老年認(rèn)知功能障礙患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展

王金芳，陳紅燕，李越秀，葉娜，馮麗，王詩男，張玉梅

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心血管神經(jīng)病學(xué)科，國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所，腦血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100050；2.長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院，武漢腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢市430015；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院影像科，北京市100050

隨著人口老齡化進(jìn)程加快，老年人認(rèn)知功能障礙越來越受到人們關(guān)注[1]。認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。

正常老化和神經(jīng)退行性變均可引起腦結(jié)構(gòu)和功能異常，而腦結(jié)構(gòu)和功能的異常均可引起認(rèn)知功能下降。輕中度年齡相關(guān)的腦萎縮、血管周圍間隙擴(kuò)大、點(diǎn)狀或小片狀腦白質(zhì)高信號(hào)、基底節(jié)區(qū)鐵沉積是常見的年齡相關(guān)腦磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)表現(xiàn)[2]，這些改變與患者的注意、記憶和執(zhí)行功能障礙相關(guān)，但多在疾病晚期才表現(xiàn)出來。

盡管腦脊液β-淀粉樣蛋白(beta amyloid,Aβ)的水平在認(rèn)知癥狀出現(xiàn)前25年即開始下降[3]，但早期淀粉樣蛋白的監(jiān)測(cè)和結(jié)構(gòu)影像改變之間差距太大[4]。早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙對(duì)癡呆的防治有重要價(jià)值[5]。靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)作為一種新興的影像學(xué)技術(shù)[6]，可監(jiān)測(cè)內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)連接變化，或可作為識(shí)別早期認(rèn)知功能障礙的技術(shù)手段。對(duì)阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)腦功能研究發(fā)現(xiàn)，功能連接網(wǎng)絡(luò)的改變與臨床病理表現(xiàn)相關(guān)[7]。本文綜述正常老年人及老年認(rèn)知功能障礙患者的rs-fMRI網(wǎng)絡(luò)連接的異同，進(jìn)一步明確fMRI在認(rèn)知障礙疾病中的應(yīng)用價(jià)值。

1 rs-fMRI與認(rèn)知功能障礙的腦網(wǎng)絡(luò)研究

1.1 rs-fMRI

fMRI可通過測(cè)定磁共振信號(hào)變化，反映腦組織血氧飽和度及血流量變化?；谘跛揭蕾噁MRI(blood oxygen level-dependent fMRI,BOLD-fMRI)是目前應(yīng)用最廣的方法。rs-fMRI屬BOLD-fMRI技術(shù)，主要反映特定腦區(qū)脫氧血紅蛋白濃度變化。靜息態(tài)是指被試處于清醒、閉眼的休息狀態(tài)，在不接受認(rèn)知任務(wù)、不進(jìn)行思維活動(dòng)狀態(tài)下進(jìn)行腦MRI掃描。rs-fMRI作為一種新興影像學(xué)，與任務(wù)態(tài)fMRI相比具有很多優(yōu)勢(shì)，更易采集癡呆患者的信號(hào)，也可用于研究正常老年人諸如注意、信息加工和工作記憶改變的神經(jīng)基礎(chǔ)。

1.2 認(rèn)知功能障礙的腦網(wǎng)絡(luò)研究

認(rèn)知功能主要涉及記憶、注意、語言、執(zhí)行、推理等多種領(lǐng)域，是人類高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)中最重要的部分。認(rèn)知障礙指上述領(lǐng)域中一項(xiàng)或多項(xiàng)功能受損，不同程度影響患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致死亡。認(rèn)知功能障礙包括輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)和癡呆兩類。由于生物學(xué)標(biāo)記的錯(cuò)綜復(fù)雜及結(jié)構(gòu)影像的滯后，基于rs-fMRI的腦網(wǎng)絡(luò)研究成為認(rèn)知功能障礙疾病研究的突破點(diǎn)，其中研究最多的有默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)等。

