糖尿病下肢血管病變的發(fā)病機制及其治療研究進展

龐瑩

作者單位：301700 天津，天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科

糖尿病是威脅人類健康的主要疾病。糖尿病下肢血管病變也稱外周血管病變，是一種嚴重的糖尿病并發(fā)癥，可導致下肢缺血性潰瘍，甚至截肢，有研究顯示，糖尿病下肢血管病變患者發(fā)生心腦血管事件的風險明顯增加[1]。本文從糖尿病下肢血管病變的發(fā)病機制和治療等進行綜述，以期為該病的治療提供理論依據(jù)。

1 糖尿病下肢血管病變的發(fā)病機制

糖尿病下肢血管病變發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前尚未闡明，可能是多因素共同作用的結(jié)果，涉及多種細胞因子、代謝產(chǎn)物、分子及免疫機制等。

1.1 細胞因子 既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)促血管新生因子數(shù)十種，并將這些因子應(yīng)用于缺血性疾病基因治療的實驗室研究和臨床實踐中。

1.1.1 血管內(nèi)皮細胞生長因子 血管內(nèi)皮細胞生長因子是機體重要的一種細胞因子，在一定程度上可增強細胞增殖能力，刺激血管生成，增殖和分化等，促進膠原蛋白重塑和肉芽組織生成，修復(fù)糖尿病足創(chuàng)面[2]。糖基化終末產(chǎn)物蓄積可引起多種血管損傷，細胞、組織功能紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達降低等，抑制了血管內(nèi)皮細胞生長因子增殖。已有研究表明，如果機體內(nèi)皮細胞生長因子含量上調(diào)時可促進相應(yīng)細胞內(nèi)細胞生長因子相關(guān)基因的表達，同時還可促進血管生成，新生血管也可在該因子刺激作用下分泌炎癥趨化因子，最終達到促進創(chuàng)傷修復(fù)的效果[3]。

1.1.2 成纖維細胞生長因子 糖基化終末產(chǎn)物蓄積可以顯著誘導在創(chuàng)面修復(fù)過程中起重要作用的成纖維細胞凋亡，從而導致下肢血管病變。周鳳燕等[4]將成纖維細胞生長因子用于糖尿病足患者的治療，采用隨機分組的方法對124例糖尿病足患者進行分組，對照組采用常規(guī)治療，觀察組采用常規(guī)治療+外用堿性成纖維細胞生長因子，研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，外用堿性成纖維細胞生長因子具有更好地促進糖尿病足潰瘍愈合的功效。

1.1.3 表皮生長因子 表皮生長因子缺乏是糖尿病下肢血管病變的另一因素。表皮生長因子可促進角質(zhì)細胞、纖維母細胞增生，角質(zhì)層增厚，誘導周圍神經(jīng)再生。體外細胞培養(yǎng)表明，表皮生長因子可促進細胞有絲分裂和糖酵解，增加表皮細胞DNA復(fù)制、RNA轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)的翻譯合成。劉如俊等[5]研究顯示，表皮生長因子可促進新西蘭兔糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合。

1.1.4 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸在氧化過程中會產(chǎn)生大量的損傷血管內(nèi)皮功能的中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物也會導致血管炎癥。已有研究表明，同型半胱氨酸是2型糖尿病下肢血管病變的一個獨立危險因素。

1.2 代謝產(chǎn)物 糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，這種狀態(tài)的持續(xù)會激活機體晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體，進而激活其下游的信號通路，最終調(diào)節(jié)機體整個血管，造成機體微血管不可逆損傷并導致這些損傷為血管相關(guān)的臟器功能衰退或喪失。

1.2.1 糖基化終末產(chǎn)物 大量實驗研究證明，糖基化終末產(chǎn)物在糖尿病足患者的神經(jīng)病變、血管病變、創(chuàng)面延遲愈合及感染等多個病理過程中起到重要作用。其作用機制可能為糖基化終末產(chǎn)物蓄積于細胞外基質(zhì)，引起血管壁彈性降低、增厚及管腔狹窄，蛋白交聯(lián)異常，引發(fā)糖尿病下肢血管病變。有研究采用皮膚自體熒光光譜的測定手段進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的糖基化終末產(chǎn)物水平和糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病及糖尿病動脈血管并發(fā)癥等均有關(guān)[6]。

1.2.2 胰島素受體底物-1 胰島素受體底物-1蛋白表達異常是引起內(nèi)皮細胞胰島素抵抗的關(guān)鍵因子。研究認為，胰島素受體底物-1在糖尿病下肢血管病變的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，機制可能為通過下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達來實現(xiàn)[7]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶的具體作用為調(diào)控內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮，而一氧化氮已經(jīng)被證實具有抗動脈粥樣硬化的作用。

1.3 分子機制

1.3.1 微囊蛋白-1 熊國祚等[8]采用Western blot檢測正常大鼠和糖尿病大鼠下肢急性缺血時腓腸肌肌肉組織中微囊蛋白-1的表達情況，發(fā)現(xiàn)正常大鼠在發(fā)生下肢缺血時，腓腸肌肌肉組織微囊蛋白-1的表達水平會顯著上調(diào)，緩解其缺血狀態(tài)；我們推測，微囊蛋白-1對糖尿病血管病變具有雙向調(diào)控作用。

