腎病綜合征

李子龍 孫英慧

（1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內科，沈陽110001；2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學實驗科）

腎病綜合征分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類，由多種不同病理類型的腎小球疾病所引起。

1 病理生理

1.1 大量蛋白尿 腎小球濾過膜具有分子屏障及陰電荷屏障作用，當這些屏障作用受損時對血漿中蛋白成分通透性增強，致使原尿中蛋白含量增多，當其增多明顯超過近曲小管回吸收量時，形成大量蛋白尿。

1.2 低白蛋白血癥 腎病綜合征時大量白蛋白從尿中丟失，當肝臟白蛋白合成增加不足以克服丟失和分解時，則出現(xiàn)低白蛋白血癥。此外，腎病綜合征患者因胃腸道黏膜水腫導致飲食減退、蛋白質攝入不足、吸收不良或丟失，也是加重低白蛋白血癥的原因。在嚴重腎小球病理改變情況下，血漿的某些免疫球蛋白(如IgG)和補體成分、抗凝及纖溶因子、金屬結合蛋白及內分泌激素結合蛋白也可減少，患者易產生感染、高凝、微量元素缺乏、甲狀腺和免疫功能低下等臨床表現(xiàn)。

1.3 水腫 腎病綜合征時低白蛋白血癥、血漿膠體滲透壓下降，使水分從血管腔內進入組織間隙，是造成水腫的基本原因。部分患者有效循環(huán)血量不足，可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及抗利尿激素分泌增強，促使腎小管對鈉離子重吸收增加進一步加重水腫。

1.4 高脂血癥 由于低白蛋白血癥，肝臟合成白蛋白的同時合成脂蛋白也增加，導致高膽固醇和(或)高甘油三酯血癥、血清中低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）和脂蛋白a濃度增加。

2 原發(fā)性腎病綜合征的病理類型及其臨床特征

原發(fā)性的腎病綜合征主要病理類型有微小病變型腎病、系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎及局灶性節(jié)段性腎小球硬化。它們的病理及臨床特征如下。

2.1 微小病變型腎病 光鏡下腎小球基本正常，免疫病理檢查陰性。電鏡下有廣泛的腎小球臟層上皮細胞足突融合消失，為本病的診斷依據(jù)。微小病變型腎病約占兒童原發(fā)性腎病綜合征的80%～90%，成人原發(fā)性腎病綜合征約10%左右。本病男性多于女性，兒童高發(fā)，成人發(fā)病率降低，但60歲后發(fā)病患者易出現(xiàn)高血壓及腎功能損傷。90%病例對糖皮質激素治療敏感，治療后2周左右開始利尿，尿蛋白可在數(shù)周內迅速減少至陰性，血漿白蛋白逐漸恢復正常水平，最終可達臨床完全緩解。但本病復發(fā)率高達60%，若反復發(fā)作或長期大量蛋白尿未得到控制，本病可能轉變?yōu)橄的ぴ錾阅I小球腎炎，進而轉變?yōu)榫衷钚怨?jié)段性腎小球硬化。

2.2 系膜增生性腎小球腎炎 光鏡下可見腎小球系膜細胞和系膜基質彌漫增生。免疫病理檢查可將本組疾病分為IgA腎病及非IgA系膜增生性腎小球腎炎，均常伴有C3于腎小球系膜區(qū)、或系膜區(qū)及毛細血管壁呈顆粒狀沉積。電鏡下在系膜區(qū)可見到電子致密物。本組疾病在我國的發(fā)病率很高，在原發(fā)性腎病綜合征中約占30%，顯著高于西方國家的10%。本病好發(fā)于青少年，男性多于女性。約一半的患者有前驅感染，部分患者為隱匿起病。本組疾病對糖皮質激素及細胞毒藥物的治療反應與其病理改變輕重相關，輕者療效好，重者療效差。

