金屬離子與阿爾茨海默病的關(guān)系研究進展

宋磊 付毅敏 李華

阿爾茨海默病(AD)是最常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)生和進展緩慢，是一種與年齡有關(guān)的疾病。第1例AD報道于1906年，之后的報道顯示，AD患病人數(shù)逐年增多，預(yù)計到2050年全世界將有1.15億人患病。AD嚴重影響患者的生活質(zhì)量，也給其家人和社會帶來了沉重的負擔。AD臨床表現(xiàn)多為理解判斷力下降、進行性認知功能及記憶力衰退，甚至出現(xiàn)精神異常。該病患病率、病死率較高，已經(jīng)成為一種可以與心腦血管疾病、腫瘤相提并論的“殺手”疾病。因此，研究AD的發(fā)病機制、預(yù)防及治療方法具有深遠意義。

AD是一種多病因疾病，與生活方式、遺傳基因、環(huán)境因素等有關(guān)。AD的主要病理特征為老年斑形成，老年斑的主要成分為β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集、Tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs)、神經(jīng)元減少等[1]。目前公認的核心機制是Aβ學說，AD患者腦中堆積的過量Aβ對成熟的神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，并且可以激活炎性因子引起腦部炎癥及細胞凋亡，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[2]。近年來，關(guān)于金屬離子對AD致病因素的研究逐漸增多，金屬離子穩(wěn)態(tài)失衡與AD發(fā)病有關(guān)[3]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，銅離子(Cu2+)、鋅離子(Zn2+)、鋁離子(Al3+)、鐵離子(Fe3+)與AD的發(fā)病有關(guān)，這些金屬離子存在于海馬、大腦皮層等部位，參與AD的病理過程，包括Aβ的形成、Tau蛋白的磷酸化及NFTs的形成。

1 金屬離子與AD發(fā)生的關(guān)系

1.1 銅離子銅是維持人體正常生理功能的微量元素，是許多酶和蛋白保持活性的必需元素，而這些酶的功能障礙會影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常結(jié)構(gòu)和生理功能。銅可以影響Aβ多肽水平，可以增加淀粉樣蛋白前體(APP)分泌，同時抑制Aβ生成，細胞外Cu2+可以通過與Aβ親水N端結(jié)合，誘導Aβ聚集狀態(tài)改變，導致氧化應(yīng)激加強，從而加速神經(jīng)細胞死亡[4]。也有研究顯示，金屬離子銅、鋅、鐵在Aβ中的含量明顯增高，銅可以加重AD患者Aβ聚集和老年斑形成[5]。AD患者血清銅和銅藍蛋白水平的變化，也提示銅參與AD的發(fā)病，銅離子的平衡失調(diào)是導致AD發(fā)生的重要原因之一。宮平等[6]通過ThT熒光檢測方法，證實了Cu2+可增強對乙酰膽堿酯酶(AChE)誘導Aβ纖絲形成和聚集作用。銅缺乏也可以導致腦灰質(zhì)和白質(zhì)變性，腦組織萎縮，進而導致嗜睡、運動障礙，以及中樞神經(jīng)細胞功能障礙[7-8]。

1.2 鐵離子鐵在腦組織中蓄積較高，特別是在基底神經(jīng)節(jié)區(qū)。神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞均含有較多的鐵[9]。鐵缺乏可導致神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變，影響神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導，影響記憶和認知能力。AD患者腦組織中有過量沉積的鐵。有研究顯示，老年斑中Fe3+異常升高，進而介導活性氧(ROS)氧化損傷，啟動神經(jīng)元的多種凋亡途徑[10]。鐵離子也會影響Tau蛋白的磷酸化和聚集，可導致Tau蛋白磷酸化中細胞通路破壞。有研究表明，鐵螯合劑可以阻止Aβ聚集、調(diào)控Tau蛋白磷酸化關(guān)鍵酶的通路，能明顯減少AD小鼠腦內(nèi)老年斑數(shù)量，從而改善記憶和認知功能。鐵離子上升可以導致細胞程序性死亡[11]。Tau蛋白缺乏的動物腦部也出現(xiàn)了鐵離子沉積，而Tau蛋白缺失小鼠出現(xiàn)AD類似癥狀[12-13]。

1.3 鋅離子Zn2+在體內(nèi)含量僅次于鐵，是人體多種酶的激活因子。鋅可以抑制體內(nèi)脂肪的過氧化應(yīng)激反應(yīng)，Cu2+、Zn2+與AChE共存于Aβ斑塊中，Zn2+可能是誘導其聚集的主要化學因子。

1.4 鋁離子腦內(nèi)鋁含量增高可導致乙酰膽堿活性下降，從而出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)功能受損，引起AD的發(fā)生。Al3+與神經(jīng)末端的蛋白質(zhì)結(jié)合后，會阻礙神經(jīng)信號傳遞，也可以造成神經(jīng)細胞的氧化應(yīng)激損傷，導致神經(jīng)系統(tǒng)退化。有實驗顯示，高劑量鋁可導致腦細胞髓鞘樣結(jié)構(gòu)增多，可能與抑制了神經(jīng)細胞的抗氧化能力有關(guān)[14]，鋁在腦內(nèi)蓄積可引起大腦神經(jīng)元退化、記憶力及智力衰退。