1.3.2 C-反應(yīng)蛋白 陳春蓮等[9]采用免疫比濁法測定2型糖尿病患者和正常對照組血漿中C-反應(yīng)蛋白水平，分析C-反應(yīng)蛋白水平與糖化血紅蛋白和胰島素抵抗指數(shù)的關(guān)系，結(jié)果顯示，2型糖尿病患者血漿中C-反應(yīng)蛋白水平升高，明顯高于正常對照組，且糖尿病患者血漿中C-反應(yīng)蛋白水平與下肢血管病變程度呈正相關(guān)關(guān)系，由此可見，糖尿病下肢血管病變可能受到血漿C-反應(yīng)蛋白水平的影響。

1.4 免疫機制 張?zhí)m蓉等[10]研究發(fā)現(xiàn)，免疫因子IgG、IgM、C3及C4等均在兔糖尿病足的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。吳標良等[11]認為，糖尿病足患者糖尿病的足部病變形成受機體免疫表達水平的影響，因此，在進行疾病治療時或許可通過提高其足部免疫水平，可促進糖尿病足部潰瘍愈合。Savon[12]和Bitsch等[13]研究表明，糖尿病足與機體免疫失調(diào)、血清免疫炎癥因子水平等密切相關(guān)。

2 糖尿病下肢血管病變的治療

2.1 下肢動脈缺血癥狀的藥物治療 磷酸二酯酶抑制劑可抑制血小板聚集，舒張血管；前列腺素類藥物可抑制血小板聚集，改善末梢循環(huán)，擴張血管。Huang等[14]通過研究糖尿病小鼠下肢缺血部位新生血管指出，前列腺素E1可促進血管新生。5-羥色胺受體拮抗劑可通過抑制血小板聚集和血管收縮，提高紅細胞變形能力等改善下肢動脈缺血癥狀。中藥中的丹參、銀杏等也可發(fā)揮活血、抗血小板聚集作用。Nicola等[15]研究顯示，銀杏葉可在一定程度上緩解間歇性跛行癥狀。

2.2 外科介入治療 經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)主要包括經(jīng)皮球囊擴張血管成形術(shù)和血管內(nèi)支架成形術(shù)，是較為經(jīng)典的微創(chuàng)治療方案。Kumada等[16]研究顯示，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)治療糖尿病引起的血管病變遠期療效較好。Conrad等[17]的研究指出，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)治療的初級暢通率較低，需配合二級干預(yù)以提高治療效果?？紤]到支架介入治療的不足，目前對于藥物涂層球囊這一技術(shù)研究較多。Byme等[18]研究發(fā)現(xiàn)，藥物涂層球囊與置入紫杉醇支架的治療效果相當，且前者還可用于血管再狹窄患者。動脈硬化斑塊切除術(shù)治療糖尿病下肢血管病變的研究亦在開展。

2.3 干細胞移植 目前干細胞移植治療糖尿病下肢血管病變，主要包括自體骨髓或外周血干細胞移植。Murphy等[19]采用骨髓干細胞移植治療29例糖尿病下肢血管病變患者，結(jié)果顯示其間歇性跛行癥狀、肱指數(shù)、趾肱指數(shù)、經(jīng)皮氧分壓等指標明顯改善，無疼痛行走時間延長，1年后患者的保肢率約86.3%。Ozturk等[20]采用自體外周血干細胞移植治療40例下肢缺血患者，結(jié)果顯示，12周后患者間歇性跛行癥狀、踝肱指數(shù)、經(jīng)皮氧分壓等指標明顯改善，6 min行走距離延長，疼痛指數(shù)下降。但干細胞移植尚存在諸多問題，且其臨床應(yīng)用、隨訪時間較短，其長期療效仍有待深入研究。

干細胞移植用于治療糖尿病下肢血管病變，有的患者甚至出現(xiàn)比預(yù)期更好的效果[21]。目前，用于療效評價的標準還只局限在疼痛、麻木及冷感等方面，這些指標均為主觀性指標，容易受到外界因素及患者自身主觀因素的干擾?？陀^因素雖有涉及，多和功能相關(guān)，而基礎(chǔ)項目如神經(jīng)血管、分子調(diào)節(jié)及細胞分化等方面涉及較少，而干細胞在被移植后如何分化，分化后通過細胞還是細胞因子起作用，這些都需要進一步研究。

3 展望

綜上所述，糖尿病下肢血管病變發(fā)病機制復(fù)雜，機體的多個系統(tǒng)及多種細胞因子均參與其中，目前應(yīng)用的幾種治療方法雖各有成效，但仍存在弊端和問題，因此，在以后的臨床工作中還需就該疾病的發(fā)病機制做進一步研究探索，力求在分子水平上將疾病的治療機制了解清楚，為疾病的治療提供更多的機會和靶點，以求對治療方法做進一步的改進和提升。