2.3 膜性腎病 光鏡下可見腎小球基底膜彌漫性病變，免疫病理顯示IgG和C3呈細顆粒狀沿腎小球毛細血管壁沉積。電鏡下早期可見腎小球基底膜（GBM）上皮側有排列整齊的電子致密物，常伴有廣泛足突融合。膜性腎病約占我國原發(fā)性腎病綜合征的20%，而且有逐年增加的趨勢。約有30%左右患者的臨床表現(xiàn)可自發(fā)緩解。本病好發(fā)于中老年，男性多于女性。通常起病隱匿，約80%表現(xiàn)為腎病綜合征，約30%可伴有鏡下血尿。本病腎靜脈血栓發(fā)生率可高達40%～50%。60%～70%的膜性腎?、衿诨颊撸浱瞧べ|激素和細胞毒藥物等治療后可達臨床緩解。常在發(fā)病5～10年后逐漸出現(xiàn)腎功能損害。

2.4 局灶性節(jié)段性腎小球硬化 光鏡下可見腎小球病變呈局灶、節(jié)段分布。免疫病理檢查顯示IgM和C3呈團塊狀沉積在腎小球受累節(jié)段。電鏡下可見腎小球上皮細胞足突廣泛融合、足突與GBM分離及裸露的GBM節(jié)段。根據(jù)硬化部位及細胞增殖的特點，局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）可分為以下五種亞型：①經典型；②塌陷型；③頂端型；④細胞型；⑤非特殊型。其中非特殊型最為常見，約占半數(shù)以上，該病理類型約占我國原發(fā)性腎病綜合征的5%～10%。本病多為青少年男性隱匿起病，部分病例可由微小病變型腎病轉變而來。50%～75%患者表現(xiàn)以腎病綜合征為其主要臨床特點，約3/4患者伴有血尿，部分可見肉眼血尿。本病確診時患者約半數(shù)有高血壓和約30%有腎功能減退。多數(shù)頂端型FSGS糖皮質激素治療有效，預后良好。塌陷型治療反應差，進展快，多于兩年內進入終末期腎衰。腎病綜合征能否臨床緩解與預后密切相關，不緩解者6～10年超過半數(shù)進入終末期腎衰。

2.5 膜增生性腎小球腎炎 病理特點：光鏡下病理改變?yōu)橄的ぜ毎拖的せ|彌漫重度增生，可插入到腎小球基底膜和內皮細胞之間，使毛細血管袢呈“雙軌征”。免疫病理檢查常見IgG和C3呈顆粒狀系膜區(qū)及毛細血管壁沉積。電鏡下系膜區(qū)和內皮下可見電子致密物沉積。該病理類型是我國原發(fā)性腎病綜合征的少見類型。本病男性多于女性，好發(fā)于青壯年。約1/4～1/3患者常在上呼吸道感染后，腎功能損害、高血壓及貧血出現(xiàn)早，病情多持續(xù)進展。3/4病例的血清C3持續(xù)降低，對本病診斷有重要意義。糖皮質激素及細胞毒藥物治療可能僅對部分兒童病例有效，成人療效差。病變進展較快，發(fā)病10年后約有50%的病例將進展至慢性腎衰竭。

3 并發(fā)癥

3.1 感染 與免疫球蛋白的丟失、免疫功能紊亂、蛋白質營養(yǎng)不良及應用糖皮質激素有關。常見感染部位為呼吸道、泌尿道、皮膚及自發(fā)性腹膜炎。感染是腎病綜合征的常見并發(fā)癥，也是導致腎病綜合征復發(fā)和療效不佳的主要原因之一，甚至造成死亡，應予以高度重視。不主張?zhí)崆邦A防感染，但感染發(fā)生后要選擇有效的抗生素進行積極控制。

3.2 血栓、栓塞并發(fā)癥 抗凝血因子的丟失、有效血容量減少、高脂血癥及血小板功能亢進造成血液黏稠度增加。腎病綜合征以腎靜脈血栓最為常見(發(fā)生率約10%～50%，其中75%病例因慢性形成，臨床并無癥狀)，此外，肺血管血栓、栓塞，下肢靜脈、下腔靜脈、冠狀血管血栓和腦血管血栓也不少見。長期有效的抗凝是直接影響腎病綜合征治療效果和預后的重要原因。

