肝細(xì)胞癌外照射放療的研究進(jìn)展

林海敏 孔玲玲 于金明 綜述 韓大力 審校

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率位居全球惡性腫瘤的第五位，中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第四位，在全球和中國(guó)癌癥相關(guān)死亡原因中分別位居第二位和第三位［1-2］。在原發(fā)性肝癌中，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占75%，膽管細(xì)胞癌占15%，其余為混合型肝癌等［3］。HCC的根治性治療主要包括手術(shù)、肝移植和消融術(shù)。然而，就診時(shí)僅少數(shù)病例為可切除病變［4］，其他治療方式包括經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放射治療、化療和靶向治療等。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，放射治療對(duì)肝功能良好的各期別HCC的治療均具有重要作用，而且放射治療聯(lián)合其他治療（TACE、靶向治療等）已經(jīng)成為不可切除HCC的重要治療手段［5-6］。本文重點(diǎn)闡述外照射放療在各期別HCC治療中的進(jìn)展。

1 小肝癌的根治性立體定向放射治療

大多數(shù)HCC患者伴有不同程度的肝臟基礎(chǔ)疾病，如肝炎和肝硬化，20%～30%肝癌患者可從根治性手術(shù)中獲益［7-8］。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療不可切除小HCC（直徑≤5 cm的HCC）的局部控制率達(dá)70%～90%［9］，然而電極針［10］可能損傷穿刺路徑周?chē)鞴俣饑?yán)重并發(fā)癥，如出血、膽汁瘺等，而且病灶周邊血流會(huì)降低RFA的熱效應(yīng)。研究表明，小HCC立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）與RFA治療局部控制率相似均達(dá)90%以上［11-14］，生存期［9］亦相似（6.4年vs.6.5年），但對(duì)于腫瘤直徑＞2 cm的小HCC［9］，SBRT療效優(yōu)于RFA，且無(wú)創(chuàng)。Su等［15］采用SBRT治療132例不可行手術(shù)切除的原發(fā)性或復(fù)發(fā)性小肝癌，1年局部控制率達(dá)90.9%，1、3和5年的總生存率（overall survival，OS）分別為94.1%、73.5%和64.3%；無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）分別為82.7%、58.3%和36.4%；而3度及以上肝毒性為8.3%；多因素分析發(fā)現(xiàn)，患者OS與Child-Pugh分級(jí)有關(guān)，PFS與病灶數(shù)目有關(guān)。Child-Pugh B患者的OS少于Child-Pugh A，多結(jié)節(jié)病灶患者的PFS少于單發(fā)病灶。Su等［16］回顧性分析比較SBRT與手術(shù)治療小HCC的療效，結(jié)果顯示SBRT與手術(shù)治療的1、2和5年的OS及PFS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝毒性相似，但SBRT治療肝臟出血、肝區(qū)疼痛、體質(zhì)量減輕等并發(fā)癥發(fā)生率低于手術(shù)治療，其主要不良反應(yīng)為急性惡心。SBRT治療小肝癌SBRT的劑量為18～50 Gy/1～10 f，6～15 Gy/次［15-22］。

SBRT的不良反應(yīng)包括急性不良反應(yīng)和慢性不良反應(yīng)。急性不良反應(yīng)通常包括轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、血小板減少和惡心［18，21］，多為1～3級(jí)。慢性不良反應(yīng)則相對(duì)少見(jiàn)，主要發(fā)生在治療6個(gè)月后，包括器官功能失代償和胃十二指腸潰瘍，少數(shù)患者因肝衰竭而死亡［19，22］。