許多基于任務(wù)的fMRI研究一致發(fā)現(xiàn)，人類大腦存在在休息狀態(tài)下激活而在任務(wù)狀態(tài)下無激活的特定腦區(qū)[8]，主要包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medical prefrontal cortex,mPFC)、后扣帶皮層(postrior cingulate cortex,PCC)、楔前葉、前扣帶皮層(anterior cingulate cortex,ACC)、頂葉皮層，少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)海馬體也存在失活。這些具有自發(fā)激活性、時(shí)間同步性和內(nèi)在功能連接的特定腦區(qū)被合稱為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)[9-10]。基于認(rèn)知任務(wù)的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，在遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)患者，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)活性降低，靜息狀態(tài)下更加活躍[9]，故有專家將其定義為一種與認(rèn)知相關(guān)的基礎(chǔ)活動(dòng)[11]，與靜息狀態(tài)下認(rèn)知功能的維持和變化密切相關(guān)。

除了默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，其他穩(wěn)定的腦連接網(wǎng)絡(luò)，如凸顯網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)，均對(duì)認(rèn)知加工有重要作用[12]。中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)包括背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)和后頂葉皮質(zhì)(posterior parietal cortex,PPC)[13]，集中于外部注意依賴性的刺激任務(wù)，維持積極性，參與工作記憶信息的處理、目標(biāo)導(dǎo)向行為的判斷和決定等多個(gè)高級(jí)認(rèn)知任務(wù)，并在適應(yīng)性認(rèn)知控制中扮演重要角色[14-16]。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在靜息狀態(tài)下較為活躍，但在進(jìn)行外來認(rèn)知任務(wù)時(shí)活動(dòng)受抑制；此時(shí)中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)激活，因而健康人默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與中心執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的功能活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)[17]。這種負(fù)相關(guān)反映兩種不同信息處理模式間的轉(zhuǎn)變：默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)著重于內(nèi)在無目標(biāo)思維，而中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)則集中于外部注意依賴性刺激任務(wù)。

凸顯網(wǎng)絡(luò)由中間的前扣帶皮質(zhì)(anterior cingulate cortex,ACC)和左右的前島葉(anterior insular,AI)構(gòu)成三角結(jié)構(gòu)，與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)同為任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)(task-positive network)，參與大腦自下而上的信息處理過程，對(duì)周圍環(huán)境的刺激進(jìn)行評(píng)估，尋找到最感興趣、最有意思、最有用的刺激，從而完成定向，采取相應(yīng)的行為進(jìn)行響應(yīng)[18-19]。右側(cè)前島葉是凸顯網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，調(diào)節(jié)著認(rèn)知任務(wù)信息加工過程中默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的交互競(jìng)爭(zhēng)[20-21]。一旦檢測(cè)到顯著的刺激，前島葉即啟動(dòng)適合的短暫控制信號(hào)，激活中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)并分離默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，參與注意、工作記憶和其他認(rèn)知加工過程。這種開關(guān)機(jī)制有助于關(guān)注外在刺激，最終使得刺激凸顯出來[18]。研究發(fā)現(xiàn)，正常老年人認(rèn)知功能下降與三大網(wǎng)絡(luò)之間的相互連接下降相關(guān)[22]。

2 正常老年人rs-fMRI腦網(wǎng)絡(luò)改變

rs-fMRI可用于研究正常老年人諸如注意、信息加工和工作記憶改變的神經(jīng)基礎(chǔ)。人們提出一些假說解釋非病理性衰老大腦與功能連接異常之間的關(guān)系，認(rèn)為年齡老化相關(guān)的靜息態(tài)功能連接異常反映了結(jié)構(gòu)連接減少，特別是白質(zhì)的完整性、多巴胺環(huán)路異常和大腦中的淀粉樣蛋白沉積等[23]結(jié)構(gòu)改變。但尚需基于結(jié)構(gòu)像及功能像相結(jié)合的多模態(tài)影像學(xué)進(jìn)一步明確。

2.1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)

目前正常老年人的rs-fMRI研究主要集中于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。許多研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的激活是鞏固記憶的基礎(chǔ)[24]。與AD相關(guān)的淀粉樣物質(zhì)最初即可顯著沉積在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)區(qū)[25]。無論是基于種子點(diǎn)選取法還是獨(dú)立成分分析法，rs-fMRI研究均發(fā)現(xiàn)正常老年人默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接減少。