3.3 急性腎衰竭 腎病綜合征患者有效血容量不足而致腎血流量下降，誘發(fā)腎功不全的腎前性因素。大量蛋白管型阻塞腎小管及腎靜脈血栓的形成，均可引起腎小球濾過率驟然減少，又可誘發(fā)腎小管上皮細胞損傷、壞死，從而導致急性腎衰竭。

3.4 蛋白質及脂肪代謝紊亂 大量蛋白的長期丟失及低蛋白血癥可導致營養(yǎng)不良與機體免疫力低下，內分泌素結合蛋白不足可誘發(fā)甲狀腺低功內分泌紊亂。藥物結合蛋白減少可能影響某些藥物的藥代動力學，使血漿游離藥物濃度增加、排泄加速，影響藥物療效，而金屬結合蛋白的丟失影響了微量元素的吸收。高脂血癥增加血液黏稠度，促進血栓、栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，尤其甘油三酯的增加是心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的危險因素。

4 診斷和鑒別診斷

4.1 腎病綜合征的診斷標準 ①尿蛋白＞3.5 g/d；②血漿白蛋白＜30 g/L；③水腫；④血脂升高。其中①②兩項為診斷所必需。需要注意無病理診斷的腎病綜合征只是一組癥候群，而不是獨立的疾病。診斷包括以下3個方面。①確診腎病綜合征。②確認病因：診斷原發(fā)性腎病綜合征必須首先排除繼發(fā)性的病因和遺傳性疾病，最好能進行腎活檢，作出病理診斷。③判定有無并發(fā)癥。

4.2 腎病綜合征與其他疾病的鑒別診斷

4.2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎 好發(fā)于育齡期女性，依據(jù)多系統(tǒng)受損的臨床表現(xiàn)和免疫學檢查可檢出多種自身抗體，腎臟病理多樣免疫球蛋白及補體的沉積，呈現(xiàn)“滿堂亮”，一般不難明確診斷。

4.2.2 過敏性紫癜腎炎 青少年多發(fā)，有典型的皮膚紫癜，可伴關節(jié)痛、腹痛及黑便，多在皮疹出現(xiàn)后1～4周左右出現(xiàn)血尿和(或)蛋白尿，典型皮疹及腎臟病理表現(xiàn)有助于鑒別診斷。

4.2.3 乙型肝炎病毒相關性腎炎 兒童及青少年多見，以蛋白尿或腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)，常見的病理類型為膜性腎病，其次為膜增生性腎小球腎炎等。國內依據(jù)以下三點進行診斷：①血清HBV抗原陽性；②患腎小球腎炎，并可除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球腎炎；③腎活檢切片中找到HBV抗原。

4.2.4 糖尿病腎病 中老年患者居多，病程10年以上的糖尿病患者易表現(xiàn)為腎病綜合征。早期可發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白排泄率增加，以后逐漸發(fā)展成大量蛋白尿及腎病綜合征。糖尿病病史，特征性眼底病變及腎臟病理改變有助于鑒別診斷。

4.2.5 腎淀粉樣變性 中老年發(fā)病，腎淀粉樣變性是全身多器官受累的一部分。腎受累時體積增大，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征。腎淀粉樣變性常需腎活檢確診。

4.2.6 骨髓瘤性腎病 中老年，男性多見，患者可有多發(fā)性骨髓瘤的特征性臨床表現(xiàn)，如骨痛、血清單株球蛋白增高、蛋白電泳M帶及尿本周蛋白陽性，骨髓象顯示漿細胞異常增生(占有核細胞的15%以上)，并伴有質的改變。多發(fā)性骨髓瘤累及腎小球時可出現(xiàn)腎病綜合征臨床特征。