2 中晚期肝癌的外照射放療

2.1 大肝癌的放療

肝臟為劑量限制性器官，既往對(duì)大肝癌不建議放療，但近些年的研究表明，大肝癌亦可采用外照射放療，其療效和安全性較好。Guarneri等［23］回顧性分析腫瘤直徑＞3 cm的HCC患者采用SBRT治療的局部控制率和OS，2年局部控制率和OS分別為100.0%和57.9%。Gkika等［24］報(bào)道大肝癌（直徑5～10 cm）采用SBRT治療局部控制率高，不良反應(yīng)較小，47例HCC患者給予平均45 Gy，3～12次的SBRT治療，結(jié)果顯示1年局部控制率為77%，中位OS（median OS，mOS）為9個(gè)月，2度及以上胃腸道反應(yīng)占6.4%，Child-Pugh評(píng)分肝功能惡化占10.6%，1例患者發(fā)生放射性肝損傷，1例患者發(fā)生肝衰竭。Que等［25］報(bào)道SBRT治療巨大HCC（直徑≥10cm）可使腫瘤實(shí)質(zhì)縮小，延長(zhǎng)患者生存期，22例不可行手術(shù)切除的巨大肝癌SBRT治療后，客觀緩解率（objective response rate，ORR）、1年OS、1年P(guān)FS和mOS分別為83.6%、55.6%、50.0%和11個(gè)月，不良反應(yīng)為中度。

2.2 合并血管癌栓的姑息性放療

據(jù)估計(jì)，10%～40%的HCC患者就診時(shí)合并門(mén)靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），PVTT可導(dǎo)致門(mén)脈高壓、肝功能惡化、肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移，是HCC預(yù)后不良因素之一［26］。對(duì)于HCC合并PVTT，歐美指南［27］推薦索拉非尼單藥治療，中國(guó)2016版肝癌合并門(mén)脈癌栓診療共識(shí)［28］則根據(jù)PVTT類(lèi)型（Ⅰ0型：鏡下瘤栓；Ⅰ型：門(mén)靜脈段及以上的癌栓；Ⅱ型：門(mén)靜脈左/右支癌栓；Ⅲ型：門(mén)靜脈主干癌栓；Ⅳ型：腸系膜上靜脈癌栓）、ECOG評(píng)分和Child-Pugh分級(jí)推薦治療方式：1）Ⅰ/Ⅱ型、Child-Pugh A和ECOG 0～1分推薦外科手術(shù)治療（證據(jù)等級(jí)Ⅱb，A級(jí)推薦）；2）不可手術(shù)切除Ⅰ/Ⅱ型、Child-Pugh A推薦TACE（證據(jù)等級(jí)Ⅱb，B級(jí)推薦）；3）不能手術(shù)的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型和Child-Pugh A和Ⅰ/Ⅱ型推薦三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療外照射放療（證據(jù)等級(jí)Ⅱb，B級(jí)推薦），SBRT（證據(jù)等級(jí)Ⅱb，A級(jí)）；3）Child-Pugh C，伴腹水或胃十二指腸出血以全身治療為主（證據(jù)等級(jí)Ⅰb，A級(jí)推薦）。Nakazawa等［29］報(bào)道，放療比索拉菲尼更適合作為HCC合并門(mén)靜脈主干及其大分支癌栓的一線治療。放療聯(lián)合其他治療可改善患者預(yù)后。Koo等［30］報(bào)道，放療聯(lián)合TACE與單獨(dú)行TACE治療HCC合并PVTT的有效率分別為43%和14%，而且聯(lián)合治療OS更長(zhǎng)（平均11.7個(gè)月vs.4.7個(gè)月）。Zhang等［31］報(bào)道放療聯(lián)合TACE治療HCC的1年OS明顯高于單獨(dú)TACE治療（33%vs.7%）。Yoon等［32］報(bào)道晚期HCC可采用TACE聯(lián)合放療治療可穩(wěn)定門(mén)脈癌栓。Kim等［33］采用大分割螺旋斷層放射治療HCC合并門(mén)脈癌栓，發(fā)現(xiàn)有效組的mOS較無(wú)效組mOS更長(zhǎng)（13.9個(gè)月vs.6.9個(gè)月）。Tang等［34］比較三維適形放療聯(lián)合TACE與手術(shù)治療HCC合并門(mén)靜脈癌栓生存期，結(jié)果顯示放療聯(lián)合TACE治療的mOS長(zhǎng)于手術(shù)（12.3個(gè)月vs.10個(gè)月），放療聯(lián)合TACE組1、2、3年的OS分別為51.6%、28.4%和19.9%，手術(shù)組分別為40.1%、17.0%和13.6%。Ⅱ期臨床研究表明［35］，TACE聯(lián)合放療和熱療治療門(mén)脈癌栓，總體ORR和放療野內(nèi)ORR分別為43.5%和69.6%。薈萃分析表明［36］，TACE聯(lián)合放療顯著提高HCC合并PVTT患者的ORR和OS，但發(fā)生3度及以上白細(xì)胞減少和血小板減少亦高于單獨(dú)行TACE治療。因此，HCC合并癌栓可采用姑息性放療聯(lián)合其他治療，但需注意骨髓抑制的發(fā)生和處理。