關(guān)于靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的研究表明，老年人額葉下方、中間及眶部皮層，內(nèi)側(cè)及外側(cè)顳葉皮層區(qū)靜息態(tài)活動(dòng)較年輕人明顯[26]；隨著年齡的增長(zhǎng)，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)前部及后部的功能連接均減少[27]。Wu等[28]發(fā)現(xiàn)，年輕人較老年人有更完整的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)成分。健康老年人執(zhí)行功能障礙和認(rèn)知加工速度減慢，與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接減少相關(guān)[29]。我們前期的研究也認(rèn)為，年齡組成不同可能會(huì)造成默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)激活區(qū)域之間的差異[30]。圖論分析證實(shí)，老化過程存在某些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)區(qū)功能連接減少和節(jié)點(diǎn)效率減低[31]。隨著年齡增長(zhǎng)，包括大小、組分、網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)等網(wǎng)絡(luò)模塊減少[32]，說明人腦靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)具有年齡相關(guān)性。

2.2 凸顯網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)

年齡相關(guān)的rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，功能連接的改變不僅發(fā)生在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，也存在于凸顯網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)。但由于相關(guān)研究較少，這些區(qū)域年齡相關(guān)的rs-fMRI功能連接改變尚未完全闡明。

Onoda等[33]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，凸顯網(wǎng)絡(luò)連接減少，某些網(wǎng)絡(luò)間連接(如凸顯網(wǎng)絡(luò)與聽覺網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與視覺加工網(wǎng)絡(luò)等)亦減少。He等[22]發(fā)現(xiàn)，無論是否校正萎縮，隨著年齡增長(zhǎng)，凸顯網(wǎng)絡(luò)右前島葉和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的正向功能連接減少，右前島葉和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間的負(fù)向功能連接亦減少。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，凸顯網(wǎng)絡(luò)的異常在正常老化階段就已出現(xiàn)[34]。

由于不同年齡段網(wǎng)絡(luò)連接的改變不同，提醒我們進(jìn)行研究設(shè)計(jì)時(shí)，要進(jìn)行年齡匹配以減少對(duì)研究結(jié)果造成的影響。

3 老年認(rèn)知功能障礙患者rs-fMRI腦網(wǎng)絡(luò)改變

大多數(shù)基于種子點(diǎn)分析法和獨(dú)立成分分析法的研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和其他網(wǎng)絡(luò)連接減少。大多數(shù)rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，AD患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的廣泛區(qū)域，如額葉、頂葉、顳葉和枕葉的連接均減少[34]。圖論分析發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙患者絕大多數(shù)節(jié)點(diǎn)均受影響。Supekar等[35]發(fā)現(xiàn)，MCI患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)的“小世界”網(wǎng)絡(luò)屬性減低，表現(xiàn)為聚類系數(shù)顯著降低，表明其局部連接受損。AD患者聚類系數(shù)和模塊化降低；有認(rèn)知障礙傾向的正常被試也存在同樣功能連接減少[35]。

3.1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)

在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能異常方面，不同程度認(rèn)知功能障礙患者表現(xiàn)出不同的模式。

Damoiseaux等[36]使用獨(dú)立成分分析發(fā)現(xiàn)，MCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)后部連接減少，前部及腹部連接增加。Qi等[37]發(fā)現(xiàn)，與正常老年人相比，MCI患者海馬區(qū)活性有減少的趨勢(shì)，雙側(cè)楔前葉、扣帶回后部、右頂下小葉、左梭狀回網(wǎng)絡(luò)信號(hào)減低，表明MCI患者存在腦網(wǎng)絡(luò)連接異常；左前額葉皮質(zhì)、頂下小葉、顳中回區(qū)域腦網(wǎng)絡(luò)連接信號(hào)增強(qiáng)，表明患者存在代償連接機(jī)制。

使用基于種子點(diǎn)的分析發(fā)現(xiàn)[38]，MCI患者前額葉內(nèi)側(cè)與后扣帶回之間的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)，后扣帶回與海馬旁回和海馬前部之間的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接亦增強(qiáng)。表明MCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能異常，可能與疾病早期即出現(xiàn)神經(jīng)元丟失有關(guān)。后扣帶回、海馬旁回及海馬前部功能連接增強(qiáng)，可能反映了適應(yīng)性代償機(jī)制。

