CEUS定量分析在腎臟腫瘤診斷中的應(yīng)用

夏 禎，金利芳，杜聯(lián)芳

(上海市第一人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海 201600)

DOI：10.13929/j.1003-3289.201710113

腎癌嚴(yán)重威脅人類的健康。2015年中國(guó)新發(fā)腎癌66 800例，死于腎癌者達(dá)23 400例[1]。CEUS不僅可彌補(bǔ)傳統(tǒng)超聲在微循環(huán)顯像上的不足，還具有實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)及安全等優(yōu)點(diǎn)，且可較好地判斷有無(wú)腎臟占位及其性質(zhì)，故在臨床廣泛使用，但存在依賴操作者經(jīng)驗(yàn)、肉眼判斷易偏差及缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)等問(wèn)題；CEUS定量分析技術(shù)可解決上述問(wèn)題，分析病灶更為客觀可靠。本文對(duì)CEUS定量分析技術(shù)在腎臟占位診斷中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 CEUS定量分析基礎(chǔ)

CEUS主要通過(guò)使用超聲造影劑(ultrasound contrast agent, UCA)來(lái)增強(qiáng)對(duì)病灶微血管的顯示，以達(dá)到診斷目的。二代UCA聲諾維為脂質(zhì)包裹的六氟化硫，微泡大小及在血管內(nèi)的流變學(xué)性質(zhì)類似紅細(xì)胞，不進(jìn)入組織間隙。微泡在低機(jī)械指數(shù)聲壓作用下非對(duì)稱性膨脹收縮，產(chǎn)生高于周圍組織的穩(wěn)定諧波信號(hào)；借助諧波成像技術(shù)，CEUS可清晰顯示組織的血流灌注。CEUS定量分析技術(shù)的基礎(chǔ)如下：在一定濃度范圍內(nèi)，CEUS信號(hào)強(qiáng)度與微泡含量呈線性相關(guān)，而微泡含量與組織血流灌注量相關(guān)[2-5]。

2 CEUS定量分析方法分類

2.1 時(shí)間-強(qiáng)度曲線(time-intensity curve, TIC)分析法 TIC分析法是目前診斷腎臟占位最常用的定量分析方法，利用定量軟件來(lái)獲取ROI內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間變化的情況，繪制曲線，獲取相應(yīng)定量參數(shù)。常見(jiàn)參數(shù)：①灌注參數(shù)，反映造影劑充填量，與微血管網(wǎng)密度有關(guān)，包括峰值強(qiáng)度(peak intensity/max intension, PI/IMAX)及曲線下面積(area under the curve, AUC)等；②時(shí)間參數(shù)，反映造影劑充填速度，與血管大小、形態(tài)及通暢性有關(guān)，主要用來(lái)評(píng)估微血管功能[6-9]，包括達(dá)峰時(shí)間(time to peak, TTP；造影劑開(kāi)始進(jìn)入ROI至達(dá)到PI所用時(shí)間)、到達(dá)時(shí)間(arriving time, AT；注射造影劑后ROI信號(hào)強(qiáng)度增強(qiáng)到超過(guò)其基礎(chǔ)強(qiáng)度10%所用時(shí)間)、上升時(shí)間(rise time, RT；ROI信號(hào)強(qiáng)度從基礎(chǔ)強(qiáng)度5%～95%或10%～100%所用時(shí)間[6-7])、廓清時(shí)間(washout time, WT；腫瘤回聲開(kāi)始低于周圍正常組織的時(shí)間點(diǎn))以及造影劑平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time, mTT；ROI升高至50%PI而后降低至50%PI所用時(shí)間，或從PI這一時(shí)間點(diǎn)降至50%PI所用時(shí)間[7])等。

