卒中后自主神經(jīng)功能障礙的診治進(jìn)展

陳鴻，姜?jiǎng)欧?，王欣?/p>

南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京市210046

2016年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示[1]，心腦血管疾病是全球死亡率最高的三大慢性非傳染性疾病之一。近年，腦血管疾病的死亡率下降，但卒中后運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、自主神經(jīng)等功能障礙對(duì)患者生活質(zhì)量影響極大。自主神經(jīng)功能障礙臨床癥狀多，與神經(jīng)功能損害嚴(yán)重程度高度相關(guān)，影響康復(fù)進(jìn)程?；謴?fù)自主神經(jīng)平衡是腦卒中后不容忽視的康復(fù)目標(biāo)。

腦卒中是形成自主神經(jīng)功能異常的第三大病因亞組[2]。腦卒中后大腦皮層廣泛損傷，導(dǎo)致對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的控制失調(diào)，或病變直接累及自主神經(jīng)中樞及通路，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)上的分離，癥狀涉及心血管、內(nèi)分泌、炎癥免疫、消化、泌尿等多個(gè)系統(tǒng)，起病后7 d內(nèi)出現(xiàn)[3]，可能持續(xù)6個(gè)月[4-5]。早期發(fā)病率約21.8%～79%[3,6-8]。臨床可能表現(xiàn)為腦心綜合征、應(yīng)激性高血糖、肩手綜合征以及排汗障礙等。起病隱匿且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，會(huì)加重中樞損害，甚至直接導(dǎo)致患者死亡[9]。大多數(shù)研究者認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制是由于卒中后高位中樞抑制減弱，脊髓平面?zhèn)魅氪碳ぎ惓?，?dǎo)致自主神經(jīng)功能異常。由于對(duì)其病理機(jī)制研究不足，臨床對(duì)表現(xiàn)出的多系統(tǒng)綜合癥狀缺乏整體認(rèn)識(shí)，因此臨床并未將糾正自主神經(jīng)功能障礙作為主要康復(fù)目標(biāo)。

1 診斷

卒中后自主神經(jīng)功能障礙可以有兩方面表現(xiàn)：自主神經(jīng)性變化包括心率、呼吸頻率、體溫、血壓及出汗顯著增加；運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)改變包括去大腦或去大腦皮質(zhì)姿勢(shì)，肌張力下降、強(qiáng)直及痙攣。在臨床表現(xiàn)及生理指標(biāo)異常程度上各方爭(zhēng)議頗多，目前沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者認(rèn)為[10]，診斷腦損傷后自主神經(jīng)功能障礙必須要滿足體溫＞38.5℃、呼吸＞20/min、脈率＞130/min，Rancho Los Amigos認(rèn)知功能量表中認(rèn)知功能≤Ⅳ，并出現(xiàn)包括躁動(dòng)、多汗、肌張力異常在內(nèi)的7項(xiàng)表現(xiàn)，每天1次，連續(xù)3 d以上，并排除其他疾病。也有學(xué)者認(rèn)為[11]，該標(biāo)準(zhǔn)太過(guò)嚴(yán)格，極易造成漏診，具有7項(xiàng)表現(xiàn)中的4項(xiàng)就應(yīng)考慮為自主神經(jīng)障礙。

2 評(píng)估工具

腦卒中急性期自主神經(jīng)功能障礙臨床表現(xiàn)涉及多個(gè)系統(tǒng)，各系統(tǒng)各自分類評(píng)估，方式較為繁雜，其中最為常用的評(píng)估工具以心血管指標(biāo)測(cè)評(píng)為主[12]。

Ewing試驗(yàn)[13]，也稱標(biāo)準(zhǔn)心血管反射試驗(yàn)，通過(guò)改變心率、血壓等方式測(cè)量自主神經(jīng)功能，是一種比較經(jīng)典的檢測(cè)方式。其中呼吸差、Valsalva動(dòng)作指數(shù)、立臥位心率改變主要由副交感神經(jīng)介導(dǎo)，體位性血壓改變和握力實(shí)驗(yàn)反應(yīng)交感神經(jīng)功能。各項(xiàng)正常記1分，臨界0.5分，異常-1分；根據(jù)測(cè)量分計(jì)算總分，總分≥2分定義為自主神經(jīng)病變組。

心率變異性(heart rate variability,HRV)[14-15]通過(guò)測(cè)量連續(xù)正常R-R間期變化的變異性，反映心率變化程度、規(guī)律，量化每次心跳周期時(shí)間的微小差異，從而反饋?zhàn)灾魃窠?jīng)系統(tǒng)對(duì)竇房結(jié)的控制，是目前應(yīng)用最為廣泛的指標(biāo)。線性指標(biāo)分為頻域指標(biāo)和時(shí)域指標(biāo)，當(dāng)時(shí)域指標(biāo)中全部竇性心搏R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差＜50 ms，R-R間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差＜40 ms，相鄰R-R間期差值的均方根＜15 ms，相鄰R-R間期之差＞50 ms的個(gè)數(shù)占總竇性心搏個(gè)數(shù)的百分比＜0.75%，以及頻域指標(biāo)中低頻帶成分＜300 ms2，高頻帶成分＜200 ms2中，任意兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上異常，定義為有自主神經(jīng)系統(tǒng)病變。