2.3 TACE后鞏固治療

Shim等［37］報(bào)道局部晚期HCC栓塞不完全行放療可鞏固療效，73例HCC患者行TACE后發(fā)現(xiàn)病灶不完全栓塞，其中35例反復(fù)行TACE治療，37例采用局部放療，TACE聯(lián)合放療組患者的2年OS明顯高于反復(fù)單獨(dú)行TACE組（36.8%vs.14.3%）。Oh等［38］報(bào)道了不可行手術(shù)切除的HCC患者不完全TACE后三維適形放療的療效，結(jié)果1、2年的OS分別為72.0%、46.5%。Paik等［39］報(bào)道，不完全TACE患者采用SBRT治療的2、5年OS分別為73%和53%，療效與完全TACE或根治性治療相似。綜上所述，肝癌TACE治療后，可行放療鞏固療效。

2.4 與索拉菲尼聯(lián)合

2013年有學(xué)者提出采用放療聯(lián)合索拉菲尼治療HCC［40-41］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明［40］索拉菲尼以時(shí)間依賴(lài)方式提高人HCC細(xì)胞株的放射敏感性。索拉菲尼具有誘導(dǎo)DNA損傷和抑制DNA修復(fù)功能，降低放射激活的NF-κB，進(jìn)而促進(jìn)放射誘導(dǎo)的凋亡。Cha等［41］報(bào)道了18例晚期HCC患者行放療聯(lián)合索拉非尼治療，13例患者為原發(fā)腫瘤放療，5例為可測(cè)量轉(zhuǎn)移病灶放療，3度及以上不良反應(yīng)為手足綜合征（17%）、血小板減少（17%）、十二指腸出血（6%）和AST升高（6%），患者mOS為7.8個(gè)月（95%CI：3.0，12.6），1年OS為37%，并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較高，生存并未顯著延長(zhǎng)，但該研究樣本量少、缺乏對(duì)比且患者分期較晚。放療聯(lián)合索拉非尼治療局部晚期HCC具備潛在可行性。

2.5 肝外轉(zhuǎn)移的姑息性放射治療

與肝內(nèi)病灶比較，HCC肝外轉(zhuǎn)移病灶對(duì)患者的預(yù)后影響更大。HCC最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肺，其次為骨、淋巴結(jié)和腎上腺。Uchino等［42］報(bào)道的342例HCC患者有23例（7.6%）直接死于肝外轉(zhuǎn)移；其中，17例由于肺轉(zhuǎn)移而死于呼吸衰竭；5例因腦轉(zhuǎn)移而死于腦出血；1例由于骨轉(zhuǎn)移骨折而死于出血。骨轉(zhuǎn)移直接導(dǎo)致患者死亡少見(jiàn)，但骨轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致病理性骨折，進(jìn)而引起患者一般狀況變差。因此，對(duì)肝外轉(zhuǎn)移灶的治療就顯得十分重要。Habermehl等［43］報(bào)道了原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移姑息性放療有效率為77%。Jiang等［44］對(duì)伴有胸悶、血痰和咳嗽癥狀的HCC肺轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行姑息性放療，有效率達(dá)92.3%。姑息性放療減輕疼痛，降低病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)和減輕呼吸系統(tǒng)癥狀。淋巴結(jié)為HCC肝外轉(zhuǎn)移相對(duì)常見(jiàn)的部位之一，提示預(yù)后差。Wee等［45］報(bào)道HCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有癥狀與無(wú)癥狀的mOS分別為3.8個(gè)月和10.7個(gè)月，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移放療的有效率為56.7%，放療有效的患者生存期延長(zhǎng)。Yuan等［46］報(bào)道了HCC腎上腺轉(zhuǎn)移放療的療效，結(jié)果顯示1、2、5年OS分別為59.9%、35.0%和12.9%，mOS為15個(gè)月，螺旋斷層放療與二維和三維放療毒性反應(yīng)相似，但OS高于二維和三維放療。可見(jiàn)，肝外轉(zhuǎn)移姑息性放療可降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和改善患者預(yù)后。