2.2 參數(shù)成像法 常用參數(shù)成像軟件有Sonoliver、Vuebox等，應(yīng)用動(dòng)態(tài)血管模型(dynamic vascular pattern, DVP)及參數(shù)圖可提高診斷閾值。DVP可顯示ROI與對(duì)比區(qū)回聲強(qiáng)度差隨時(shí)間的變化[10]，參數(shù)圖以暖色(紅色及黃色)提示相對(duì)于對(duì)比區(qū)的高增強(qiáng)，冷色(藍(lán)色)反之；造影結(jié)束后則可將ROI內(nèi)時(shí)間相關(guān)參數(shù)按時(shí)間短長(zhǎng)分別從紫色、紅色、黃色、亮藍(lán)色編碼至深藍(lán)色，形成相應(yīng)時(shí)間參數(shù)圖[11]。惡性腫瘤相關(guān)時(shí)間參數(shù)圖多表現(xiàn)為五彩斑斕[11-12]。DVP受限于ROI的選擇，反映信息較為單一，而參數(shù)圖分析則較為主觀。故常以參數(shù)成像法作為TIC法的輔助分析手段，通過(guò)DVP聯(lián)合TIC或參數(shù)圖尋找病變的最大增強(qiáng)區(qū)域，以更全面客觀地分析病灶性質(zhì)。

2.3 血管識(shí)別成像(vascular recognition imaging, VRI)技術(shù) VRI技術(shù)采用成像軟件分離組織的回波信號(hào)和UCA的二次諧波信號(hào)，圖中以綠色代表腫瘤微循環(huán)中的造影劑，以紅、藍(lán)色代表進(jìn)出腫瘤的較大血管。定量分析時(shí)，采用圖像處理軟件計(jì)算腫瘤增強(qiáng)最明顯時(shí)刻ROI內(nèi)綠色區(qū)域所占像素比例，通過(guò)比較即可判斷腫瘤微循環(huán)血流變化情況[13-14]。由于此法判斷截點(diǎn)及后期圖像處理依賴于操作者經(jīng)驗(yàn)，且與參數(shù)成像法有重疊，故臨床不常使用。

2.4 三維CEUS(three-dimensional CEUS, 3D-CEUS)技術(shù) 3D-CEUS通過(guò)三維探頭及三維重建技術(shù)，能立體展示ROI血流灌注全過(guò)程，有助于判斷病灶與周圍組織相對(duì)位置[15]。研究[16]表明，3D-CEUS在顯示病灶邊緣細(xì)節(jié)及病變滋養(yǎng)血管方面優(yōu)于2D-CEUS。3D-CEUS定量分析主要有2種操作方式：①選擇病變3個(gè)互相垂直的平面作為ROI，以3個(gè)等深度正常組織的平面作為對(duì)比區(qū)，通過(guò)數(shù)據(jù)處理軟件自動(dòng)生成TIC，計(jì)算mTT、TTP、PI等參數(shù)后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析[17]；②通過(guò)QLab等超聲分析軟件，采用MPR，同時(shí)分析3個(gè)平面所有數(shù)據(jù)塊，再通過(guò)測(cè)量分段分層輪廓體積，計(jì)算血流灌注區(qū)或無(wú)灌注區(qū)與腎臟容積的比值[18-19]。3D-CEUS缺點(diǎn)為采用寬頻容積探頭，對(duì)體積較大腫瘤的顯像效果不佳；對(duì)患者配合度要求較高，對(duì)軟件及技術(shù)有依賴性，后期處理較為復(fù)雜。

3 CEUS定量分析技術(shù)診斷腎臟占位

腎臟惡性占位以腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)最為常見(jiàn)，其中腎透明細(xì)胞癌(clear cell RCC, ccRCC)約占72.9%，腎乳頭狀細(xì)胞癌(papillary RCC, pRCC)、腎嫌色細(xì)胞癌(chromophobe RCC, chRCC)分別占約15.7%和5.0%[20]；腎臟良性占位則以血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)較為常見(jiàn)。精準(zhǔn)判斷良惡性病變及RCC亞型對(duì)選擇治療策略和判斷預(yù)后具有重要作用。既往研究[7]多以全部病灶(ROItumor/ROImass)區(qū)域作為ROI，但由于腫瘤區(qū)域包含鈣化及壞死，無(wú)法完全代表腫瘤實(shí)質(zhì)灌注。近年來(lái)，以最大增強(qiáng)區(qū)域(ROImax)作為ROI的研究較為多見(jiàn)。造影劑注射方法多采用經(jīng)靜脈團(tuán)注法，劑量為1.2 ml[7,21-22]與1.5 ml[9,23]。

