benefiting humankind better.

Selenium; Epigenetic modifications; Health effects; Environmentally associated diseases

國家自然科學(xué)基金項目(81573104；81773372；81673117；81673115)資助。

熊詠民(1957—)，女，湖南株洲人，博士，教授，主要從事地方病病因及發(fā)病機制研究。E-mail: xiongym@mail.xjtu.edu.cn

10.13758/j.cnki.tr.2018.06.007

R12

A