5 治療

5.1 一般治療 給予優(yōu)質低蛋白0.8～1.0 g/(kg·d)飲食。充分保證熱量，每日每公斤體重不應少于126～147 kJ(30～35 kcal)。由于高蛋白飲食增加腎小球高濾過，可加重蛋白尿并促進腎臟病變進展，故目前一般不再主張應用。明顯水腫時應低鹽(＜3 g/d)飲食。應少進富含飽和脂肪酸(動物油脂)飲食，而采用富含多聚不飽和脂肪酸及富含可溶性纖維的飲食以減輕高脂血癥。

5.2 對癥治療

5.2.1 利尿消腫

5.2.1.1 提高血漿膠體滲透壓 血漿或白蛋白等靜脈輸注均可提高血漿膠體滲透壓，促進組織間隙中水分的回吸收，如繼而用速尿有時能獲得良好的利尿效果。但由于大量蛋白的排出可引起腎小球高濾過及腎小管高代謝造成腎小球臟層及腎小管上皮細胞損傷、促進腎間質纖維化，故應嚴格掌握適應證。心力衰竭患者應慎用。

5.2.1.2 噻嗪類利尿劑 作用于髓袢升支厚壁段和遠曲小管前段，通過抑制鈉和氯的重吸收，增加鉀的排泄而利尿。常用氫氯噻嗪25 mg，口服，3次/d。長期服用應防止低鉀、低鈉血癥。

5.2.1.3 潴鉀利尿劑 作用于遠曲小管后段，排鈉、排氯，但潴鉀。醛固酮拮抗劑螺內酯20 mg，3次/d,可與噻嗪類利尿劑合用。長期服用需防止高鉀血癥，對腎功能不全患者應慎用。

5.2.1.4 袢利尿劑 作用于髓袢升支，對鈉、氯和鉀的重吸收具有強力的抑制作用。常用呋塞米(速尿)20～120 mg/d，分次口服或靜脈注射。在滲透性利尿后隨即給予此藥效果更好，需謹防低鈉血癥及低鉀、低氯血癥性堿中毒發(fā)生。

5.2.1.5 滲透性利尿劑 通過提高血漿膠體滲透壓，可使組織間隙中水分一過性回收入血。滲透性利尿劑通過腎小管內液的高滲狀態(tài)，減少水、鈉的重吸收而利尿。常用不含鈉的右旋糖酐或淀粉代血漿(706代血漿)，250～500 mL靜脈滴注，續(xù)用利尿劑可增強利尿效果。但由于其易與腎小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白和腎小球濾過的白蛋白一起形成管型，阻塞腎小管，而且高滲作用導致腎小管上皮細胞變性、壞死，多因素誘發(fā)“滲透性腎病”，導致急性腎衰竭。故少尿患者應慎用此類藥物。

腎病綜合征患者有效循環(huán)血容量減少加重血液高黏傾向，誘發(fā)血栓、栓塞并發(fā)癥，利尿治療的原則是宜穩(wěn)不宜快。血液透析脫水是解決腎病綜合征高度水腫的有效手段之一。

5.2.2 減少尿蛋白 大量蛋白尿是影響腎小球病預后的獨立危險因素，已證實減少尿蛋白可以有效延緩腎功能的惡化。ACEI(如貝那普利)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)(如替米沙坦)，均可通過降低腎小球囊內壓和直接影響腎小球基底膜對大分子的通透性而起到減少尿蛋白作用。

5.3 免疫抑制 糖皮質激素和細胞毒藥物是目前治療腎病綜合征的基本手段。

5.3.1 糖皮質激素 糖皮質激素通過抑制炎癥反應、抑制免疫反應、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影響腎小球基底膜通透性等綜合作用而發(fā)揮其利尿、消除尿蛋白的療效。治療方案如下。①起始足量而且要足療程：常用藥物為潑尼松1 mg/(kg·d)，口服8周，必要時可延長至12周。②緩慢減藥：足量治療后每2～3周減原用量的10%，當減至20 mg/d左右時癥狀易反復，應更加緩慢減量。③長期維持：最后以最小有效劑量(10 mg/d)再維持半年左右。激素可采取晨起一次頓服，以減輕激素的副作用。根據(jù)患者對糖皮質激素的治療反應，可將其分為“激素敏感型”(用藥8～12周內腎病綜合征緩解)“激素依賴型”(激素減藥到一定程度即復發(fā))和“激素抵抗型”(激素治療無效)三類。長期應用激素患者的副作用包括感染、藥物性糖尿病、骨質疏松等，少數(shù)病例還可能發(fā)生股骨頭無菌性缺血性壞死。