3.1 鑒別腎腫瘤良惡性 術(shù)前準(zhǔn)確判定腎臟占位的良惡性，對(duì)判斷是否需要進(jìn)行手術(shù)治療具有重要意義。臨床對(duì)于腎臟良性占位病變一般僅需隨訪，而對(duì)惡性占位則首選手術(shù)治療。由于良惡性占位之間存在微循環(huán)差異(腎癌常具有相對(duì)異質(zhì)化的微血管分布)，而血供特點(diǎn)則存在交叉(ccRCC通常為富血供，AML、chRCC和pRCC則通常為乏血供)，故鑒別良惡性腎臟占位所用參數(shù)以時(shí)間參數(shù)為主，灌注參數(shù)為輔。忻曉潔等[9]觀察47例小腎癌(最大徑≤3 cm)和8例AML腫瘤明顯強(qiáng)化區(qū)，發(fā)現(xiàn)小腎癌達(dá)峰時(shí)間小于AML；而王穎鑫等[24]卻認(rèn)為小腎癌不存在明顯的快速增強(qiáng)。

RCC血管分布相對(duì)異質(zhì)化和高比例壞死的特點(diǎn)可導(dǎo)致ROImax和ROItumor內(nèi)時(shí)間參數(shù)差異。Li等[7]發(fā)現(xiàn)RCC的ROImax內(nèi)所有時(shí)間相關(guān)參數(shù)(RT、TTP及mTT)均小于ROItumor內(nèi)相關(guān)參數(shù)，而AML的ROImax和ROItumor內(nèi)時(shí)間相關(guān)參數(shù)則較為接近。Cai等[25]提出由于RCC內(nèi)部不均質(zhì)的特性，可使ROImax具有快出、整體慢出的特點(diǎn)，導(dǎo)致廓清時(shí)間差(wTmass-wTmax, ΔwT)，表現(xiàn)為惡性大于良性；以ΔwT>4.72 s和ΔI60(60 s時(shí)增強(qiáng)強(qiáng)度，ΔI60=I60max-I60refer)>8.52%為診斷標(biāo)準(zhǔn)，CEUS定量分析技術(shù)診斷RCC特異度(99.1%)較傳統(tǒng)超聲(71.4%)提高。

3.2 鑒別腎臟占位亞型

3.2.1 ccRCC、pRCC和chRCC RCC亞型決定其對(duì)生物靶向治療、免疫治療等的反應(yīng)性。ccRCC血管網(wǎng)豐富，而pRCC和chRCC則被認(rèn)為是乏血供腫瘤。與鑒別良惡性相反，鑒別RCC亞型多以灌注參數(shù)為主，時(shí)間參數(shù)為輔。李春香等[23]發(fā)現(xiàn)ccRCC的PI高于腎皮質(zhì)，而pRCC和chRCC的PI低于腎皮質(zhì)。另有學(xué)者[7]發(fā)現(xiàn)，ccRCC的相對(duì)PI和相對(duì)AUC(ROImax與ROIrefer相比)較pRCC和chRCC更大，而相對(duì)TTP反之。在數(shù)據(jù)截點(diǎn)選擇上，潘宏等[21]認(rèn)為以(腫瘤達(dá)峰時(shí)的增強(qiáng)強(qiáng)度-正常腎實(shí)質(zhì)達(dá)峰時(shí)的增強(qiáng)強(qiáng)度)/正常腎實(shí)質(zhì)達(dá)峰時(shí)的增強(qiáng)強(qiáng)度×100%=0.05%為閾值，鑒別診斷ccRCC和chRCC的準(zhǔn)確率較高，敏感度和特異度分別為82%和100%，ROC的AUC為0.969。Lu等[26]采用參數(shù)模型法聯(lián)合TIC法，發(fā)現(xiàn)高增強(qiáng)組即動(dòng)態(tài)血管模型Ⅰ型(始終高增強(qiáng))和Ⅲ型(高增強(qiáng)后伴隨低增強(qiáng))中以ccRCC和AML為主，低增強(qiáng)組即Ⅱ型(始終低增強(qiáng))中4種亞型比例相仿；高增強(qiáng)組中以腫瘤-皮質(zhì)(tumor-to-cortex, TOC)增強(qiáng)比率(腫瘤與正常腎皮質(zhì)峰值強(qiáng)度之比)146%為閾值鑒別診斷ccRCC與AML的敏感度和特異度分別為71.4%和71.4%；低增強(qiáng)組中以TOC增強(qiáng)比率54.2%(57.4%)為閾值鑒別診斷ccRCC(AML)與pRCC和chRCC，敏感度和特異度分別為94.8%和95.5%、90.0%和96.4%。