此外，反應(yīng)性增高的血糖值、腫瘤壞死因子α[16]、白細(xì)胞介素-6以及超敏C反應(yīng)蛋白[17]都和自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)，但目前在評(píng)估卒中后自主神經(jīng)障礙中應(yīng)用較少。

3 卒中后自主神經(jīng)功能障礙加重卒中的嚴(yán)重程度

并發(fā)自主神經(jīng)功能障礙的腦卒中患者，在急性期具有較高的發(fā)病率和死亡率。一項(xiàng)研究將腦梗死患者發(fā)病后24 h內(nèi)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分和心臟自主神經(jīng)指標(biāo)與健康對(duì)照組比較[18]，發(fā)現(xiàn)卒中后自主神經(jīng)整體調(diào)節(jié)功能逐漸喪失、副交感神經(jīng)活性降低，以及自主神經(jīng)支配優(yōu)勢(shì)向交感神經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)移，都會(huì)加重神經(jīng)功能缺損，同時(shí)增加心血管并發(fā)癥和預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[19]，卒中后非神經(jīng)源性死亡的兩個(gè)主要原因心臟功能異常和感染，都與卒中后自主神經(jīng)變化有關(guān)。心血管和神經(jīng)系統(tǒng)相互作用可能導(dǎo)致腦卒中后嚴(yán)重的非致命性心臟事件甚至猝死[9]。

4 卒中后自主神經(jīng)功能障礙的假說(shuō)

卒中后自主神經(jīng)功能障礙具有復(fù)雜性。傳統(tǒng)分離理論[20]和興奮抑制比(excitatory:inhibitory ratio,EIR)[21]理論并不能涵蓋卒中后神經(jīng)功能障礙的臨床表現(xiàn)，兩者都強(qiáng)調(diào)自主神經(jīng)成分的偏倚，卻忽視評(píng)估整體性功能水平。通過(guò)臨床對(duì)心臟自主神經(jīng)的評(píng)估，可以發(fā)現(xiàn)卒中后腦內(nèi)壓力增加導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)分離，但由于左右皮質(zhì)控制的差異，自主神經(jīng)功能失衡后占優(yōu)勢(shì)的神經(jīng)成分取決于病損區(qū)域。隨著病程發(fā)展，腦損傷引起腦干EIR提高，調(diào)制脊髓傳入神經(jīng)的EIR，出現(xiàn)將非有害刺激發(fā)展成一種過(guò)度反應(yīng)的個(gè)體趨勢(shì)。經(jīng)脊髓傳入的非傷害性刺激被放大，導(dǎo)致超敏現(xiàn)象，轉(zhuǎn)變?yōu)橛泻Υ碳?，并且不斷在脊髓及脊髓上中樞水平增加有害傳入刺激，最終導(dǎo)致自主神經(jīng)受損。不僅造成交感與副交感神經(jīng)活性失衡，也可能降低自主神經(jīng)整體水平。

5 治療進(jìn)展

5.1 藥物治療

目前針對(duì)卒中后自主神經(jīng)功能障礙的常規(guī)治療是對(duì)癥用藥。多系統(tǒng)癥狀需要聯(lián)合用藥，但在具體藥物用法、用量以及聯(lián)合用藥的禁忌方面，缺乏系統(tǒng)性相關(guān)研究。

5.1.1 β-受體阻滯劑

自主神經(jīng)功能障礙中較為常見(jiàn)的是交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，易導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速，造成患者能耗增加，預(yù)后不佳。目前研究發(fā)現(xiàn)[22]，相比其他β-受體阻滯劑，非選擇性β-受體阻滯劑普萘洛爾療效最佳，可以有效控制腦損傷后心動(dòng)過(guò)速，降低腦組織二次損傷和死亡率。但目前對(duì)于普萘洛爾的劑量沒(méi)有共識(shí)，從10 mg、每天3次[23]到20～60 mg、每天4～6次[24]不等。β-受體阻滯劑的應(yīng)用可減少卒中后肺炎的發(fā)生率[25]，降低腦損傷患者死亡率，但證據(jù)質(zhì)量較低。有專家共識(shí)基于循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為[26]，目前有臨床試驗(yàn)的治療可以控制自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)心律失?；颊叩男穆剩珜?duì)癥狀改善并不明顯，推薦尋找竇性心動(dòng)過(guò)速可逆性誘發(fā)因素并予以干預(yù)。