5.3.2 細胞毒藥物 這類藥物可用于“激素依賴型”或“激素抵抗型”的患者，一般不作為首選或單獨治療用藥。環(huán)磷酰胺是國內外最常用的細胞毒藥物，應用劑量為2 mg/(kg·d)，分1～2次口服或200 mg隔日靜脈注射，也可采用每月沖擊療法，累積量達6～8 g后停藥。主要副作用為骨髓抑制及中毒性肝損害，并可出現(xiàn)性腺抑制(尤其男性)、脫發(fā)、胃腸道反應及出血性膀胱炎。氮芥與硫唑嘌呤等由于副作用明顯已很少采納。

5.3.3 環(huán)孢素A 本藥能選擇性抑制T輔助細胞及T細胞毒效應細胞，已作為二線藥物用于治療激素及其他細胞毒藥物無效的難治性腎病綜合征。常用量為3～5 mg/(kg·d)，分兩次空腹口服，服藥期間需監(jiān)測并維持其血濃度谷值為100～200 ng/mL。服藥2～3個月后緩慢減量，療程半年。由于價格較昂貴、副作用較明顯，而且停藥后易復發(fā)，使其廣泛應用受到限制。

5.3.4 霉酚酸酯 本藥能夠選擇性抑制T、B淋巴細胞增殖及抗體形成達到治療目的。常用量為1.5～2 g/d，分2次口服，共用3～6個月，減量維持半年。已廣泛用于腎移植后排異反應，副作用相對小。近年一些報道表明，該藥對部分難治性腎病綜合征有效，但因其價格較高，目前仍作為二線用藥。已有導致嚴重貧血和伴腎功能損傷者應用后出現(xiàn)嚴重感染的個案報道，應引起足夠重視。

5.3.5 依據(jù)腎臟病理類型治療原發(fā)性腎病綜合征

5.3.5.1 微小病變型腎病 激素治療敏感，初治者可單用激素治療。因感染、勞累而短期復發(fā)，去除誘因后仍不緩解者可再使用激素。療效差，激素依賴或抵抗者應加用細胞毒藥物，力爭達到完全緩解并減少復發(fā)。

5.3.5.2 膜性腎病 對于本病的治療目前有較大的爭議，根據(jù)循證醫(yī)學已有以下共識。①單用激素無效，必須激素聯(lián)合烷化劑(常用環(huán)磷酰胺)。效果不佳的患者免疫抑制劑可換用小劑量環(huán)孢素，一般用藥應在3個月至半年。②早期膜性腎病療效相對較好。③如果低危的患者則提議可先密切觀察6個月，控制血壓和用ACEI或(和)ARB降尿蛋白，病情無好轉再接受激素聯(lián)合烷化劑治療。另外，膜性腎病易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，應予以積極防治。

5.3.5.3 系膜增生性腎炎與IgA腎病 可根據(jù)腎臟病理輕重采用單獨激素或聯(lián)合免疫抑制劑。需要注意去除誘因，治療前驅感染灶，積極控制高血壓等。ACEI及ARB類藥物在此類疾病中的作用得到充分肯定。

5.3.5.4 局灶節(jié)段性腎小球硬化 建議足量激素治療1 mg/(kg·d)用至6個月后，長時間足量激素可以達到20%緩解。無效稱之為激素抵抗，可加用免疫抑制劑能夠增加20%的緩解率。