3.2.2 AML與上皮樣AML(epithelioid AML, eAML) 2016年WHO腎臟占位病理學(xué)分類[27]中，將eAML與AML分開(kāi)，eAML單獨(dú)成為亞類。eAML因潛在惡性的特點(diǎn)需手術(shù)治療，故術(shù)前正確鑒別eAML與AML十分重要。eAML在增強(qiáng)圖像或定量參數(shù)上與AML均有重疊，需以定量參數(shù)聯(lián)合增強(qiáng)圖像方可鑒別。Lu等[22]發(fā)現(xiàn)ccRCC的RT和TTP均小于eAML和AML，AML的TOC增強(qiáng)比率小于eAML和ccRCC；以TOC增強(qiáng)比率>97.34%、異質(zhì)性增強(qiáng)或出現(xiàn)假包膜(三者擇一或多)鑒別AML與eAML和ccRCC，敏感度和特異度分別為80.0%和87.5%，而如何鑒別eAML和ccRCC(二者手術(shù)方式不同)尚未明確。

4 問(wèn)題與展望

目前CEUS定量分析技術(shù)診斷腎臟占位存在以下問(wèn)題：①在病例選擇上，目前研究集中于幾種常見(jiàn)腎臟腫瘤，深入到亞型層面的研究較少見(jiàn)；②在定量分析方法上，目前均屬于半定量，ROI的選擇存在人為干預(yù)，客觀性較差；③在操作過(guò)程中，造影劑劑量、儀器及軟件均不同，且呼吸和背景因素也會(huì)嚴(yán)重影響定量分析結(jié)果[28]；④目前定量分析多為在二維平面上的研究，無(wú)法全面觀察空間立體結(jié)構(gòu)及判定周圍及全身情況。

綜上所述，CEUS定量分析可反映腎臟病灶血流灌注情況，有助于鑒別腎腫瘤良惡性及其亞型，為臨床早期診斷及合理診療提供重要的影像學(xué)依據(jù)。

[

]

[1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132.

[2] 陳菲，盧岷，冉海濤．超聲造影定量評(píng)價(jià)腎血流灌注研究進(jìn)展．中國(guó)介入影像與治療學(xué)，2015，12(6)：383-386．

[3] 邱邐，冷錢英，羅燕．超聲聯(lián)合微泡造影在分子影像診斷及治療中的研究進(jìn)展．四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2014，45(6)：974-978．

[4] Greis C. Quantitative evaluation of microvascular blood flow by contrast-enhanced ultrasound (CEUS). Clin Hemorheol Microcirc, 2011,49(1-4):137-149.

[5] Tang MX, Mulvana H, Gauthier T, et al. Quantitative contrast-enhanced ultrasound imaging: A review of sources of variability. Interface Focus, 2011,1(4):520-539.

[6] King KG, Gulati M, Malhi H, et al. Quantitative assessment of solid renal masses by contrast-enhanced ultrasound with time-intensity curves: How we do it. Abdom Imaging, 2015,40(7):2461-2471.

[7] Li CX, Lu Q, Huang BJ, et al. Quantitative evaluation of contrast-enhanced ultrasound for differentiation of renal cell carcinoma subtypes and angiomyolipoma. Eur J Radiol, 2016,85(4):795-802.

[8] Dizeux A, Payen T, Barrois G, et al. Reproducibility of contrast-enhanced ultrasound in mice with controlled injection. Mol Imaging and Biol, 2016,18(5):651-658.