2 金屬離子與AD關(guān)系的臨床研究

一項臨床對照試驗研究顯示，與健康對照組相比，AD患者的海馬和顳葉下皮質(zhì)中鐵和鋁的沉積明顯升高[15]。臨床研究顯示，銅離子代謝失常與AD有關(guān)[16]。有學者提出，盡管鋁的吸收很低而腎臟排泄能力很強，但由于人類在生產(chǎn)生活中廣泛使用鋁制品，因此，必須高度重視鋁相關(guān)毒性[17]。透析患者容易發(fā)生鋁離子失衡，繼發(fā)多種腦病、貧血和骨病。臨床對照研究結(jié)果顯示，低劑量鋁金屬對AD發(fā)病的影響與性別和遺傳差異有關(guān)。有研究結(jié)果顯示，AD患者杏仁核的神經(jīng)纖維中鐵、鋅含量高于正常受試者，杏仁核邊緣銅含量高于正常受試者[18]；AD患者病灶處鋁金屬含量高于正常健康人[19]。一項基于病例對照研究的薈萃分析結(jié)果顯示，血清銅水平與AD的發(fā)生風險呈正相關(guān)[20]。

3 AD的藥物治療

AD的經(jīng)典治療藥物主要是包括膽堿酯酶抑制劑[21]和競爭性谷氨酸受體拮抗劑等[22]。近年來，金屬螯合劑逐漸受到了越來越多的重視，此類藥物通過螯合劑分子與金屬離子的強結(jié)合作用，將金屬離子包合到螯合劑內(nèi)部，從而變成穩(wěn)定而分子量更大的化合物。螯合劑比一般混合物穩(wěn)定，阻止了金屬離子對神經(jīng)系統(tǒng)的作用，可用于解毒等。用于治療AD的螯合劑要能通過血腦屏障，并對Cu2+、Zn2+等金屬離子具有中等親和力和選擇性，螯合劑的親和力太強就會破壞機體的正常功能。用于治療AD的氯碘羥喹及其8-羥基喹啉衍生物，是一種具有單一螯合功能的螯合劑，氯碘羥喹是該類藥物的代表，該藥可以與金屬離子適當鰲合，實驗研究顯示，該藥有減輕大鼠AD癥狀的作用。

4 臨床篩查和健康教育

開展臨床篩查和健康教育是基層醫(yī)療衛(wèi)生工作者的重要任務(wù)。目前，AD的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，因此，廣泛開展AD的臨床篩查和健康教育，對實現(xiàn)關(guān)口前移、重心下沉，全面加強AD的防治具有重要意義。

4.1 健康篩查AD的篩查對于該病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療具有重要意義。基層醫(yī)療衛(wèi)生工作者在工作中應(yīng)主動為高危人群和可疑對象(出現(xiàn)理解判斷力下降、進行性認知功能及記憶力衰退，甚至出現(xiàn)精神異常)提供篩查服務(wù)。簡明精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)是一種簡便易行的篩查方法。對于疑似患者應(yīng)及時轉(zhuǎn)診到上級醫(yī)院，開展進一步的系統(tǒng)診治。

4.2 健康教育目前，已有證據(jù)證明金屬離子與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但尚缺乏大規(guī)模多中心的臨床試驗。這主要是因為小劑量金屬的毒性作用需要進行長時間的隨訪觀察才能得以發(fā)現(xiàn)，而其致病率又相對較低。在這種情況下，基層醫(yī)生在開展健康教育時要嚴格基于已有證據(jù)，把握好尺度，健康教育的重點主要包括以下兩個方面。①對于金屬元素，既要避免過度攝入(如減少鋁制品廚具的使用，避免過量攝入炸油條用的明礬)，又要保證營養(yǎng)供應(yīng)(如適量攝入堅果)。金屬元素是人體的必需營養(yǎng)物質(zhì)，具有保持血液酸堿和離子平衡、參與內(nèi)分泌、促進性腺發(fā)育、調(diào)節(jié)糖代射、協(xié)助營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運等重要作用。金屬元素的重要補充途徑就是攝入堅果。2016年，國家衛(wèi)計委疾控局發(fā)布的最新版《中國居民膳食指南(2016)》建議，中國成人每天攝入大豆和堅果25～35 g，過量攝入可能會造成超重和肥胖，加重代謝負擔。如果機體存在代謝障礙，則還有可能造成體內(nèi)金屬蓄積帶來的健康問題；烹飪時最好使用鐵鍋，盡量不要使用鋁鍋；避免過量食用明礬。②發(fā)現(xiàn)AD癥狀要及時求助于醫(yī)生。AD的臨床癥狀包括理解判斷力下降、進行性認知功能及記憶力衰退，嚴重時甚至出現(xiàn)精神異常。這些臨床癥狀有時與輕微腦卒中的臨床表現(xiàn)類似，僅憑臨床表現(xiàn)難以區(qū)分。這時，應(yīng)及時到醫(yī)院就診，進行全面系統(tǒng)診斷和治療。對于高危人群(高齡、有家族史)更要加強宣傳教育，提高警惕。

5 小結(jié)

隨著年齡的增高，人體對金屬離子的代謝能力下降，造成神經(jīng)細胞內(nèi)金屬離子濃度增高，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，促進了AD的發(fā)生。越來越多的研究證明，Cu2+、Fe3+、Zn2+、Al3+等微量金屬離子參與了AD患者腦β淀粉樣蛋白、Tau蛋白過磷酸化過程之中。作為基層醫(yī)生，應(yīng)充分重視金屬離子對AD的致病作用，在AD的預(yù)防、篩查、健康教育方面發(fā)揮好“健康守門人”的作用。

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