Tuladhar等[39]發(fā)現(xiàn)，卒中后認(rèn)知功能障礙患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)左顳葉內(nèi)側(cè)、后扣帶回和前額葉中間回內(nèi)部連接減少；Wang等[40]也發(fā)現(xiàn)，卒中后認(rèn)知功能障礙患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)后部連接減少。但有研究者發(fā)現(xiàn)卒中后認(rèn)知功能障礙患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)存在左楔前葉及左扣帶回前部連接的增強(qiáng)[41-42]。馬思懿等[43]發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，血管性認(rèn)知功能障礙患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接既有增高的區(qū)域，也有降低的區(qū)域。郭會(huì)映等[44]發(fā)現(xiàn)，非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)也存在這種現(xiàn)象，激活腦區(qū)功能連接的增高可能是對(duì)卒中后認(rèn)知功能障礙的一種代償機(jī)制，腦網(wǎng)絡(luò)功能連接異?？赡苁茄苄哉J(rèn)知功能障礙重要的神經(jīng)機(jī)制。

利用圖論分析發(fā)現(xiàn)，MCI和癡呆患者腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)減少，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接減少，這種現(xiàn)象同樣見于正電子發(fā)射斷層提示Aβ沉積的健康老年人[45]。Lim等[46]卻發(fā)現(xiàn)，匹茨堡化合物B(一種特異性結(jié)合腦內(nèi)Aβ斑塊的放射性示蹤劑)陽性的認(rèn)知功能正常老年人，與匹茨堡化合物B陰性的患者相比，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接增強(qiáng)，凸顯網(wǎng)絡(luò)改變不明顯，而中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的功能連接減低。該研究使用“級(jí)聯(lián)”和“腦儲(chǔ)備”假說來解釋默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接的差異[47]。“級(jí)聯(lián)”假說認(rèn)為，Aβ沉積由獨(dú)立事件啟動(dòng)，但這些獨(dú)立事件可促進(jìn)相關(guān)腦功能連接增強(qiáng)，從而加速Aβ沉積；由于Aβ沉積負(fù)荷過重，最終導(dǎo)致功能連接失常和代謝破壞。“腦儲(chǔ)備”假說則認(rèn)為，腦高代謝和功能連接增強(qiáng)代表腦具有抵御Aβ沉積，維持認(rèn)知功能正常的穩(wěn)定特性[48]。該研究為生物標(biāo)記物與功能影像學(xué)的研究提供了新的思路，但尚需更多研究進(jìn)一步明確。

3.2 凸顯網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)

關(guān)于凸顯網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果尚有爭(zhēng)議。Sorg等[49]發(fā)現(xiàn)，MCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)功能連接減少。Agosta等[50]發(fā)現(xiàn)，AD和MCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接減少，但AD患者中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)功能連接增強(qiáng)。Balachandar等[5]發(fā)現(xiàn)，輕度AD患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接減低，而中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)功能連接增強(qiáng)。Zhou等[51]發(fā)現(xiàn)，AD患者凸顯網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)。He等[22]發(fā)現(xiàn)，AD患者凸顯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與功能連接均受損。

認(rèn)知障礙患者凸顯網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的連接特點(diǎn)需要進(jìn)一步研究明確。

4 小結(jié)

腦連接改變是認(rèn)知功能障礙較敏感的指標(biāo)，fMRI因其無創(chuàng)，可作為該類疾病診斷的輔助技術(shù)。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)及中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為是維持高級(jí)認(rèn)知功能重要的功能連接，是神經(jīng)認(rèn)知的核心。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)得到廣泛研究，正常老化、MCI及癡呆患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接均減少。但默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接的減少也可見于其他疾病，如帕金森綜合征、多發(fā)性硬化等，并非一種特異性指標(biāo)。不同研究間既有一致性，也有相互矛盾的地方。造成結(jié)果不一致的原因可能與分析方法、入組人群的異質(zhì)性等有關(guān)。由于癡呆的發(fā)病率逐年增加，血管性認(rèn)知功能障礙也越來越多被關(guān)注。未來可針對(duì)某些特征性變化腦區(qū)進(jìn)行多層次研究，明確認(rèn)知障礙的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。

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