5.1.2 嗎啡

嗎啡是一種阿片受體激動(dòng)劑，可通過(guò)刺激迷走神經(jīng)核，增加膽堿能藥物的作用，促進(jìn)組胺釋放，引起周圍血管舒張[27]。盡管嗎啡可以安全有效地緩解腦損傷后自主神經(jīng)障礙引起的心動(dòng)過(guò)速、高血壓、呼吸急促等自主神經(jīng)危象[28]，但嗎啡使用3～5 d即產(chǎn)生耐藥，1周以上成癮[23]，呼吸抑制、低血壓、腸梗阻以及惡心嘔吐等副作用也不能忽視。

5.1.3 γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑

γ-氨基丁酸能系統(tǒng)是主要的中樞抑制性系統(tǒng)，是促進(jìn)大腦皮層興奮性和抑制性恢復(fù)平衡的關(guān)鍵[29]。目前臨床多用加巴噴丁治療卒中后神經(jīng)痛，劑量1200～3600 mg/d，最佳劑量約1800 mg/d[30]。對(duì)于卒中后肌張力增高患者，少量研究表明[31]，鞘內(nèi)注射巴氯芬可減輕痙攣，最早可在發(fā)病后3～6個(gè)月考慮植入巴氯芬泵，以后每24～48小時(shí)調(diào)整劑量，以快速實(shí)現(xiàn)肌張力控制，調(diào)整時(shí)間約為3個(gè)月。但這一有創(chuàng)操作目前臨床研究較少，要求患者就診依從性較好，且在植泵過(guò)程中存在癲癇發(fā)作可能，調(diào)整劑量過(guò)程中亦會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

5.2 迷走神經(jīng)電刺激

迷走神經(jīng)電刺激通過(guò)手術(shù)將線圈放置于左頸部迷走神經(jīng)上，將刺激裝置埋在胸前，調(diào)整裝置參數(shù)與模式，使刺激器自動(dòng)刺激迷走神經(jīng)而達(dá)到治療目的。這一手術(shù)存在并發(fā)癥[32]，主要為咽喉功能障礙、心律失常以及感染。更為安全的迷走神經(jīng)刺激術(shù)無(wú)疑是一個(gè)值得探索的領(lǐng)域。

5.3 中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為機(jī)體在正常情況下的自我穩(wěn)定狀態(tài)，建立在體內(nèi)陰陽(yáng)相對(duì)平衡的基礎(chǔ)上。卒中后自主神經(jīng)障礙表現(xiàn)為煩躁、便秘、失眠、盜汗或無(wú)汗等癥狀，屬于中醫(yī)“臟躁”范疇，病機(jī)為陰陽(yáng)失調(diào)，五臟功能紊亂則見(jiàn)多臟腑病癥共存，應(yīng)用中醫(yī)辨證理論可將自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)歸結(jié)為脾腎陽(yáng)虛證、心脾兩虛證、脾肺氣虛證、肝腎陰虛證及肝郁化火證之一。臨床辨證論治，方藥隨證加減，因病因人制宜，從整體調(diào)整自主神經(jīng)功能[33]。

針灸治療卒中后自主神經(jīng)障礙的研究仍以各系統(tǒng)為研究對(duì)象，缺乏整體性。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示[34-35]，針刺對(duì)急性腦卒中后HRV降低有明顯作用。醒腦開(kāi)竅、清心通絡(luò)針?lè)ㄟx穴以陰經(jīng)穴、督脈穴為主，以內(nèi)關(guān)、人中、三陰交為主穴，郗門、心俞、膻中、足三里為配穴，對(duì)急性腦卒中引發(fā)的心肌損傷具有保護(hù)作用[36]。相比比沙可啶腸溶片、軟皂灌腸通便，針刺治療卒中后便秘優(yōu)勢(shì)確切[37]。電針督脈穴位能降低卒中相關(guān)性肺炎大鼠的呼吸頻率，改善肺組織病變，降低肺組織含水量[38]。針刺可以改善卒中后自主神經(jīng)功能紊亂多系統(tǒng)癥狀。

6 小結(jié)

卒中后自主神經(jīng)障礙涉及多系統(tǒng)，與不良結(jié)局甚至死亡高度相關(guān)，促進(jìn)卒中后自主神經(jīng)平衡應(yīng)是卒中后康復(fù)目標(biāo)之一?，F(xiàn)有的傳統(tǒng)分離和興奮抑制比假說(shuō)并不能涵蓋卒中后神經(jīng)功能障礙的所有表現(xiàn)。除交感或副交感相對(duì)亢進(jìn)外，自主神經(jīng)系統(tǒng)整體功能水平低下也是卒中后自主神經(jīng)功能障礙的病理之一。自主神經(jīng)障礙涉及多系統(tǒng)，目前缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估集中在心血管系統(tǒng)而忽視其他系統(tǒng)癥狀，治療手段以各系統(tǒng)癥狀為靶向，缺乏整體認(rèn)識(shí)。卒中后自主神經(jīng)障礙臨床康復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)化方案尚待進(jìn)一步研究。

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