2.6 粒子束治療

粒子束治療指利用加速的重離子或回旋或同步加速器產(chǎn)生的高能質(zhì)子在其停止前到達(dá)病變部位并釋放巨大能量（Bragg峰），達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞目的的治療方式［10］。Kato等［47］報(bào)道Ⅰ、Ⅱ期HCC合并肝硬化患者采用碳離子治療的療效，24位患者接受49.5～79.5 GyE/15 f，每周5次，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，總有效率為71%，1、3、5年的局部控制率和OS分別為92%和92%，81%和50%，81%和25%。Kimura等［48］采用質(zhì)子束治療大HCC，22例患者接受60.8～85.8 GyE/22 f質(zhì)子束照射，2年的局部控制率和OS分別為87%和52.4%。

碳離子束細(xì)胞毒性比質(zhì)子束強(qiáng)，但質(zhì)子束治療可任意方向照射，適用于不適合其他治療方式的情況。當(dāng)能夠精確調(diào)節(jié)與胃腸道和肝門(mén)部鄰近的病灶的放射劑量和照射范圍時(shí)，質(zhì)子束治療的療效優(yōu)于重離子治療［10］。粒子束治療是克服常規(guī)放療缺點(diǎn)的有效治療方式，醫(yī)用粒子束需要由大型醫(yī)療設(shè)備產(chǎn)生，而設(shè)備的數(shù)量制約著其臨床應(yīng)用。未來(lái)隨著醫(yī)療設(shè)備的發(fā)展和普及，粒子束治療應(yīng)用將會(huì)增加，臨床應(yīng)用前景會(huì)更加廣闊。

2.7 肝移植前的“橋梁”治療

肝移植是HCC另一根治性治療方式。但由于肝源數(shù)量遠(yuǎn)少于等待肝移植患者數(shù)，僅有少數(shù)肝癌患者能接受肝移植治療。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)指南［27］推薦等待肝移植時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的患者行移植前局部的過(guò)渡治療，避免因腫瘤進(jìn)展而失去肝移植機(jī)會(huì)。HCC患者肝移植前局部治療的主要目的為：1）預(yù)防腫瘤進(jìn)展；2）增加肝移植率；3）降低術(shù)后復(fù)發(fā)率［49］。TACE和消融技術(shù)如RFA、微波消融和經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射為肝移植前最常用的“橋梁”治療，但上述治療方式有創(chuàng)，對(duì)相對(duì)較大的病變控制欠佳，且影響肝功能。O'Connor等［49］報(bào)道10例HCC患者等待肝移植時(shí)行SBRT治療，5年OS和PFS均為100%。Sapisochin等［50］報(bào)道了SBRT、TACE和RAF作為肝癌肝移植前的過(guò)渡治療，發(fā)現(xiàn)SBRT組、TACE組和RAF組肝移植后1、3、5年的并發(fā)癥和生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SBRT可替代傳統(tǒng)的肝癌肝移植前的“橋梁”治療。

3 小結(jié)

由于高度適形技術(shù)的進(jìn)步，大分割放療或常規(guī)分割外照射放療聯(lián)合其他治療適用于治療肝功能評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)的各期別的HCC。本研究組正在進(jìn)行基于釓塞酸二鈉增強(qiáng)MR顯像肝功能預(yù)留模式下原發(fā)性HCC自主呼吸控制的精確放療的臨床研究，對(duì)于肝功能受損者以及合并肝外其他疾患的患者，需要謹(jǐn)慎應(yīng)用。隨著更多隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果公布，放療與全身治療方法的緊密配合，將有可能使得更多的肝癌患者獲益。

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