5.3.5.5 膜增生性腎小球腎炎 本病療效差，大量蛋白尿和(或)腎功能不全的未成年患者，長期足量激素治療可延緩其病情進展。對于成年患者目前沒有激素和細胞毒藥物治療有效的證據(jù)，阿司匹林和(或)雙嘧達莫可以減少尿蛋白，但對延緩腎功能惡化無作用。如果腎功能正常、無大量蛋白尿的患者，基本無需治療。但有學者也主張應用免疫抑制劑進行強化以及抗凝、抑制血小板凝集等治療。

5.4 中醫(yī)藥治療 國內有學者提出應用中藥成劑昆仙膠囊或雷公藤總苷片，單獨應用或結合激素治療。國內研究顯示上述藥物具有抑制免疫、抑制腎小球系膜細胞增生的作用，并能改善腎小球濾過膜通透性。主要副作用為性腺抑制、肝功能損害及外周血白細胞減少等，及時停藥后可恢復。

5.5 并發(fā)癥防治 腎病綜合征的并發(fā)癥是影響患者長期預后的重要因素，應積極防治。

5.5.1 感染 激素治療時無需應用抗生素預防感染，免疫增強劑能否預防感染尚不完全肯定。一旦出現(xiàn)感染應及時選用對致病菌敏感、強效且無腎毒性的抗生素積極治療，有明確感染灶者應盡快去除。嚴重感染難控制時應考慮減少或停用激素。

5.5.2 血栓及栓塞并發(fā)癥 血漿白蛋白＜20 g/L時，提示存在高凝狀態(tài)，即應開始預防性抗凝治療，抗凝同時可輔以抗血小板藥口服。對已發(fā)生血栓、栓塞者應盡早(6 h內效果最佳，但3 d內仍可望有效)給予尿激酶或鏈激酶全身或局部溶栓，同時配合抗凝治療，抗凝藥一般應持續(xù)應用半年以上?？鼓叭芩ㄖ委煏r均應避免藥物過量導致出血。

5.5.3 急性腎衰竭 可采取以下措施。①袢利尿劑：對袢利尿劑仍有效者應予以較大劑量，以沖刷阻塞的腎小管管型。②血液透析：利尿無效，并已達到透析指征者，應給予血液透析以維持生命，并在補充血漿制品后適當脫水，以減輕腎間質水腫。③原發(fā)病治療：因其病理類型多為微小病變型腎病，應予以積極治療。④堿化尿液：可口服碳酸氫鈉堿化尿液，以減少管型形成。如處理不當可危及生命，若及時給予正確處理，大多數(shù)患者可望恢復。

5.5.4 蛋白質及脂肪代謝紊亂 在腎病綜合征緩解前常難以完全糾正代謝紊亂。降脂藥物可選擇降膽固醇為主的羥甲戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑等他汀類藥物，或降甘油三酯為主的氯貝丁酯類等。應在積極治療原發(fā)病基礎上加用降脂藥物。當腎病綜合征緩解后高脂血癥可自然緩解，則無需再繼續(xù)藥物治療。

6 預后

腎病綜合征預后的個體差異很大。決定預后的主要因素有如下三點。①病理類型微小病變型腎病和輕度系膜增生性腎小球腎炎的預后好。早期膜性腎病仍有較高的治療緩解率，晚期雖難以達到治療緩解，但病情多數(shù)進展緩慢，發(fā)生腎衰竭較晚。膜增生性腎小球腎炎及重度系膜增生性腎小球腎炎療效不佳，預后差，較快進入慢性腎衰竭。局灶節(jié)段性腎小球硬化自然病程中腎病綜合征表現(xiàn)者10年腎存活率為50%。腎病綜合征中激素治療緩解者10年腎存活率達90%以上，對激素治療無效者相應的存活率僅為40%。②臨床因素。大量蛋白尿、高血壓和高血脂均可促進腎小球硬化，上述因素如長期得不到控制，則成為預后不良的重要因素。③存在反復感染、血栓栓塞并發(fā)癥者常影響預后。