[9] 忻曉潔，張晟，穆潔．超聲造影在鑒別小腎癌與脂肪缺乏型腎錯(cuò)構(gòu)瘤中的應(yīng)用價(jià)值．中華泌尿外科雜志，2016，37(6)：436-439．

[10] Cui XW, Ignee A, Jedrzejczyk M, et al. Dynamic vascular pattern (DVP), a quantification tool for contrast enhanced ultrasound. Z Gastroenterol, 2013,51(5):427-431.

[11] Yuan Z, Quan J, Yunxiao Z, et al. Diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound parametric imaging in breast tumors. J Breast Cancer, 2013,16(2):208-213.

[12] 馬淑梅，鄭云慧，才讓卓瑪，等．乳腺良惡性腫塊的超聲造影參數(shù)成像特征研究．中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志，2014，30(9)：778-781．

[13] 劉隆忠，裴小青，李安華，等．超聲造影在腫瘤血管靶向藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值．中華醫(yī)學(xué)超聲雜志(電子版)，2011，8(5)：990-998．

[14] Lamuraglia M, Escudier B, Chami L, et al. To predict progression-free survival and overall survival in metastatic renal cancer treated with sorafenib: Pilot study using dynamic contrast-enhanced Doppler ultrasound. Eur J Cancer, 2006,42(15):2472-2479.

[15] Wang YD, Jing X, Ding JM. Clinical value of dynamic 3-dimensional contrast-enhanced ultrasound imaging for the assessment of hepatocellular carcinoma ablation. Clin Imaging, 2016,40(3):402-406.

[16] Dong FJ, Xu JF, Du D, et al. 3D analysis is superior to 2D analysis for contrast-enhanced ultrasound in revealing vascularity in focal liver lesions—a retrospective analysis of 83 cases. Ultrasonics, 2016,70:221-226.

[17] Wang Z, Wang W, Liu GJ, et al. The role of quantitation of real-time 3-dimensional contrast-enhanced ultrasound in detecting microvascular invasion: An in vivo study. Abdominal Radiol (NY), 2016,41(10):1973-1979.

[18] Stenberg B, Wilkinson M, Elliott S, et al. The prevalence and significance of renal perfusion defects in early kidney transplants quantified using 3D contrast enhanced ultrasound (CEUS). Eur Radiol, 2017,27(11):4525-4531.

[19] Hidaka H, Wang GQ, Nakazawa T, et al. Total and viable residual splenic volume measurement after partial splenic embolization by three-dimensional ultrasound. J Med Ultrason (2001), 2013,40(4):417-424.

[20] Lipworth L, Morgans AK, Edwards TL, et al. Renal cell cancer histological subtype distribution differs by race and sex. BJU Int, 2016,117(2):260-265.

[21] 潘宏，聶芳，劉學(xué)會(huì)，等．CEUS鑒別診斷腎透明細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌．中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2016,32(9)：1423-1426．

[22] Lu Q, Li CX, Huang BJ, et al. Triphasic and epithelioid minimal fat renal angiomyolipoma and clear cell renal cell carcinoma: Qualitative and quantitative CEUS characteristics and distinguishing features.Abdom Imaging, 2015,40(2):333-342.

[23] 李春香，忻曉潔，姚欣，等．超聲造影檢查在腎癌病理分型診斷中的價(jià)值．中華泌尿外科雜志，2015，36(5)：329-332．

[24] 王穎鑫，高軍喜，曾紅春，等．超聲造影在腎臟小腫瘤良惡性鑒別診斷中的價(jià)值．臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2017，19(3)：170-173．

[25] Cai Y, Du L, Li F, et al. Quantification of enhancement of renal parenchymal masses with contrast-enhanced ultrasound. Ultrasound Med Biol, 2014,40(7):1387-1393.

[26] Lu Q, Huang BJ, Xue LY, et al. Differentiation of renal tumorhistotypes: Usefulness of quantitative analysis of contrast-enhanced ultrasound. AJR Am J Roentgenol, 2015,205(3):W335-W342.

[27] Moch H, Cubilla AL, Humphrey PA, et al. The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs-part A: Renal, penile, and testicular tumours. Eur Urol, 2016,70(1):93-105.

[28] Sun D, Wei C, Li Y, et al. Contrast-Enhanced ultrasonography with quantitative analysis allows differentiation of renal tumorhistotypes. Sci Rep, 2016,6:35081.